Trusopt free bez konzervačních přísad Bezpečnost (v těhotenství)

přípravku Trusopt free bez konzervačních přísad podobný profilu bezpečnosti vícedávkové formy
přípravku Trusopt.

Vícedávková forma přípravku Trusopt (forma s konzervační látkou) byla hodnocena u více než 1 jedinců v kontrolovaných a nekontrolovaných klinických studiích. V dlouhodobých studiích s 1 pacienty léčenými vícedávkovou formou přípravku Trusopt jako monoterapií nebo jako pomocnou
terapií s očním betablokátorem byly nejčastější příčinou vysazení léčby oční nežádoucí účinky
v souvislosti s užíváním léků u přibližně 3 % pacientů, hlavně zánět oční spojivky a reakce očních
víček.

Během klinických studií nebo po uvedení dorzolamidu na trh byly popsány následující nežádoucí
účinky:

[Velmi časté (≥1/10), Časté (≥1/100, <1/10), Méně časté (≥1/1 000, <1/100), Vzácné (≥1/1 000,
<1/1 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)]

Poruchy nervového systému:
Časté: bolest hlavy
Vzácné: závrať, parestezie

Poruchy oka:
Velmi časté: pálení a píchání
Časté: keratitis punctata superficialis, slzení, konjuktivitida, zánět očního víčka, svědění oka,
podráždění očního víčka, rozmazané vidění
Méně časté: iridocyklitida
Vzácné: podráždění včetně zarudnutí, bolest, krusty na očním víčku, přechodná myopie (která
vymizela po ukončení terapie), edém rohovky, oční hypotonie, odchlípení cévnatky po filtrační
operaci
Není známo: pocit cizího tělesa v oku

Srdeční poruchy:
Není známo: palpitace, tachykardie

Cévní poruchy:
Není známo: hypertenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Vzácné: epistaxe
Není známo: dyspnoe

Gastrointestinální poruchy:
Časté: nauzea, hořká chuť v ústech
Vzácné: podráždění hrdla, sucho v ústech

Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Vzácné: kontaktní dermatitida, Stevens−Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza

Poruchy ledvin a močových cest:
Vzácné: urolitiáza

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Časté: astenie/únava
Vzácné: hypersenzitivita: známky a příznaky místních reakcí (palpebrální reakce) a systémové
alergické reakce včetně angioedému, kopřivky a svědění, vyrážky, dýchavičnosti, vzácně
bronchospasmus

Vyšetření:
Podávání dorzolamidu nebylo spojeno s klinicky významnou poruchou elektrolytů.

Pediatrická populace
Viz bod 5.1.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

K dispozici jsou pouze omezené informace týkající se předávkování u člověka náhodným nebo
záměrným požitím dorzolamidu-hydrochloridu.

Příznaky
Následující reakce byly popsány po perorálním užití: ospalost; po lokální aplikaci: nauzea, závrať,
bolest hlavy, únava, abnormální sny a dysfagie.

Léčba
Léčba by měla být symptomatická a podpůrná. Může dojít k nerovnováze elektrolytů, k rozvoji
acidózy a mohou se projevit účinky na centrální nervový systém. Měly by být monitorovány hladiny
sérových elektrolytů (zvláště draslíku) a pH krve.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiglaukomatika a miotika, inhibitory karboanhydrázy, Dorzolamid,
ATC kód: S 01 EC
Mechanismus účinku

Karboanhydráza je enzym vyskytující se v mnoha tkáních těla včetně oka. U lidí se karboanhydráza
nalézá ve formě mnoha izoenzymů, z nichž nejaktivnějším je karboanhydráza II (CA-II), která se
nalézá hlavně v červených krvinkách, ale i v ostatních tkáních. Inhibice karboanhydrázy ve výběžcích
řasnatého tělíska oka snižuje sekreci komorové vody. Výsledkem je snížení nitroočního tlaku (IOP,
intra-ocular pressure).

Jednodávková forma přípravku Trusopt obsahuje dorzolamid-hydrochlorid, účinný inhibitor lidské
karboanhydrázy II. Po vkápnutí do oka dorzolamid snižuje zvýšený nitrooční tlak, ať je nebo není ve
spojitosti s glaukomem. Zvýšený nitrooční tlak je hlavním rizikovým faktorem v patogenezi postižení
očního nervu a ztráty zorného pole. Dorzolamid nevyvolává pupilární konstrikci a snižuje nitrooční
tlak bez nežádoucích účinků, jako jsou šeroslepost nebo akomodační spasmus. Dorzolamid ovlivňuje
velmi málo nebo neovlivňuje vůbec tepovou frekvenci nebo krevní tlak.

Betaadrenergní blokátory podávané lokálně rovněž snižují nitrooční tlak snižováním sekrece
komorové vody, ale jiným mechanismem účinku. Studie prokázaly, že je-li dorzolamid přidáván
k lokálně podávanému betablokátoru, lze pozorovat další snížení nitroočního tlaku; tento nález je
v souladu s hlášenými aditivními účinky betablokátorů a perorálních inhibitorů karboanhydrázy.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dospělí pacienti
U pacientů s glaukomem nebo oční hypertenzí byla prokázána účinnost dorzolamidu obsáhlými
klinickými studiemi trvajícími až jeden rok při podávání 3x denně v monoterapii (základní nitrooční
tlak ≥ 23 mmHg) nebo 2 x denně jako doplňková léčba při podávání očních betablokátorů (výchozí
hodnota nitroočního tlaku ≥ 22 mmHg). Účinek dorzolamidu na snížení nitroočního tlaku v
monoterapii a v doplňkové terapii byl prokázán během celého dne a tento účinek se udržoval i během
dlouhodobého podávání. Účinnost během dlouhodobého podávání v monoterapii byla podobná
účinnosti betaxololu a o něco nižší než účinnost timololu. Když byl dorzolamid podáván v doplňkové
terapii k očním betablokátorům, prokazoval dodatečné snížení nitroočního tlaku podobné podávání 2%
pilokarpinu 4 x denně.

V multiklinické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii s opakovanými dávkami, aktivní léčbou
(vícedávkovou formou přípravku Trusopt) a s dvojitě překříženým uspořádáním vykazoval přípravek
Trusopt free bez konzervačních přísad u 152 pacientů se zvýšeným základním nitroočním tlakem
(výchozí hodnota nitroočního tlaku ≥ 22 mmHg) v jednom nebo obou očích podobný vliv na snížení
nitroočního tlaku jako vícedávkový přípravek Trusopt. Profily bezpečnosti přípravku Trusopt free bez
konzervačních přísad a vícedávkové formy přípravku Trusopt byly podobné.

Pediatrická populace
Na 184 pediatrických pacientech (122 bylo léčeno dorzolamidem) ve věku od 1 týdne do méně
než 6 let s glaukomem nebo zvýšeným nitroočním tlakem (výchozí hodnota nitroočního tlaku ≥ mmHg) byla provedena 3-měsíční, dvojitě zaslepená, aktivním komparátorem kontrolovaná
multicentrická studie k vyhodnocení bezpečnosti přípravku Trusopt (forma s konzervační látkou)
při topickém podávání třikrát denně. Přibližně polovina pacientů v obou léčených skupinách měla
diagnózu kongenitálního glaukomu; ostatními společnými etiologiemi byly Sturge-Weberův syndrom,
iridokorneální mezenchymální dysgeneze, afakičtí pacienti. Distribuce podle věku a způsobu léčby
v monoterapeutické fázi byla následující:

Dorzolamid 2% Timolol
Věková kohorta <2 roky N=56 Timolol GS 0,25% N=Věkové rozmezí: 1 až 23 měsíců Věkové rozmezí: 0,25 až měsíců

Věková kohorta ≥2-<6 let N=Věkové rozmezí: 2 až 6 let
Timolol 0,50% N=Věkové rozmezí: 2 až 6 let

V obou věkových kohortách bylo přibližně 70 pacientů léčeno po dobu alespoň 61 dní a přibližně
50 pacientů bylo léčeno 81 až 100 dní.

Pokud byl nitrooční tlak dorzolamidem nebo gel tvořícím roztokem timololu v monoterapii
nedostatečně zvládán, byla provedena změna na nemaskovanou (open-label) léčbu podle následujícího
schématu: 30 pacientů ve věku < 2 roky bylo převedeno na současnou léčbu gel tvořícím 0,25%
roztokem timololu denně a dorzolamidem 2% třikrát denně; 30 pacientů ve věku ≥ 2 roky bylo
převedeno na fixní kombinaci 2% dorzolamid/0,5% timolol dvakrát denně.

Celkově tato studie neodhalila u pediatrických pacientů žádná dodatečná bezpečnostní rizika:
u přibližně 26 % (20 % ve skupině léčené dorzolamidem v monoterapii) pediatrických pacientů byly
pozorovány nežádoucí účinky související s léčivem, většina z nich byla lokálními, nezávažnými
očními účinky, jako jsou pálení a píchání v oku, injekce oka a bolest. U malého procenta (< 4 %) byl
pozorován edém nebo zákal rohovky. Lokální reakce byly, pokud jde o frekvenci, podobné jako
u komparátoru. Ve studiích po uvedení přípravku na trh byla hlášena metabolická acidóza u velmi
mladých pacientů, zejména u pacientů s nevyzrálými ledvinami nebo s poruchou funkce ledvin.

Výsledky studií účinnosti u pediatrických pacientů naznačují, že střední hodnota poklesu nitroočního
tlaku zjištěná ve skupině léčené dorzolamidem byla srovnatelná se střední hodnotou poklesu
nitroočního tlaku zjištěnou ve skupině léčené timololem, dokonce i když byla zjištěna mírná číselná
výhoda u timololu.

Dlouhodobé studie účinnosti (> 12 týdnů) nejsou k dispozici.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Na rozdíl od perorálních inhibitorů karboanhydrázy, lokální aplikace dorzolamidu-hydrochloridu
umožní, aby lék účinkoval přímo v oku v podstatně nižších dávkách, a proto s menší systémovou
expozicí. V klinických studiích s dorzolamidem to mělo za následek snížení nitroočního tlaku, aniž by
se porušila acidobazická rovnováha nebo nastaly změny elektrolytů charakteristické pro perorální
inhibitory karboanhydrázy.

Při lokální aplikaci proniká dorzolamid do systémové cirkulace. Aby se určila schopnost systémové
inhibice karboanhydrázy po lokální aplikaci, byla měřena koncentrace léčivé látky a metabolitu
v erytrocytech a v plazmě a také inhibice karboanhydrázy v erytrocytech. Dorzolamid se hromadí
v erytrocytech během dlouhodobého podávání v důsledku selektivní vazby na CA-II, zatímco
koncentrace volného léku v plazmě se udržují extrémně nízké. Z mateřské látky vzniká jediný
N-desethyl metabolit, který inhibuje CA-II méně účinně než mateřská látka, ale také inhibuje méně
aktivní izoenzym (CA-I). Metabolit se rovněž hromadí v erytrocytech, kde se váže hlavně na CA-I.
Dorzolamid se váže středně silně na plazmatické proteiny (přibližně 33 %). Dorzolamid se vylučuje
především v moči v nezměněné formě, jeho metabolit se rovněž vylučuje močí. Po skončení podávání
se dorzolamid vyplavuje z erytrocytů nelineárně, což má za následek rychlé počáteční snížení
koncentrace, následované pomalejší eliminační fází s poločasem asi 4 měsíce.

Když se dorzolamid podával perorálně tak, aby byla simulována maximální systémová expozice
po dlouhodobé lokální aplikaci do oka, dosáhlo se ustáleného stavu během 13 týdnů. V ustáleném
stavu nebyla prakticky žádná volná léčivá látka ani její metabolit v plazmě; inhibice CA
v erytrocytech byla menší než ta inhibice, u které se očekává, že je nezbytná pro farmakologický
účinek na funkci ledvin a dýchání. Podobné farmakokinetické výsledky byly pozorovány
po dlouhodobé lokální aplikaci dorzolamidu.

Někteří starší lidé s poruchou funkce ledvin (odhadovaná clearance CrCl 30-60 ml/min) měli vyšší
koncentraci metabolitu v erytrocytech, ale žádné významné rozdíly v inhibici karboanhydrázy a žádné
klinicky významné systémové vedlejší účinky nebylo možno přímo přisuzovat tomuto zjištění.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Hlavní nálezy ve studiích na zvířatech s dorzolamid-hydrochloridem podávaným perorálně se týkaly
farmakologických účinků systémové inhibice karboanhydrázy. Některé z těchto nálezů byly druhově
specifické a/nebo byly výsledkem metabolické acidózy. U králíků, kteří dostávali maternotoxické
dávky dorzolamidu spojené s metabolickou acidózou, byly pozorovány malformace těl obratlů.
U kojících samic potkanů dostávajících dorzolamid byly pozorovány menší přírůstky tělesné
hmotnosti mláďat. Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na plodnost u samců a samic potkanů,
kterým byl podáván dorzolamid před a během páření.

V klinických studiích se u pacientů neobjevily žádné známky metabolické acidózy nebo změny
sérových elektrolytů, jež by ukazovaly na systémovou inhibici CA. Nelze proto očekávat, že účinky
zjištěné ve studiích na zvířatech by byly pozorovány u pacientů užívajících dorzolamid v léčebných
dávkách.