Trombex Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po jednorázových a opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován.
Střední hodnoty maximálních hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě (přibližně 2,2 – 2,5 ng/ml
po jednorázovém perorálním podání 75 mg) je dosaženo zhruba 45 minut po podání. Na základě
měření vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na alespoň 50 %.

Distribuce
Klopidogrel a hlavní (neaktivní) cirkulující metabolit se in vitro reverzibilně vážou na plazmatické
proteiny (z 98 % a z 94 % v tomto pořadí). V širokém rozmezí koncentrací není tato vazba in vitro
saturovatelná.

Biotransformace
Klopidogrel je ve velké míře metabolizován v játrech. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizován
dvěma hlavními metabolickými cestami: jedna je zprostředkována esterázami a vede k hydrolýze na
inaktivní derivát kyseliny karboxylové (85 % cirkulujících metabolitů), druhá je zprostředkována
mnoha cytochromy P450. Klopidogrel je nejprve metabolizován na intermediární metabolit 2-oxo-
klopidogrel. Následkem přeměny intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktivní
metabolit, thiolový derivát klopidogrelu. Aktivní metabolit je vytvářen převážně CYP2C19 za pomoci
několika dalších izoenzymů CYP, včetně CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4. Aktivní thiolový metabolit,
který byl izolován in vitro, se rychle a ireverzibilně váže na destičkové receptory, čímž inhibuje
agregaci destiček.

Hodnota Cmax aktivního metabolitu po jednorázové úvodní dávce 300 mg klopidogrelu je dvakrát větší
než po čtyřech dnech podávání 75 mg udržovací dávky. Koncentrace Cmax je dosaženo přibližně 30 až
60 minut po podání.



Eliminace
Po podání perorální dávky klopidogrelu značeného 14C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí
a přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Po jednorázové perorální dávce 75 mg je poločas
klopidogrelu přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího (neaktivního) metabolitu
činí 8 hodin po jednorázovém i opakovaném podání.

Farmakogenetika
CYP2C19 se podílí na vzniku aktivního metabolitu i intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu.
Farmakokinetika a protisrážlivý účinek aktivního metabolitu klopidogrelu se liší v závislosti na
genotypu CYP2C19, jak bylo měřeno ex vivo stanovením agregace destiček.

Alela CYP2C19*1 je spojena s plně funkčním metabolismem, zatímco alely CYP2C19*2 a
CYP2C19*3 jsou nefunkční. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 tvoří většinu alel se sníženou funkcí
v kavkazské (85 %) a v asijské (99 %) populaci pomalých metabolizátorů. Ostatní alely spojované
s nepřítomností nebo se sníženým metabolismem jsou méně časté a zahrnují: CYP2C19*4, *5, *6, *a *8. Pacient se statutem pomalého metabolizátora bude mít dvě výše definované nefunkční alely.
Publikované údaje o genotypových frekvencích pomalých metabolizátorů CYP2C19 udávají zhruba
% v kavkazské populaci, 4 % v černošské populaci a 14 % u Číňanů. Jsou k dispozici testy pro
zjištění pacientova genotypu CYP2C19.

V studii se zkříženým uspořádáním zahrnující 40 zdravých subjektů, přičemž v každé ze čtyř skupin
metabolizátorů CYP2C19 (ultrarychlí, rychlí, středně rychlí a pomalí) bylo 10 subjektů, byly
hodnoceny farmakokinetické a protisrážlivé odpovědi při podávání dávky 300 mg a následně mg/den, a 600 mg a následně 150 mg/den, v obou případech celkem po dobu 5 dní (ustálený stav).
Mezi ultrarychlými, rychlými a středně rychlými metabolizátory nebyly pozorovány žádné podstatné
rozdíly v expozici aktivnímu metabolitu a ve střední hodnotě inhibice agregace destiček (IPA–
inhibition of platelet aggregation). U pomalých metabolizátorů byla expozice aktivnímu metabolitu
snížena o 63 – 71 % ve srovnání s rychlými metabolizátory. V dávkovacím režimu 300 mg/75 mg byly
u pomalých metabolizátorů protisrážlivé odpovědi sníženy – průměrná hodnotou IPA (5 μmol ADP)
byla 24 % (24 hodin) a 37 % (den 5), ve srovnání s IPA 39 % (24 hodin) a 58 % (den 5) u rychlých
metabolizátorů a 37 % (24 hodin) a 60 % (den 5) u středně rychlých metabolizátorů. V případě
dávkovacího režimu 600 mg/150 mg byla u pomalých metabolizátorů expozice aktivnímu metabolitu
vyšší, než při režimu 300 mg/75 mg. Kromě toho byly hodnoty IPA 32 % (24 hodin) a 61 % (den 5),
což byly hodnoty vyšší než u pomalých metabolizátorů v režimu 300 mg/75 mg, a byly obdobné jako
u jiných skupin metabolizátorů CYP2C19 dostávajících dávky 300 mg/75 mg. V klinických studiích
dosud nebyl pro tuto populaci pacientů stanoven odpovídající dávkovací režim.

V souladu s výše uvedenými výsledky bylo metaanalýzou 6 studií zahrnujících 335 subjektů léčených
klopidogrelem v ustáleném stavu prokázáno, že expozice aktivnímu metabolitu u středně rychlých
metabolizátorů byla snížena o 28 % a u pomalých metabolizátorů o 72 % oproti rychlým
metabolizátorům, zatímco inhibice agregace destiček (5 μM ADP) byla snížena, přičemž IPA byla o
5,9 % resp. 21,4 % nižší než u rychlých metabolizátorů.

Vliv genotypu CYP2C19 na klinický výsledek u pacientů léčených klopidogrelem ještě nebyl
v prospektivních randomizovaných kontrolovaných klinických studiích hodnocen. Pro vyhodnocení
jeho vlivu u pacientů léčených klopidogrelem byly použity výsledky řady retrospektivních analýz,
v nichž jsou známy genotypy pacientů: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI
28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477), ACTIVE-A (n = 601) a údaje z množství publikovaných
kohortních studií.

V TRITON-TIMI 38 a 3 kohortních studiích (Collet, Sibbig, Giusti) byl u kombinované skupiny
pacientů se statutem buď středně rychlých nebo pomalých metabolizátorů vyšší výskyt
kardiovaskulárních příhod (úmrtí, infarkt myokardu a mozková příhoda) nebo trombózy stentu ve
srovnání s rychlými metabolizátory.



V CHARISMA a v jedné kohortní studii (Simon) byl pozorován zvýšený výskyt příhod pouze u
pomalých metabolizátorů ve srovnání s rychlými metabolizátory.

V CURE, CLARITY, ACTIVE-A a v jedné kohortní studii (Trenk) nebyl zjištěn zvýšený výskyt
příhod na základě metabolického statutu.

Žádná z těchto analýz nebyla dostatečná pro zjištění odlišností výsledku u pomalých metabolizátorů.

Zvláštní populace
Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu u těchto populací není známa:

Porucha funkce ledvin
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu u jedinců se závažnou poruchou renálních
funkcí (clearance kreatininu 5 – 15 ml/min) byla míra inhibice ADP-indukované agregace trombocytů
nižší (25 %) než u zdravých jedinců, nicméně prodloužení doby krvácivosti bylo podobné jako u
zdravých dobrovolníků užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravku byla
dobrá u všech pacientů.

Porucha funkce jater
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu po dobu 10 dní u pacientů se závažnou
poruchou funkce jater byla inhibice ADP-indukované agregace trombocytů obdobná jako u zdravých
dobrovolníků. Střední hodnota prodloužení doby krvácivosti byla v obou skupinách rovněž obdobná.

Rasa
Prevalence alel CYP2C19, která má za následek středně rychlý a pomalý metabolismus CYP2C19, se
liší v závislosti na rase/etnické příslušnosti (viz Farmakogenetika). U asijské populace jsou dostupné
omezené údaje pro hodnocení klinických důsledků genotypizace tohoto CYP na klinické příhody.