TROMBEX - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Trombex 75 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (ve formě hydrogensulfátu).

Pomocné látky se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 3 mg laktózy a 3,3 mg
hydrogenovaného ricinového oleje.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.
Růžové kulaté, bikonvexní, na jedné straně s vyraženým číslem „75“ a na druhé straně s vyraženým
číslem „1171“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Sekundární prevence aterotrombotických příhod
Klopidogrel je indikován:
− u dospělých pacientů po infarktu myokardu (proběhlém před několika málo až méně než před dny), po ischemické cévní mozkové příhodě (proběhlé před 7 dny až méně než před 6 měsíci)
nebo s prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin;
− u dospělých pacientů s akutním koronárním syndromem:
▪ akutní koronární syndrom bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q
infarkt myokardu), včetně pacientů, kteří po perkutánní koronární intervenci podstupují
implantaci stentu, v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA);
▪ akutní infarkt myokardu s ST elevací v kombinaci s ASA u konzervativně léčených
pacientů vhodných pro trombolytickou léčbu.

U pacientů se středně až vysoce rizikovou tranzitorní ischemickou atakou (TIA) nebo s lehkou
ischemickou cévní mozkovou příhodou (iCMP)
Klopidogrel v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) je indikován u:
− U dospělých pacientů se středně až vysoce rizikovou TIA (ABCD21 skóre ≥4) nebo s lehkou
ischemickou cévní mozkovou příhodou (iCMP) (NIHSS2 ≤3) během 24 hodin buď od TIA nebo
iCMP.



Věk, Krevní tlak, Klinické příznaky, Trvání, a diagnóza Diabetes mellitus
Stupnice dle National Institutes of Health Stroke Scale



Prevence aterotrombotických a tromboembolických příhod u fibrilace síní
U dospělých pacientů s fibrilací síní, kteří mají alespoň jeden rizikový faktor pro cévní příhody,
nemohou být léčeni antagonisty vitamínu K (VKA) a mají nízké riziko krvácení, je k prevenci
aterotrombotických a tromboembolických příhod včetně cévní mozkové příhody indikováno podávání
klopidogrelu v kombinaci s ASA.

Pro další informace viz bod 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí a starší pacienti
Klopidogrel se užívá v jedné denní dávce 75 mg.

U pacientů s akutním koronárním syndromem:
− bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu) by léčba
klopidogrelem měla být zahájena úvodní dávkou 300 mg nebo 600 mg. Nárazová dávka 600 mg
může být zvážena u pacientů ve věku <75 let při zamýšlené perkutánní koronární intervenci (viz
bod 4.4). Léčba klopidogrelem má pokračovat dávkou 75 mg jednou denně (s ASA 75 mg – mg denně). Vzhledem k tomu, že vyšší dávky ASA byly spojeny s vyšším rizikem krvácení,
nedoporučuje se podávat kyselinu acetylsalicylovou v dávkách vyšších než 100 mg. Optimální
délka léčby nebyla formálně stanovena. Data z klinických studií hovoří pro trvání léčby do měsíců, maximální účinek byl pozorován 3 měsíce po zahájení léčby (viz bod 5.1);
− akutní infarkt myokardu s ST elevací: klopidogrel by měl být podáván v dávce 75 mg
jedenkrát denně s počáteční nárazovou dávkou 300 mg v kombinaci s ASA a s trombolytiky nebo
bez nich. U konzervativně léčených pacientů starších 75 let by měla být zahájena bez podání
počáteční nárazové dávky. Kombinovaná terapie by měla být zahájena co nejdříve po nástupu
příznaků a měla by pokračovat po dobu nejméně 4 týdnů. Přínos kombinované terapie
klopidogrelem s ASA nebyl pro dobu delší než čtyři týdny v této indikaci/v tomto souboru
studován (viz bod 5.1);

Dospělí pacienti se středně až vysoce rizikovou TIA nebo s lehkou iCMP:
Dospělým pacientům se střední až vysoce rizikovou TIA (ABCD2 skóre ≥4) nebo lehkou iCMP
(NIHSS ≤3) má být podána počáteční dávka 300 mg klopidogrelu a následně jednou denně 75 mg
klopidogrelu a ASA (75 mg – 100 mg jednou denně). Léčba klopidogrelem a ASA má být zahájena
během 24 hodin od příhody a má pokračovat po dobu 21 dní s následnou jednorázovou
protidestičkovou terapií.

U pacientů s fibrilací síní by měl být klopidogrel podáván v jednorázové denní dávce 75 mg. V
kombinaci s klopidogrelem se má zahájit podávání ASA (75 – 100 mg za den) a v podávání této
kombinace se má pokračovat i nadále (viz bod 5.1).

V případě zapomenuté dávky:
− v průběhu méně než 12 hodin po pravidelné době: pacient by měl užít dávku okamžitě a další
dávku užije již v pravidelnou dobu;
− po více než 12 hodinách: pacient by měl užít další dávku v pravidelnou dobu a dávku nezdvojovat.

Pediatrická populace

Klopidogrel nemá být použit u dětí z důvodu obav ohledně účinnosti (viz bod 5.1).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).



Porucha funkce jater
U pacientů se středně závažným onemocněním jater, kteří mohou mít sklon ke krvácení, jsou
terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek může být užit s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

− Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 2 nebo v bodě
6.1.
− Závažná porucha funkce jater.
− Aktivní patologické krvácení jako krvácení při peptickém vředu nebo intrakraniální krvácení.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Krvácení a hematologické poruchy
Vzhledem k riziku krvácení a hematologických nežádoucích účinků by v případě, že se objeví během
léčby podezření na krvácení, mělo být neodkladně zváženo vyšetření krevního obrazu a/nebo jiné
vhodné vyšetření (viz bod 4.8). Stejně jako u ostatních antiagregancií by klopidogrel měl být užíván s
opatrností u pacientů s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku
jiných patologických stavů a v případě současného podání klopidogrelu a ASA, heparinu, inhibitorů
glykoproteinu IIb/IIIa nebo nesteroidních antiflogistik (NSAID) včetně COX-2 inhibitorů, selektivních
inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo silných induktorů CYP2C19 nebo dalších
léčivých přípravků spojených s rizikem krvácení, např. pentoxifylinu (viz bod 4.5). U pacientů by
mělo být pečlivě sledováno, zda se u nich neobjeví jakékoli známky krvácení včetně okultního
krvácení, zvláště během prvních týdnů léčby a/nebo po invazivním kardiologickém výkonu nebo
operaci. Současné podávání klopidogrelu s orálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může
zvýšit intenzitu krvácení (viz bod 4.5).

Pokud má pacient podstoupit plánovanou operaci a antiagregační účinek není dočasně žádoucí, je
třeba klopidogrel vysadit 7 dní před výkonem. Pacienti by měli informovat lékaře a zubní lékaře o
tom, že užívají klopidogrel, před každým plánovaným chirurgickým výkonem a pokaždé, když začnou
užívat nějaký nový léčivý přípravek. Klopidogrel prodlužuje dobu krvácivosti a měl by tedy být
podáván pacientům s tendencí ke krvácení (zvláště gastrointestinálnímu a intraokulárnímu) opatrně.

Pacienty je třeba informovat, že pokud užívají klopidogrel (samotný nebo v kombinaci s ASA), mohla
by zástava krvácení trvat déle než obvykle a že by měli o každém nezvyklém krvácení (místě výskytu
nebo délce) informovat svého lékaře.

Podávání nárazové dávky 600 mg klopidogrelu se nedoporučuje u pacientů s akutním koronárním
syndromem bez elevace segmentu ST a u pacientů ve věku ≥ 75 let kvůli zvýšenému riziku krvácení v
této populaci.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)
Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) byla po užití klopidogrelu hlášena velmi zřídka,
někdy po krátké expozici. Je charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickou
anémií spojenou buď s neurologickým nálezem, renální dysfunkcí nebo horečkou. TTP je potenciálně
fatální stav vyžadující neodkladnou léčbu včetně plasmaferézy.



Získaná hemofilie
Po užití klopidogrelu byla hlášena získaná hemofilie. V případě potvrzeného izolovaného prodloužení
aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT) s krvácením nebo bez něj, je zapotřebí vzít
v úvahu možnost získané hemofilie. Pacienty s potvrzenou diagnózou získané hemofilie má léčit
specializovaný lékař a podávání klopidogrelu je nutné ukončit.

Nedávná cévní mozková příhoda

− Zahájení terapie o
• U pacientů s akutní lehkou iCMP nebo se středně až vysoce rizikovou TIA má být
nejpozději do 24 hodin od příhody zahájena duální protidestičková léčba (klopidogrel
a ASA).
• Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se poměru přínosů a rizik krátkodobé duální
protidestičkové terapie u akutní lehké iCMP nebo u pacientů se středně až vysoce
rizikovou TIA s anamnézou (netraumatického) intrakraniálního krvácení.
• U pacientů s jinou než lehkou iCMP má být monoterapie klopidogrelem zahájena až
po prvních 7 dnech od příhody.
− Pacienti s jinou než lehkou iCMP (NIHSS >4)
Vzhledem k nedostatku údajů se použití duální protidestičkové léčby nedoporučuje (viz bod 4.1).
− Nedávná lehká iCMP nebo středně až vysoce riziková TIA u pacientů, u nichž je indikována nebo
plánována intervence
Nejsou k dispozici žádné údaje, které by podporovaly použití duální protidestičkové terapie u
pacientů, u kterých je indikována léčba karotickou endarterektomií nebo intravaskulární
trombektomií nebo u pacientů s plánovanou trombolýzou nebo antikoagulační terapií. V těchto
situacích se nedoporučuje duální protidestičková terapie.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetika: U pacientů, kteří jsou pomalými metabolizátory CYP2C19, se při podávání
doporučených dávek klopidogrelu tvoří menší množství aktivního metabolitu a podávání klopidogrelu
má tak menší vliv na funkci krevních destiček. Jsou k dispozici testy pro zjištění pacientova genotypu
CYP2C19.

Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je
možné očekávat, že užití léčivých přípravků inhibujících aktivitu tohoto enzymu by se mohlo projevit
snížením hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejasný.
Z preventivních důvodů je zapotřebí vyvarovat se současného podávání silných nebo středně silných
inhibitorů CYP2C19 (viz bod 4.5, kde je uveden seznam inhibitorů CYP2C19, a také viz bod 5.2).

Při použití léčivých přípravků indukujících aktivitu CYP2C19 lze očekávat zvýšení hladiny aktivního
metabolitu klopidogrelu a může se zvýšit riziko krvácení. Z preventivních důvodů je třeba se vyhnout
souběžnému používání silných induktorů CYP2C19 (viz bod 4.5).

Substráty CYP2COpatrnosti je zapotřebí u pacientů, kteří jsou současně léčeni klopidogrelem a léčivými přípravky,
které jsou substráty CYP2C8 (viz bod 4.5).

Zkřížená reakce mezi thienopyridiny
U pacientů má být zhodnocena anamnéza přecitlivělosti na thienopyridiny (jako je klopidogrel,
tiklopidin, prasugrel), protože mezi thienopyridiny byla hlášena zkřížená alergická reakce (viz bod
4.8). Thienopyridiny mohou způsobit mírné až závažné alergické reakce jako jsou vyrážka, angioedém
nebo zkřížené hematologické reakce jako jsou trombocytopenie či neutropenie.
Pacienti, u kterých se zkřížená alergická reakce a/nebo hematologická reakce na některý thienopyridin
objevila již dříve, mohou mít zvýšené riziko vzniku stejné nebo odlišné reakce na jiný thienopyridin.
U pacientů se známou alergií na thienopyridiny se doporučuje monitorovat známky přecitlivělosti.



Porucha funkce ledvin
Terapeutická zkušenost s klopidogrelem u pacientů s poruchou renálních funkcí je omezená. Při
podávání přípravku těmto pacientům je tedy nutná zvláštní opatrnost (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
Zkušenosti jsou omezené i u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater, kteří mají dispozici
ke krvácení. Při podávání klopidogrelu těmto pacientům je nutno postupovat s opatrností (viz bod 4.2).

Pomocné látky
Přípravek Trombex obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktasy nebo malabsorbcí glukosy a galaktosy, nemají tento přípravek
užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje hydrogenovaný ricinový olej, který může vyvolat žaludeční nevolnost
a průjem.

Rosuvastatin
Bylo prokázáno, že klopidogrel podaný v dávce 300 mg zvyšuje u pacientů expozici rosuvastatinu
2krát (AUC) a 1,3krát (Cmax) a klopidogrel podaný opakovaně v dávce 75 mg zvyšuje u pacientů
expozici rosuvastatinu 1,4krát (AUC) bez vlivu na Cmax.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé přípravky spojené s rizikem krvácení
Z důvodu možného aditivního účinku je u těchto léčivých přípravků zvýšené riziko krvácení.
Současné podávání léčivých přípravků spojených s rizikem krvácení vyžaduje opatrnost (viz bod 4.4).

Perorální antikoagulancia
Současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může mít za
následek zvýšenou intenzitu krvácení (viz bod 4.4). Ačkoliv podávání klopidogrelu v dávce 75 mg/den
pacientům dlouhodobě léčeným warfarinem nezměnilo farmakokinetiku S-warfarinu ani INR
(International Normalised Ratio), současné podávání klopidogrelu a warfarinu zvyšuje riziko krvácení
z důvodu jejich nezávislých účinků na hemostázu.

Inhibitory glykoproteinových receptorů IIb/IIIa
Klopidogrel by měl být užíván s opatrností u pacientů, kteří současně užívají inhibitory glykoproteinu
IIb/IIIa (viz bod 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA)
ASA neovlivnila klopidogrelem zprostředkovanou inhibici adenozindifosfátem (ADP) indukované
agregace trombocytů, ale klopidogrel zesílil účinek ASA na agregaci trombocytů indukovanou
kolagenem. Nicméně současné podání 500 mg ASA 2× denně po dobu jednoho dne dále významně
nezvýšilo prodlouženou dobu krvácivosti navozenou klopidogrelem. Je možná farmakodynamická
interakce mezi klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou, vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení.
Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4). Nicméně klopidogrel byl
podáván společně s ASA po dobu jednoho roku (viz bod 5.1).

Heparin
V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si současné podání klopidogrelu nevyžádalo
úpravu dávky heparinu, ani nijak neovlivnilo účinek heparinu na koagulaci. Současné podávání
heparinu nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukovanou klopidogrelem. Je možná
farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a heparinem, vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení.
Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4).



Trombolytika
Bezpečnost současného podávání klopidogrelu, fibrin specifických nebo fibrin nespecifických
trombolytických látek a heparinů byla posuzována u pacientů s akutním infarktem myokardu.
Incidence klinicky významného krvácení byla podobná jako při podávání trombolytických látek a
heparinu současně s ASA (viz bod 4.8).

NSAID
V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících zvýšilo současné podávání klopidogrelu a
naproxenu ztráty krve okultním krvácením do gastrointestinálního traktu. Vzhledem k nedostatku
studií týkajících se interakcí s jinými NSAID není v současnosti jasné, dochází-li ke zvýšení rizika
gastrointestinálního krvácení u všech léků této skupiny. Proto je nutno k podávání kombinace NSAID
včetně COX-2 inhibitorů a klopidogrelu přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

SSRI
Vzhledem k tomu, že SSRI mají vliv na aktivaci trombocytů a zvyšují riziko krvácení, je při
současném podávání SSRI a klopidogrelu zapotřebí zvýšené opatrnosti.

Jiné kombinace
Induktory CYP2C19
Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je
možné očekávat, že podávání léčivých přípravků indukujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést
ke zvýšení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu.

Rifampicin silně indukuje CYP2C19, což má za následek zvýšení hladiny aktivního metabolitu
klopidogrelu a inhibici trombocytů a může tak zejména potencovat riziko krvácení. Z preventivních
důvodů je třeba se vyhnout souběžnému používání silných induktorů CYP2C19 (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP2CVzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je
možné očekávat, že podávání léčivých přípravků inhibujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést ke
snížení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejasný. Z
preventivních důvodů je zapotřebí vyvarovat se současného podávání silných nebo středně silných
inhibitorů CYP2C19 (viz body 4.4 a 5.2).

Mezi léčivé přípravky, které jsou silnými nebo středně silnými inhibitory CYP2C19, patří např.
omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin,
karbamazepin a efavirenz.

Inhibitory protonové pumpy (PPI)
Omeprazol 80 mg podávaný jednou denně buď ve stejnou dobu jako klopidogrel nebo v odstupu hodin mezi podáními těchto dvou léčivých přípravků, snížil expozici aktivnímu metabolitu o 45 %
(úvodní dávka) a o 40 % (udržovací dávka). Pokles byl spojen s 39% (úvodní dávka) a 21%
(udržovací dávka) snížením inhibice agregace destiček. Podobné interakce s klopidogrelem je možné
očekávat u esomeprazolu.

Jak v observačních, tak v klinických studiích byly hlášeny rozporné údaje týkající se klinických
důsledků této farmakokinetické (PK)/farmakodynamické (PD) interakce z hlediska vážných
kardiovaskulárních příhod. Z preventivních důvodů je třeba vyvarovat se současného podávání
omeprazolu nebo esomeprazolu (viz bod 4.4).

Méně výrazné snížení expozice metabolitu bylo pozorováno při podávání pantoprazolu nebo
lansoprazolu. Při současném podávání pantoprazolu v dávce 80 mg jednou denně byly plazmatické
koncentrace aktivního metabolitu sníženy o 20 % (úvodní dávka) a o 14 % (udržovací dávka). To bylo
spojeno se snížením střední hodnoty inhibice agregace destiček o 15 %, resp. o 11 %. Tyto výsledky
značí, že klopidogrel může být s pantoprazolem podáván.



Nejsou žádné důkazy, že ostatní léčivé přípravky, které snižují žaludeční kyselost, jako např. blokátory
H2 nebo antacida, interferují s antiagregační aktivitou klopidogrelu.

Potencovaná antiretrovirová terapie (ART):
Pacienti s HIV, léčení pomocí potencovaných antiretrovirových terapií (ART), mají vyšší riziko
cévních příhod.
U HIV pozitivních pacientů léčených ritonavirem nebo kobicistatem – potencovanými ART byla
zjištěna významně snížená inhibice trombocytů. Ačkoliv není klinický význam těchto nálezů
průkazný, existují spontánní hlášení u HIV pozitivních pacientů léčených ritonavirem-potencovanou
ART, u nichž došlo k reokluzi po rekanalizaci nebo prodělali trombotické příhody během zavádění
léčby klopidogrelem. Při současném užívání klopidogrelu a ritonaviru může být průměrná inhibice
trombocytů snížena. Současnému užívání klopidogrelu spolu s ART potencovanými terapiemi je proto
třeba zabránit.

Jiné léčivé přípravky
Byla provedena řada klinických studií současného podávání klopidogrelu a jiných léčivých přípravků
za účelem zjištění potenciálních farmakodynamických a farmakokinetických interakcí. Žádné klinicky
významné farmakodynamické interakce nebyly pozorovány při současném podávání klopidogrelu s
atenololem ani nifedipinem nebo atenololem a nifedipinem současně. Dále bylo zjištěno, že
farmakodynamická aktivita klopidogrelu nebyla významně ovlivněna současným podáváním
fenobarbitalu nebo estrogenu.

Farmakokinetika digoxinu nebo teofylinu se při současném podávání s klopidogrelem neměnila.

Antacida neovlivňují rozsah absorpce klopidogrelu.

Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamid, které jsou metabolizovány přes CYP2C9,
lze bezpečně podávat současně s klopidogrelem.

Léčivé přípravky, které jsou substráty CYP2C8
Bylo prokázáno, že klopidogrel zvyšuje expozici repaglinidu u zdravých dobrovolníků. In vitro studie
prokázaly, že zvýšená expozice repaglinidu je způsobena inhibicí CYP2C8 glukuronidovým
metabolitem klopidogrelu. Vzhledem k riziku zvýšení plazmatických koncentrací má být klopidogrel s
léčivy, která jsou primárně metabolizována CYP2C8 (např. repaglinid, paklitaxel), současně podáván
se zvýšenou opatrností (viz bod 4.4).

Nehledě na specifické lékové interakce popsané výše, nebyly studie interakcí klopidogrelu a dalších
léčivých přípravků běžně podávaných pacientům s aterotrombotickými onemocněními prováděny.
Nicméně pacientům účastnícím se klinických studií s klopidogrelem bylo současně podáváno
množství léčivých přípravků včetně diuretik, beta-blokátorů, ACEI, blokátorů vápníkových kanálů,
hypolipidemik, koronárních vazodilatačních látek, antidiabetik (včetně inzulínu), antiepileptik, a
antagonistů GPIIb/IIIa bez výskytu klinicky významných nežádoucích interakcí.
Kombinovaná léčba s opioidovými agonisty, stejně jako s ostatními perorálními P2Y12 inhibitory,
potenciálně zpomaluje a snižuje absorpci klopidogrelu, a to pravděpodobně z důvodu zpomaleného
vyprazdňování žaludku. Klinický význam není znám. U pacientů s akutním koronárním syndromem,
kteří vyžadují současné podávání morfinu nebo jiných opioidních agonistů, je třeba zvážit použití
parenterálního antiagregancia.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání klopidogrelu během těhotenství, proto se z
preventivních důvodů nedoporučuje klopidogrel v průběhu těhotenství užívat.



Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé vlivy vzhledem k těhotenství, vývoji
embrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji (viz bod 5.3).

Kojení
Není známo, zda je klopidogrel vylučován do lidského mléka. Studie na zvířatech prokázaly
vylučování klopidogrelu do mateřského mléka. Z preventivních důvodů by kojící ženy neměly
v kojení během užívání přípravku Trombex pokračovat.

Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebylo prokázáno, že klopidogrel ovlivňuje fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Klopidogrel nemá žádný nebo nepatrný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Klopidogrel byl hodnocen z hlediska bezpečnosti na více než 44 000 pacientech, kteří se zúčastnili
klinických hodnocení, včetně více než 12 000 pacientů, kteří byli léčeni po dobu jednoho roku a déle.
Celkově byl klopidogrel 75 mg/den ve studii CAPRIE srovnatelný s ASA 325 mg/den, bez ohledu na
věk, pohlaví a rasu. Klinicky významné nežádoucí účinky pozorované ve studiích CAPRIE, CURE,
CLARITY, COMMIT a ACTIVE-A jsou uvedeny níže. Mimo zkušenosti z klinických hodnocení byly
nežádoucí účinky hlášeny spontánně.

Krvácení je nejběžnějším účinkem hlášeným z klinických hodnocení i po uvedení přípravku na trh,
kdy bylo hlášeno nejčastěji během prvního měsíce léčby.

V CAPRIE byla u pacientů léčených buď klopidogrelem nebo ASA celková incidence jakéhokoli
krvácení 9,3 %. Incidence závažných případů byla obdobná u klopidogrelu i ASA.

V CURE nedošlo při užívání klopidogrelu + ASA k žádnému zvýšení incidence velkých/závažných
krvácení během 7 dnů po operaci koronárního bypassu u pacientů, jimž bylo přerušeno podávání
klopidogrelu více než 5 dní před operací. U pacientů, kterým byl během 5 dnů před operací bypassu
klopidogrel podáván, byla frekvence výskytu krvácivých příhod 9,6 % u klopidogrelu + ASA a 6,3 %
u placeba + ASA.

V CLARITY došlo k celkovému zvýšení incidence krvácení ve skupině léčené klopidogrelem + ASA
oproti skupině léčené placebem + ASA. Incidence závažného/velkého krvácení byla u obou skupin
podobná. Toto bylo patrné ve všech podskupinách pacientů nehledě na rozdělení podle vstupních
charakteristik a typu fibrinolytické nebo heparinové terapie.

V COMMIT byl celkový počet velkých/významných mimocerebrálních krvácení a počet krvácení do
mozku nízký a v obou skupinách podobný.

Ve studii ACTIVE-A byl výskyt závažného/velkého krvácení vyšší ve skupině léčené klopidogrelem +
ASA než ve skupině, jíž bylo podáváno placebo + ASA (6,7 % vs. 4,3 %). V obou skupinách měly
případy závažného/velkého krvácení převážně extrakraniální původ krvácení (5,3 % ve skupině
s klopidogrelem + ASA; 3,5 % ve skupině s placebem+ASA), především šlo o krvácení z
gastrointestinálního traktu (3,5 % vs 1,8 %). V případě intrakraniálního krvácení byl větší výskyt
zaznamenán ve skupině léčené klopidogrelem + ASA ve srovnání se skupinou, jíž bylo podáváno
placebo + ASA (1,4 % oproti 0,8 %). Žádný statisticky významný rozdíl mezi skupinami nebyl
zaznamenán ve výskytu fatálního krvácení (1,1 % ve skupině klopidogrel + ASA a 0,7 % ve skupině
placebo + ASA) a hemoragické mozkové příhody (0,8 % oproti 0,6 %).



Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky, které se vyskytly buď během klinických hodnocení, nebo byly spontánně hlášeny,
jsou uvedeny v tabulce níže. Jejich frekvence je definována za použití následujících pravidel: časté (≥
1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné
(< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí
účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třídy
orgánových
systémů
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné, není
známo*
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Trombocytopenie,
leukopenie,
eozinofilie
Neutropenie
zahrnující
závažnou
neutropenii
Trombotická
trombocytopenická
purpura (TTP) (viz
bod 4.4), aplastická
anemie,
pancytopenie,
agranulocytóza,
závažná
trombocytopenie,
získaná hemofilie A,
granulocytopenie,
anemie
Srdeční poruchy Kounisův syndrom
(vazospastická
alergická angina /
alergický infarkt
myokardu) jako
hypersenzitivní
reakce na
klopidogrel*
Poruchy
imunitního
sytému
Sérová nemoc,
anafylaktoidní
reakce, zkřížená
přecitlivělost na
thienopyridiny (jako
je tiklopidin,
prasugrel) (viz bod
4.4)*, inzulínový
autoimunitní
syndrom, který
může vést k těžké
hypoglykémii,
zejména u pacientů
s podtypem HLA
DRA4 (častější u
japonské populace)*
Psychiatrické
poruchy
Halucinace,
zmatenost
Poruchy
nervového
systému
Intrakraniální
krvácení (některé
případy fatální),
bolesti hlavy,
parestezie, závratě
Poruchy chuti,
ageuzie


Poruchy oka Oční krvácení
(spojivkové,
okulární,
rohovkové)

Poruchy ucha a
labyrintu
Závrať
Cévní poruchy Hematomy Závažné krvácení,
krvácení
z operačních ran,
vaskulitida,
hypotenze
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Epistaxe Krvácení
z respiračního traktu
(hemoptýza, plicní
krvácení),
bronchospasmus,
intersticiální
pneumonie,
eozinofilní
pneumonie
Gastrointestinální
poruchy
Gastrointestinální
krvácení, průjem,
bolest břicha,
dyspepsie
Žaludeční vředy a
duodenální vředy,
gastritida,
zvracení,
nevolnost, zácpa,
flatulence
Retroperitoneální
krvácení
Gastrointestinální a
retroperitoneální
krvácení s fatálním
koncem,
pankreatitida,
kolitida (včetně
ulcerózní či
lymfocytární
kolitidy),
stomatitida
Poruchy jater a
žlučových cest
Akutní jaterní
selhání, hepatitida,
abnormální
výsledky jaterních
testů
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Podlitiny Vyrážka, svědění,
krvácení do kůže
(purpura)
Bulózní dermatitida
[toxická epidermální
nekrolýza,
Stevensův-
Johnsonův syndrom,
erythema
multiforme, akutní
generalizovaná
exantematózní
pustulóza (AGEP)],
angioedém,
syndrom lékem
indukované
přecitlivělosti,
vyrážka po podání
léku s eozinofilií a
systémovými
příznaky (DRESS),
erytematózní nebo
exfoliativní vyrážka,


kopřivka, ekzém,
lichen planus
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Gynekomastie
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Muskulo-skeletální
krvácení
(hemartros),
artritida, bolest
kloubů a svalů
Poruchy ledvin a
močových cest
Krev v moči Glomerulonefritida,
zvýšená hodnota
kreatininu v krvi
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Krvácení při
vpichu
Horečka
Vyšetření Prodloužení doby
krvácivosti,
snížený počet
neutrofilů, snížený
počet krevních
destiček

* Údaje týkající se klopidogrelu s frekvencí „není známo“.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Předávkování klopidogrelem může vést k prodloužení doby krvácení a následným krvácivým
komplikacím. Pokud se objeví krvácení, měla by být zvážena vhodná terapie. Nebylo nalezeno žádné
antidotum farmakologické aktivity klopidogrelu. Pokud je nutná urychlená úprava prodloužené doby
krvácivosti, lze k potlačení účinku klopidogrelu použít transfuzi trombocytů.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory agregace trombocytů kromě heparinu, ATC kód: B01AC04.

Mechanismus účinku
Klopidogrel je proléčivo, jedním z jeho metabolitů je inhibitor agregace trombocytů. Klopidogrel musí
být metabolizován enzymy CYP450, aby se vytvořil aktivní metabolit, který inhibuje agregaci
destiček. Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenozindifosfátu (ADP) na jeho
destičkový receptor P2Y12 a následně ADP-zprostředkovanou aktivaci glykoproteinového komplexu
GPIIb/IIIa, čímž je inhibována agregace destiček. Protože vazba je ireverzibilní, ovlivňuje destičky po
celou délku jejich života (přibližně 7 – 10 dní) a k obnově normální agregační funkce dochází se


stejnou rychlostí, s jakou probíhá tvorba nových destiček. Agregace destiček, navozená agonisty
jinými než je ADP, je rovněž inhibována zablokováním amplifikace aktivace destiček uvolněným
ADP.

Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit je tvořen enzymy CYP450, z nichž některé jsou polymorfní
nebo mohou být inhibovány jinými léčivými přípravky, nedochází u všech pacientů k adekvátní
inhibici agregace destiček.

Farmakodynamické účinky
Opakované dávky 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů
již od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla rovnovážného stavu mezi 3. a 7.
dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení rovnovážného stavu činila při denní
dávce 75 mg 40 – 60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle vrátily k původním
hodnotám během 5 dnů po ukončení terapie.

Klinická účinnost a bezpečnost
Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla vyhodnocena v 7 dvojitě zaslepených studiích, ve kterých
bylo zahrnuto přes 100 000 pacientů: studie CAPRIE, porovnávající klopidogrel a ASA a CURE,
CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT a ACTIVE-A studie porovnávající klopidogrel a placebo,
přičemž byly oba léčivé přípravky podávány v kombinaci s ASA a jinou standardní terapií.

Nedávný infarkt myokardu (IM), nedávná cévní mozková příhoda nebo prokázané onemocnění
periferních tepen
Do studie CAPRIE bylo zahrnuto 19 185 pacientů s aterotrombózou projevující se nedávným
infarktem myokardu (< 35 dní), nedávnou cévní mozkovou příhodou (mezi 7 dny a 6 měsíci) nebo
prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin (ICHDK). Pacienti byli randomizováni do skupin
užívajících buď klopidogrel v dávce 75 mg denně nebo ASA v dávce 325 mg denně a byli sledováni
po dobu 1 až 3 let. V podskupině po prodělaném infarktu myokardu většina pacientů užívala ASA po
dobu prvních několika dnů po infarktu.

Klopidogrel signifikantně snížil incidenci nových ischemických příhod (kombinovaný cílový parametr
zahrnoval: infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrt) ve srovnání
s ASA. V analýze “intention to treat“ bylo 939 příhod pozorováno ve skupině klopidogrelu a 1 příhod ve skupině ASA [snížení relativního rizika (RRR) dosáhlo 8,7 %; 95% interval spolehlivosti
IS: 0,2 – 16,4; p = 0,045), což odpovídá 10 pacientům navíc na každých 1 000 léčených po dobu 2 let;
IS: 0 – 20], u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické příhody. Analýza celkové úmrtnosti, jako
druhého cílového parametru, nevykázala žádný významný rozdíl mezi klopidogrelem (5,8 %) a ASA
(6,0 %).

V analýze podskupin podle kvalifikujícího onemocnění (infarkt myokardu, ischemická cévní mozková
příhoda a ICHDK) se ukázalo, že největší přínos (dosahující statistické významnosti, p = 0,003) je u
pacientů zahrnutých do studie pro ICHDK (zvláště pak u těch, kteří měli zároveň v anamnéze infarkt
myokardu), (RRR = 23,7 %; IS: 8,9 – 36,2) a slabší přínos (ne významně odlišný od ASA) pak u
pacientů po cévní mozkové příhodě (RRR = 7,3 %; IS: -5,7 – 18,7; p = 0,258). U pacientů, kteří byli
do studie zahrnuti výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný
než ASA, ale statisticky s ASA shodný (RRR = -4,0 %; IS: -22,5 – 11,7; p = 0,639). Dále se při
analýze podskupin podle věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než
u pacientů ve věku ≤ 75 let.

Vzhledem k tomu, že studie CAPRIE nebyla cílena na hodnocení účinnosti individuálních podskupin,
není jasné, zda rozdíly v hodnotách snížení relativního rizika, které se objevily u jednotlivých
kvalifikujících onemocnění, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody.



Akutní koronární syndrom
Do studie CURE bylo zahrnuto 12 562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace
(nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), kteří se dostavili k lékaři do 24 hodin od
počátku poslední epizody bolesti na hrudi nebo obtíží, které odpovídaly ischemii. Pacienti museli mít
buď EKG změny odpovídající nové ischemii nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo troponinu
I nebo troponinu T minimálně na dvojnásobek horní hranice normy. Nemocní byli randomizováni do
skupiny klopidogrelové (úvodní dávka 300 mg následována dávkou 75 mg/den, N = 6259) nebo do
skupiny placebové (N = 6303). V obou skupinách byla současně podávána ASA (75 – 325 mg jednou
denně) a další standardní léčba. Pacienti byli léčeni po dobu až 1 roku. 823 pacientů ve studii CURE
(6,6 %) bylo léčeno současně blokátory receptorů GPIIb/IIIa. Více než 90 % pacientů bylo léčeno
současně i heparinem a relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených klopidogrelem a
skupině pacientů léčených placebem nebylo významně ovlivněno současnou léčbou heparinem.

Primární cílový parametr [kardiovaskulární (CV) smrt, infarkt myokardu (IM) nebo cévní mozková
příhoda] byl zaznamenán u 582 (9,3 %) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a u 719 (11,4 %) ve
skupině léčené placebem. Snížení relativního rizika (RRR) bylo ve skupině léčené klopidogrelem
20%, (95% IS 10% – 28%, p = 0,000 09) ve prospěch léčby klopidogrelem (17% snížení relativního
rizika při konzervativní léčbě, 29%, když pacienti podstoupili perkutánní transluminární koronární
angioplastiku (PTCA) s implantací nebo bez implantace stentu a 10%, když podstoupili
aortokoronární bypass (CABG)). V následujících časových intervalech 0 – 1, 1 – 3, 3 – 6, 6 – 9 a 9 –
12 měsíců, bylo snížení relativního rizika vzniku nové kardiovaskulární příhody (primární cílový
parametr) následující: 22% (IS 8,6; 33,4), 32% (IS: 12,8; 46,4), 4% (IS: -26,9; 26,7), 6% (IS: -33,5;
34,3) a 14% (IS: -31,6; 44,2). Po více než třech měsících léčby se prospěch z kombinované léčby
klopidogrel + ASA již nadále nezvyšoval, zatímco riziko krvácivých komplikací přetrvávalo (viz bod
4.4).

Užití klopidogrelu v CURE bylo spojeno s nižší potřebou podání trombolytické terapie (RRR =
43,3%; IS: 24,3% – 57,5%) a inhibitorů GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; IS: 6,5%; 28,3%).

Druhý primární cílový parametr sledování (kardiovaskulární smrt, IM, cévní mozková příhoda nebo
refrakterní ischemie) byl zaznamenán u 1 035 (16,5 %) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a
187 (18,8 %) pacientů ve skupině léčené placebem, což představuje 14% snížení relativního rizika
(95% IS 6% – 21%, p = 0,0005) ve skupině s klopidogrelem. Tohoto prospěchu bylo dosaženo
především statisticky významným snížením incidence IM [287 (4,6%) ve skupině léčené
klopidogrelem a 363 (5,8%) ve skupině léčené placebem]. Nebyl pozorován účinek na počet
rehospitalizací pro nestabilní anginu pectoris.

Výsledky u skupin pacientů rozdělených podle různých charakteristik (např. nestabilní angina pectoris
nebo non-Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace,
věk, pohlaví atd.) byly konzistentní s výsledky primární analýzy. Zvláště údaje z post-hoc analýzy u
2172 pacientů (17% z celkové CURE populace), kterým byl implantován stent (Stent-CURE),
prokázaly, že výrazně lepších výsledků bylo dosaženo ve skupině s klopidogrelem: snížení relativního
rizika (RRR) pro koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a CMP)
dosáhlo 26,2 % a pro sekundární koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt
myokardu, CMP nebo refrakterní ischemie) dosáhlo RRR 23,9 %. Bezpečnostní profil klopidogrelu v
této podskupině pacientů navíc neukázal žádné zvláštní riziko. Proto jsou výsledky z této podskupiny
pacientů ve shodě s celkovými výsledky studie.

Pozorovaný prospěch z léčby klopidogrelem byl nezávislý na jiných akutních či dlouhodobých
terapiích kardiovaskulárními léčivými přípravky (např. heparin/LMWH, inhibitory GPIIb/IIIa,
hypolipidemika, beta-blokátory a ACE inhibitory). Účinek klopidogrelu byl nezávislý na dávce ASA
(75 – 325 mg 1x denně).



U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací byla bezpečnost a účinnost klopidogrelu
ověřena ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích, CLARITY a
COMMIT.

Studie CLARITY zahrnovala 3 491 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 12 hodin od počátku
akutního infarktu myokardu s ST elevací, u kterých byla plánována trombolytická léčba. Pacientům
byl podáván klopidogrel (nárazová dávka 300 mg a následně 75 mg/den, n = 1752) nebo placebo (n =
1739), oboje v kombinaci s ASA (nárazová dávka 150 – 325 mg, následované 75 – 162 mg/den),
fibrinolytikum a ve vhodných případech heparin. Pacienti byli sledováni 30 dní. Primárním cílovým
parametrem sledování byl výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií, provedenou
před propuštěním nemocného, nebo úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu před provedením
koronarografie. Pro ty pacienty, kterým nebyla provedena koronarografie, bylo primárním cílovým
parametrem sledování úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění z
nemocnice. V celkové populaci pacientů bylo 19,7 % žen, 29,2 % pacientů bylo ve věku 65 a více let.
Celkem 99,7 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky (68,7 % fibrin specifickými fibrinolytiky, 31,1 %
fibrin nespecifickými fibrinolytiky), 89,5 % heparinem, 78,7 % betablokátory, 54,7 % ACE inhibitory
a 63 % statiny.

Patnáct procent pacientů v klopidogrelové skupině a 21,7 % pacientů v placebové skupině dosáhlo
primárního cílového parametru sledování, což znamená 6,7% snížení absolutního rizika a 36% snížení
relativního rizika ve prospěch klopidogrelu (95% IS: 24, 47%; p<0,001). Tento výsledek byl dán
zejména snížením výskytu uzavřené infarktové tepny. Tento prospěch byl patrný ve všech předem
specifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů podle věku a pohlaví, lokalizace
infarktu, použitého fibrinolytika a heparinu.

Studie COMMIT měla 2x2 faktoriální design a zahrnovala 45 852 pacientů, kteří se dostavili k lékaři
do 24 hodin od počátku příznaků suspektního infarktu myokardu s abnormálním nálezem na EKG (tj.
elevací ST, depresí ST nebo blokem levého raménka Tawarova). Pacientům byl podáván klopidogrel
(75 mg/den, n = 22 961) nebo placebo (n = 22 891) v kombinaci s ASA (162 mg/den) po dobu 28 dní
nebo do propuštění z nemocnice. Druhým primárním cílovým parametrem sledování bylo úmrtí z
jakékoliv příčiny a první relaps infarktu, cévní mozková příhoda a úmrtí. V celkové populaci bylo
27,8 % žen, 58,4 % nemocných bylo ve věku 60 roků a více (26 % 70 roků a více) a 54,5 % pacientů
bylo léčeno fibrinolytiky.

Klopidogrel významně snížil relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny o 7 % (p = 0,029) a relativní
riziko kombinovaného výskytu buď relapsu infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí o 9 % (p =
0,002), což představuje snížení absolutního rizika o 0,5 % a 0,9 % v tomto pořadí. Tento prospěch byl
konzistentní nehledě na věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po hodinách.

Deeskalace inhibitorů P2Y12 u akutního koronárního syndromu
Ve dvou randomizovaných studiích sponzorovaných zkoušejícími (ISS) - TOPIC a TROPICAL ACS -
s klinickými výsledky, byl hodnocen přechod od silnějšího inhibitoru receptoru P2Y12 na klopidogrel
ve spojení s ASA po akutní fázi AKS.

Klinický přínos silnějších inhibitorů P2Y12, tikagreloru a prasugrelu v pivotních studiích se vztahuje k
významnému snížení recidivujících ischemických příhod (včetně akutní a subakutní trombózy stentu
(ST), infarktu myokardu (MI) a urgentní revaskularizace). I když byl přínos u ischemických příhod v
průběhu prvního roku konzistentní, větší snížení recidivy ischemických příhod po AKS bylo
pozorováno během prvních dnů po zahájení léčby. Naproti tomu, post-hoc analýzy prokázaly
statisticky významné zvýšení rizika krvácení u silnějších inhibitorů P2Y12, vyskytujícího se převážně v
průběhu udržovací fáze, po prvním měsíci po AKS. Studie TOPIC and TROPICAL ACS byly
navrženy tak, aby zkoumaly, jak zmírnit krvácivé příhody při zachování účinnosti.



Studie TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome)
Tato zkoušejícím sponzorovaná, randomizovaná, otevřená studie zahrnovala pacienty s AKS
vyžadujícími perkutánní koronární intervenci (PCI). Pacienti užívající ASA a silnější blokátor P2Y12 a
bez nežádoucího účinku po dobu jednoho měsíce byli určeni k přechodu na léčbu fixní dávkou ASA s
klopidogrelem (de-escalated dual antiplatelet therapy (DAPT)) nebo pokračovali v jejich původním
léčebném režimu (nezměněný DAPT).

Analýza byla provedena celkem u 645 z 646 pacientů s infarktem myokardu s ST elevacemi (STEMI)
nebo infarktem myokardu bez ST elevací (NSTEMI) nebo nestabilní anginou pectoris (deeskalovaná
DAPT (n=322); nezměněná DAPT (n=323)). V následném roce bylo provedeno sledování u pacientů (98,1%) v deeskalované DAPT skupině a u 318 pacientů (98,5%) v nezměněné DAPT
skupině. Medián doby sledování pro obě skupiny činil 359 dní. Charakteristiky sledovaného souboru
byly podobné v obou skupinách.

Primární výstup zahrnující kardiovaskulární smrt, cévní mozkové příhody, urgentní revaskularizace a
BARC (Bleeding Academic Research Consortium) krvácení ≥2 za jeden rok po AKS se vyskytl u pacientů (13,4 %) v deeskalované DAPT skupině a u 85 pacientů (26,3 %) v nezměněné DAPT
skupině (p<0,01). Tento statisticky významný rozdíl byl především způsoben menším výskytem
krvácivých příhod, bez rozdílu zjištěného v ischemických cílových parametrech (p = 0, 36), zatímco
BARC ≥2 krvácení se vyskytlo méně často v deeskalované DAPT skupině (4,0 %) ve srovnání s 14,% v nezměněné DAPT skupině (p<0,01). Krvácivé příhody definované všechny jako BARC se
vyskytly u 30 pacientů (9,3 %) v deeskalované DAPT skupině a u 76 pacientů (23,5 %) v nezměněné
DAPT skupině (p<0,01).

Studie TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet
Treatment for Acute Coronary Syndromes)
Tato randomizovaná otevřená studie zahrnovala 2610 pacientů s AKS s pozitivním biomarkerem po
úspěšném PCI. Pacienti byli randomizováni, aby užívali buď prasugrel 5 nebo 10 mg/den (dny 0-14)
(n=1306) nebo prasugrel 5 nebo 10 mg/den (dny 0-7), a pak byli deeskalováni na klopidogrel mg/den (dny 8-14) (n=1304) v kombinaci s ASA (<100 mg/den). Ve dni 14 byl proveden test funkce
krevních destiček (PFT). Pouze pacienti užívající prasugrel pokračovali v léčbě 11,5 měsíce.

Deeskalovaní pacienti podstoupili testování reziduální vysoké reaktivity krevních destiček (HPR -
high platelet reactivity). Pokud byla HPR ≥ 46 jednotek, pacienti byli převedení zpět na prasugrel nebo 10 mg/den po dobu 11,5 měsíce; pokud byla HPR < 46 jednotek, pacienti pokračovali v užívání
klopidogrelu 75 mg/den po dobu 11,5 měsíce. Proto rameno řízené deeskalace zahrnovalo pacienty
buď na prasugrelu (40 %) nebo klopidogrelu (60 %). Všichni pacienti pokračovali v léčbě ASA a byli
sledováni po dobu jednoho roku.

Primární cíl (kombinovaný výskyt kardiovaskulární smrti, infarktu myokardu, mozkové mrtvice a
stupně krvácení BARC ≥2 za 12 měsíců) byl splněn průkazem non-inferiority. 95 pacientů (7 %) v
řízené deeskalované skupině a 118 pacientů (9 %) v kontrolní skupině (p non-inferiorita=0,0004) mělo
příhodu. Řízená deeskalace nevyústila ani ve zvýšené kombinované riziko ischemické příhody (2,5 %
v deeskalované skupině vs 3,2 % v kontrolní skupině; p non-inferiorita=0,0115), ani v klíčový
sekundární cíl, krvácení BARC ≥2 ((5%) v deeskalované skupině oproti 6 % v kontrolní skupině
(p=0,23)). Kumulativní výskyt všech krvácivých příhod (BARC třída 1 až 5) byl 9 % (114 případů) v
řízené deeskalované skupině oproti 11 % (137 případů) v kontrolní skupině (p=0,14).

Duální protidestičková terapie (DAPT) u akutní lehké iCMP nebo středně až vysoce rizikové TIA

DAPT při kombinaci klopidogrelu a ASA jako preventivní léčba před mozkovou příhodou po akutní
lehké iCMP nebo středně až vysoce rizikové TIA byla hodnocena ve dvou randomizovaných studiích
sponzorovaných zkoušejícím (ISS) - CHANCE a POINT - s výsledky klinické bezpečnosti a účinnosti.



Studie CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular
Events)
Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, placebem kontrolovaná klinická studie
zahrnovala 5170 čínských pacientů s akutní TIA (ABCD2 skóre ≥4) nebo akutní lehkou mozkovou
příhodou (NIHSS ≤3). Pacienti v obou skupinách dostávali první den nezaslepenou ASA (v dávce až 300 mg, dle uvážení ošetřujícího lékaře). Pacienti náhodně vybraní do skupiny klopidogrel-ASA
dostávali první den nárazovoudávku 300 mg klopidogrelu, následovanou dávkou 75 mg klopidogrelu
denně ve dnech 2 až 90 a ASA v dávce 75 mg denně ve dnech 2 až 21. Pacienti, kteří byli náhodně
zařazeni do skupiny ASA, dostávali placebo verzi klopidogrelu ve dnech 1 až 90 a ASA v dávce mg denně ve dnech 2 až 90.

Primárním ukazatelem účinnosti byla jakákoli nová příhoda (ischemická a hemoragická) v prvních dnech po akutní lehké iCMP nebo vysoce rizikové TIA. K tomu došlo u 212 pacientů (8,2 %) ve
skupině klopidogrel-ASA ve srovnání s 303 pacienty (11,7 %) ve skupině ASA (poměr rizika [HR],
0,68; 95% interval spolehlivosti [CI], 0,57 až 0,81; P<0,001). iCMP se vyskytla u 204 pacientů (7,%) ve skupině klopidogrel–ASA ve srovnání s 295 (11,4 %) ve skupině ASA (HR, 0,67; 95% CI, 0,až 0,81; P<0,001). Hemoragická cévní mozková příhoda se vyskytla u 8 pacientů v každé ze dvou
studovaných skupin (0,3 % z každé skupiny). Středně těžké nebo těžké krvácení se vyskytlo u sedmi
pacientů (0,3 %) ve skupině klopidogrel–ASA a u osmi (0,3 %) ve skupině ASA (P = 0,73). Četnost
krvácivých příhod byla 2,3 % ve skupině klopidogrel–ASA ve srovnání s 1,6 % ve skupině ASA (HR,
1,41; 95% CI, 0,95 až 2,10; P = 0,09).

Studie POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke)
Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, placebem kontrolovaná klinická studie
zahrnovala 4881 mezinárodních pacientů s akutní TIA (ABCD2 skóre ≥4) nebo lehkou mozkovou
příhodou (NIHSS ≤3). Všichni pacienti v obou skupinách dostávali nezaslepenou ASA ve dnech 1-(50-325 mg, dle uvážení ošetřujícího lékaře). Pacienti náhodně vybraní do skupiny s klopidogrelem
dostávali první den nárazovoudávku 600 mg klopidogrelu, následovanou dávkou 75 mg klopidogrelu
denně ve dnech 2 až 90. Pacienti, kteří byli náhodně zařazeni do placebo skupiny, dostávali placebo
verzi klopidogrelu ve dnech 1 až 90.

Primárním ukazatelem účinnosti byl komplex závažných ischemických příhod (iCMP, IM nebo úmrtí
z důvodu ischemické cévní příhody) ke dni 90. K tomu došlo u 121 pacientů (5,0 %), kteří dostávali
klopidogrel plus ASA ve srovnání se 160 pacienty (6,5 %), kteří dostávali ASA samostatně (HR, 0,75;
95% CI, 0,59 až 0,95; P = 0,02). K sekundárnímu ukazateli iCMP došlo u 112 pacientů (4,6 %) , kteří
dostávali klopidogrel plus ASA ve srovnání se 155 pacienty (6,3 %), kteří dostávali ASA samostatně
(HR, 0,72; 95% CI, 0,56 až 0,92; P = 0,01). Primární bezpečnostní ukazatel těžkého krvácení se
vyskytl u 23 z 2432 pacientů (0,9 %), kteří užívali klopidogrel plus ASA a u 10 z 2449 pacientů (0,%), kteří dostávali ASA samostatně (HR, 2,32; 95% CI, 1,10 až 4,87; P = 0,02). Lehké krvácení se
vyskytlo u 40 pacientů (1,6 %), kteří dostávali klopidogrel plus ASA a u 13 (0,5 %), kteří dostávali
ASA samostatně (HR, 3,12; 95% CI, 1,67 až 5,83; P < 0,001).

Analýza časového průběhu studie CHANCE a studie POINT
Po uplynutí 21 dnů nebyl při pokračování DAPT žádný přínos v účinnosti. Bylo provedeno časové
rozložení těžkých ischemických příhod a těžkých krvácení přiřazením léčby, aby se analyzoval vliv
krátkodobé časové úpravy DAPT.

Tabulka 1 Distribuce časového průběhu závažných ischemických příhod a těžkých krvácení
přiřazením léčby u studie CHANCE a studie POINT

Počet příhod
Výsledek
studie
CHANCE a
studie POINT
Léčba Celkem První týden Druhý týden Třetí týden


Těžké
ischemické
příhody
ASA (n=5 035) 458 330 36 klopidogrel+ASA
(n=5 016)
328 217 30 Rozdíl 130 113 6 Těžké
krvácení
ASA (n=5 035) 18 4 2 klopidogrel+ASA
(n=5 016)
30 10 4 Rozdíl -12 -6 -2 -
Fibrilace síní
Studie ACTIVE-W a ACTIVE-A, které byly oddělenými studiemi v rámci programu ACTIVE,
zahrnovaly pacienty s fibrilací síní (FS) a alespoň jedním rizikovým faktorem pro cévní příhodu. Na
základě vstupních kritérií lékaři zařadili pacienty, kteří byli kandidáty na léčbu antagonisty vitamínu K
(VKA), (např. warfarin), do studie ACTIVE-W. Studie ACTIVE-A zahrnovala pacienty, kteří nemohli
být léčeni VKA, protože nebyli schopni či ochotni léčbu přijmout. Studie ACTIVE-W prokázala, že
léčba antagonisty vitamínu K byla účinnější, než léčba klopidogrelem a ASA.

Studie ACTIVE-A (N = 7554) byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná klinická studie, která srovnávala klopidogrel 75 mg/den + ASA (N = 3772) s placebem +
ASA (N = 3782). Doporučená dávka ASA byla 75 až 100 mg/den. Pacienti byli léčeni po dobu až let.

Pacienti randomizovaní v rámci programu ACTIVE měli dokumentovanou FS, tj. buď permanentní
FS, nebo nejméně 2 epizody intermitentních FS během uplynulých 6 měsíců, a měli alespoň jeden
z následujících rizikových faktorů: věk ≥ 75 let nebo věk 55 až 74 let a buď diabetes mellitus
vyžadující farmakologickou léčbu nebo dokumentovaný předchozí infarkt myokardu či
dokumentovanou ischemickou chorobu srdeční; léčbu pro systémovou hypertenzi; v minulosti utrpěli
cévní mozkovou příhodu, tranzitorní ischemickou ataku (TIA) nebo systémovou embolii nepostihující
CNS; měli dysfunkci levé komory s ejekční frakcí levé komory < 45 %; nebo dokumentovanou
periferní cévní chorobu. Střední hodnota skóre CHADS2 byla 2,0 (rozsah 0-6).

Hlavní kritéria vylučující účast pacienta byla: dokumentovaný peptický vřed během posledních měsíců, intracerebrální krvácení v anamnéze; významná trombocytopenie (počet destiček < 50x109/l);
nutnost léčby klopidogrelem nebo perorálními antikoagulancii (OAC) nebo intolerance jakékoli z
obou látek.

U 73 % pacientů zahrnutých do studie ACTIVE-A nebylo možné podávat VKA z důvodu rozhodnutí
lékaře, nemožnosti splnit kontroly INR (international normalised ratio), predispozice k pádům nebo
traumatu hlavy nebo existence specifického rizika krvácení; u 26 % pacientů vycházelo rozhodnutí
lékaře z neochoty pacienta užívat VKA.

Populace pacientů zahrnovala 41,8 % žen. Průměrný věk byl 71 let, 41,6 % pacientů bylo ve věku
≥ 75 let. Celkem 23,0 % pacientů dostávalo antiarytmika, 52,1 % betablokátory, 54,6 % ACE
inhibitory a 25,4 % statiny.

Počet pacientů, kteří dosáhli primárního cílového parametru studie (doba do prvního výskytu mozkové
příhody, IM, systémové embolie nepostihující CNS či úmrtí z vaskulárních příčin) byl 832 (22,1 %) ve
skupině léčené klopidogrelem + ASA a 924 (24,4 %) ve skupině dostávající placebo + ASA (snížení
relativního rizika o 11,1 %; 95% CI = 2,4 %–19,1 %, p = 0,013), primárně kvůli velkému snížení
incidence cévních mozkových příhod. Cévní mozkové příhody se vyskytly u 296 (7,8 %) pacientů
léčených klopidogrelem + ASA a u 408 (10,8 %) pacientů dostávajících placebo + ASA (snížení
relativního rizika o 28,4 %, 95 % CI = 16,8 % – 38,3 %, p = 0,000 01).

Pediatrická populace

Ve studii zvyšování dávky, která zahrnovala 86 novorozenců nebo kojenců ve věku do 24 měsíců s
rizikem trombózy (PICOLO), bylo hodnoceno podávání klopidogrelu v následných dávkách 0,01; 0,a 0,2 mg/kg u novorozenců a kojenců, a 0,15 mg/kg pouze u novorozenců. Při dávce 0,2 mg/kg bylo
dosaženo průměrné inhibice o 49,3 % (5 μM ADP-indukovaná agregace destiček), což bylo
srovnatelné s podáváním klopidogrelu v dávce 75 mg/den u dospělých.

V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii s paralelním uspořádáním (CLARINET), která
zahrnovala 906 pediatrických pacientů (novorozenců a kojenců) s cyanotickými vrozenými srdečními
vadami, kterým byl zaveden paliativní systémově-plicnicový shunt, byli pacienti randomizováni
k léčbě klopidogrelem 0,2 mg/kg (n = 467) nebo placebem (n = 439) při současném podávání základní
léčby až do doby druhé fáze chirurgické léčby. Průměrná doba od zavedení shuntu do prvního podání
léčby v rámci studie byla 20 dní. Přibližně 88 % pacientů dostávalo současně ASA (v rozmezí od do 23 mg/kg/den). Mezi skupinami nebyl zjištěn signifikantní rozdíl z hlediska primárního složeného
cíle studie, tj. úmrtí, trombóza shuntu nebo intervence z důvodu kardiální indikace před dosažením
120 dnů věku, které následovaly po události považované za událost trombotického původu ([19,1 %] ve skupině léčené klopidogrelem a 90 [20,5 %] ve skupině s placebem), (viz bod 4.2).
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem ve skupině s klopidogrelem i placebem bylo krvácení,
nicméně v četnosti výskytu krvácení nebyl mezi oběma skupinami statisticky významný rozdíl. V
dlouhodobém sledování bezpečnosti v této studii dostávalo 26 pacientů, kteří měli v jednom roce věku
stále zaveden shunt, klopidogrel až do věku 18 měsíců. Během tohoto dlouhodobého sledování po
léčbě nebyla zaznamenána žádná nová podezření ohledně bezpečnosti přípravku.

Klinické studie CLARINET a PICOLO byly provedeny s rekonstituovaným roztokem klopidogrelu.
Ve studii relativní biologické dostupnosti u dospělých byl při srovnání se zaregistrovanými tabletami
prokázán u rekonstituovaného roztoku klopidogrelu obdobný rozsah a mírně vyšší rychlost absorpce
hlavního (inaktivního) metabolitu v oběhovém systému.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po jednorázových a opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován.
Střední hodnoty maximálních hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě (přibližně 2,2 – 2,5 ng/ml
po jednorázovém perorálním podání 75 mg) je dosaženo zhruba 45 minut po podání. Na základě
měření vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na alespoň 50 %.

Distribuce
Klopidogrel a hlavní (neaktivní) cirkulující metabolit se in vitro reverzibilně vážou na plazmatické
proteiny (z 98 % a z 94 % v tomto pořadí). V širokém rozmezí koncentrací není tato vazba in vitro
saturovatelná.

Biotransformace
Klopidogrel je ve velké míře metabolizován v játrech. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizován
dvěma hlavními metabolickými cestami: jedna je zprostředkována esterázami a vede k hydrolýze na
inaktivní derivát kyseliny karboxylové (85 % cirkulujících metabolitů), druhá je zprostředkována
mnoha cytochromy P450. Klopidogrel je nejprve metabolizován na intermediární metabolit 2-oxo-
klopidogrel. Následkem přeměny intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktivní
metabolit, thiolový derivát klopidogrelu. Aktivní metabolit je vytvářen převážně CYP2C19 za pomoci
několika dalších izoenzymů CYP, včetně CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4. Aktivní thiolový metabolit,
který byl izolován in vitro, se rychle a ireverzibilně váže na destičkové receptory, čímž inhibuje
agregaci destiček.

Hodnota Cmax aktivního metabolitu po jednorázové úvodní dávce 300 mg klopidogrelu je dvakrát větší
než po čtyřech dnech podávání 75 mg udržovací dávky. Koncentrace Cmax je dosaženo přibližně 30 až
60 minut po podání.



Eliminace
Po podání perorální dávky klopidogrelu značeného 14C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí
a přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Po jednorázové perorální dávce 75 mg je poločas
klopidogrelu přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího (neaktivního) metabolitu
činí 8 hodin po jednorázovém i opakovaném podání.

Farmakogenetika
CYP2C19 se podílí na vzniku aktivního metabolitu i intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu.
Farmakokinetika a protisrážlivý účinek aktivního metabolitu klopidogrelu se liší v závislosti na
genotypu CYP2C19, jak bylo měřeno ex vivo stanovením agregace destiček.

Alela CYP2C19*1 je spojena s plně funkčním metabolismem, zatímco alely CYP2C19*2 a
CYP2C19*3 jsou nefunkční. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 tvoří většinu alel se sníženou funkcí
v kavkazské (85 %) a v asijské (99 %) populaci pomalých metabolizátorů. Ostatní alely spojované
s nepřítomností nebo se sníženým metabolismem jsou méně časté a zahrnují: CYP2C19*4, *5, *6, *a *8. Pacient se statutem pomalého metabolizátora bude mít dvě výše definované nefunkční alely.
Publikované údaje o genotypových frekvencích pomalých metabolizátorů CYP2C19 udávají zhruba
% v kavkazské populaci, 4 % v černošské populaci a 14 % u Číňanů. Jsou k dispozici testy pro
zjištění pacientova genotypu CYP2C19.

V studii se zkříženým uspořádáním zahrnující 40 zdravých subjektů, přičemž v každé ze čtyř skupin
metabolizátorů CYP2C19 (ultrarychlí, rychlí, středně rychlí a pomalí) bylo 10 subjektů, byly
hodnoceny farmakokinetické a protisrážlivé odpovědi při podávání dávky 300 mg a následně mg/den, a 600 mg a následně 150 mg/den, v obou případech celkem po dobu 5 dní (ustálený stav).
Mezi ultrarychlými, rychlými a středně rychlými metabolizátory nebyly pozorovány žádné podstatné
rozdíly v expozici aktivnímu metabolitu a ve střední hodnotě inhibice agregace destiček (IPA–
inhibition of platelet aggregation). U pomalých metabolizátorů byla expozice aktivnímu metabolitu
snížena o 63 – 71 % ve srovnání s rychlými metabolizátory. V dávkovacím režimu 300 mg/75 mg byly
u pomalých metabolizátorů protisrážlivé odpovědi sníženy – průměrná hodnotou IPA (5 μmol ADP)
byla 24 % (24 hodin) a 37 % (den 5), ve srovnání s IPA 39 % (24 hodin) a 58 % (den 5) u rychlých
metabolizátorů a 37 % (24 hodin) a 60 % (den 5) u středně rychlých metabolizátorů. V případě
dávkovacího režimu 600 mg/150 mg byla u pomalých metabolizátorů expozice aktivnímu metabolitu
vyšší, než při režimu 300 mg/75 mg. Kromě toho byly hodnoty IPA 32 % (24 hodin) a 61 % (den 5),
což byly hodnoty vyšší než u pomalých metabolizátorů v režimu 300 mg/75 mg, a byly obdobné jako
u jiných skupin metabolizátorů CYP2C19 dostávajících dávky 300 mg/75 mg. V klinických studiích
dosud nebyl pro tuto populaci pacientů stanoven odpovídající dávkovací režim.

V souladu s výše uvedenými výsledky bylo metaanalýzou 6 studií zahrnujících 335 subjektů léčených
klopidogrelem v ustáleném stavu prokázáno, že expozice aktivnímu metabolitu u středně rychlých
metabolizátorů byla snížena o 28 % a u pomalých metabolizátorů o 72 % oproti rychlým
metabolizátorům, zatímco inhibice agregace destiček (5 μM ADP) byla snížena, přičemž IPA byla o
5,9 % resp. 21,4 % nižší než u rychlých metabolizátorů.

Vliv genotypu CYP2C19 na klinický výsledek u pacientů léčených klopidogrelem ještě nebyl
v prospektivních randomizovaných kontrolovaných klinických studiích hodnocen. Pro vyhodnocení
jeho vlivu u pacientů léčených klopidogrelem byly použity výsledky řady retrospektivních analýz,
v nichž jsou známy genotypy pacientů: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI
28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477), ACTIVE-A (n = 601) a údaje z množství publikovaných
kohortních studií.

V TRITON-TIMI 38 a 3 kohortních studiích (Collet, Sibbig, Giusti) byl u kombinované skupiny
pacientů se statutem buď středně rychlých nebo pomalých metabolizátorů vyšší výskyt
kardiovaskulárních příhod (úmrtí, infarkt myokardu a mozková příhoda) nebo trombózy stentu ve
srovnání s rychlými metabolizátory.



V CHARISMA a v jedné kohortní studii (Simon) byl pozorován zvýšený výskyt příhod pouze u
pomalých metabolizátorů ve srovnání s rychlými metabolizátory.

V CURE, CLARITY, ACTIVE-A a v jedné kohortní studii (Trenk) nebyl zjištěn zvýšený výskyt
příhod na základě metabolického statutu.

Žádná z těchto analýz nebyla dostatečná pro zjištění odlišností výsledku u pomalých metabolizátorů.

Zvláštní populace
Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu u těchto populací není známa:

Porucha funkce ledvin
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu u jedinců se závažnou poruchou renálních
funkcí (clearance kreatininu 5 – 15 ml/min) byla míra inhibice ADP-indukované agregace trombocytů
nižší (25 %) než u zdravých jedinců, nicméně prodloužení doby krvácivosti bylo podobné jako u
zdravých dobrovolníků užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravku byla
dobrá u všech pacientů.

Porucha funkce jater
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu po dobu 10 dní u pacientů se závažnou
poruchou funkce jater byla inhibice ADP-indukované agregace trombocytů obdobná jako u zdravých
dobrovolníků. Střední hodnota prodloužení doby krvácivosti byla v obou skupinách rovněž obdobná.

Rasa
Prevalence alel CYP2C19, která má za následek středně rychlý a pomalý metabolismus CYP2C19, se
liší v závislosti na rase/etnické příslušnosti (viz Farmakogenetika). U asijské populace jsou dostupné
omezené údaje pro hodnocení klinických důsledků genotypizace tohoto CYP na klinické příhody.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nejčastěji pozorovanými účinky v neklinických studiích na potkanech a paviánech byly jaterní změny.
Ty se objevily v dávkách odpovídajících alespoň 25násobku expozice u člověka, které je dosaženo při
podávání klinických dávek 75 mg/den, a byly důsledkem účinku na jaterní enzymy zúčastněné v
metabolismu klopidogrelu. U člověka nebyl při terapeutických dávkách tento účinek na jaterní enzymy
pozorován. Při podávání velmi vysokých dávek byly u potkanů a paviánů zaznamenány trávicí
potíže/intolerabilita (gastritis, žaludeční eroze a/nebo zvracení).

Nebyl nalezen žádný důkaz kancerogenního účinku klopidogrelu podávaného po dobu 78 týdnů
myším a 104 týdnů potkanům v dávkách až 77 mg/kg denně (což představuje více než 25násobek
expozice u člověka při podávání klinických dávek 75 mg/den).

Klopidogrel byl testován v řadě in vitro a in vivo studií genotoxicity a nevykazoval žádnou
genotoxickou aktivitu.

Bylo zjištěno, že klopidogrel neovlivňuje fertilitu potkaních samců nebo samic a není teratogenní ani
u potkanů ani u králíků. U laktujících potkanů způsobil klopidogrel nevýrazné zpomalení vývoje
potomstva. Zvláštní farmakokinetické studie prováděné s radioaktivně značeným klopidogrelem
ukázaly, že původní látka nebo její metabolity jsou vylučovány do mléka. Nelze proto vyloučit jejich
účinek, přímý (slabá toxicita) nebo nepřímý (nízká palatabilita).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro:
mannitol (E421)
makrogol 6 mikrokrystalická celulóza
hydrogenovaný ricinový olej
částečně substituovaná hyprolóza

Potahová vrstva:
hypromelóza (E464)
laktóza
triacetin (E1518)
oxid titaničitý (E171)
červený oxid železitý (E172)
karnaubský vosk

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Skleněná lahvička:
Přípravek uchovávejte v původním obalu, aby byl chráněn před vlhkostí.
Stabilita přípravku v lahvičce po otevření: 3 měsíce, pokud je skladován do 25 °C.

PVC/PVDC/hliníkový blistr:
Přípravek uchovávejte do 30 °C v původním obalu, aby byl chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

1. Lahvička z hnědého skla s bílým HDPE uzávěrem obsahujícím vysoušedlo:
Velikost balení: 28, 30, 90 potahovaných tablet.

2. PVC/PVDC/hliníkový blistr:
Velikost balení: 7, 14, 28, 30, 84, 90, 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika




8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

16/351/09-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. 4. Datum posledního prodloužení registrace: 23. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

2. 6.