Trigelan Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecná charakteristika léčivých látek

Absorpce/distribuce: Existují značné inter- a intraindividuální rozdíly v absorpci levodopy,
karbidopy a entakaponu. Jak levodopa, tak entakapon jsou rychle vstřebávány a eliminovány.
Karbidopa je ve srovnání s levodopou absorbována a eliminována o něco pomaleji.
Biologická dostupnost levodopy, pokud je podána odděleně od obou zbývajících látek, je 15 –33 %,
u karbidopy 40 –70 % a u entakaponu 35 % po 200mg perorální dávce. Potrava bohatá na velké
neutrální aminokyseliny může zpozdit a redukovat absorpci levodopy. Jídlo významně neovlivňuje
absorpci entakaponu. Distribuční objem jak levodopy (Vd 0,36 – 1,6 l/kg), tak entakaponu (Vdss
0,27 l/kg) je mírně menší, data pro karbidopu nejsou dostupná.

Levodopa je vázána na plazmatické proteiny pouze v menším rozsahu okolo 10-30 % a karbidopa
je vázána přibližně v 36 %, zatímco entakapon je značně vázán na plazmatické proteiny (okolo %), zvláště na sérový albumin. V terapeutických koncentracích entakapon nevytěsňuje jiné,
výrazně se vážící léčivé látky (např. warfarin, kyselina salicylová, fenylbutazon nebo diazepam), a
není ani významnou měrou vytěsňován kteroukoliv z těchto látek v terapeutických nebo vyšších
koncentracích.

Biotransformace a eliminace: Levodopa je významně metabolizována na různé metabolity,
přičemž dekarboxylace dopa-dekarboxylázou (DDC) a O-methylace katechol-O-
methyltransferázou (COMT) jsou nejdůležitějšími cestami.

Karbidopa je metabolizována na dva hlavní metabolity, které jsou vylučovány močí jako
glukuronidy a nekonjugované složky. Nezměněná karbidopa představuje 30 % z celkové
močové exkrece.

Entakapon je před vyloučením močí (10 – 20 %) a žlučí/stolicí (80 – 90 %) téměř úplně
metabolizován. Hlavní metabolickou cestou je glukuronidace entakaponu a jeho aktivní
metabolit, cis-izomer, představuje přibližně 5 % celkového plazmatického množství.

Celková clearance levodopy je v rozmezí 0,55 – 1,38 l/kg/h a entakaponu v rozmezí 0,l/kg/h. Eliminační poločas (t1/2) levodopy je 0,6 – 1,3 hodiny, karbidopy 2 -3 hodiny a
entakaponu 0,4 – 0,7 hodiny, pokud jsou podány odděleně.
13

V důsledku krátkých eliminačních poločasů se neobjevuje při opakovaném podání skutečná
akumulace levodopy nebo entakaponu.

Údaje z in vitro studií využívající lidské jaterní mikrozomální preparáty naznačují, že entakapon
inhibuje cytochrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 μmol). Entakapon vykazuje malou nebo žádnou inhibici
dalších typů izoenzymů P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A a CYP2C19),
viz bod 4.5.

Charakteristika u pacientů

Starší pacienti: Při podání bez karbidopy a entakaponu je absorpce levodopy u starších pacientů
větší a eliminace pomalejší než u mladých osob. Při kombinaci karbidopy s levodopou je však
absorpce levodopy srovnatelná mezi staršími a mladými osobami, ale AUC je přesto 1,5krát vyšší
u starších pacientů v důsledku snížené aktivity DDC a nižší clearance v souvislosti s věkem.
Neexistují významné rozdíly AUC karbidopy nebo entakaponu mezi mladšími (45 – 64 let) a
staršími osobami (65 – 75 let).

Pohlaví: Biologická dostupnost levodopy je významně vyšší u žen než u mužů. Ve
farmakokinetických studiích s přípravkem Trigelan je biologická dostupnost levodopy vyšší u
žen než u mužů, zejména v důsledku rozdílu tělesné hmotnosti, naproti tomu nejsou mezi
pohlavími rozdíly u karbidopy a entakaponu.

Porucha funkce jater: Metabolismus entakaponu je pomalejší u pacientů s lehkou a středně těžkou
poruchou funkce jater (Child-Pugh třídy A a B), což vede ke zvýšení plazmatických koncentrací
entakaponu v absorpční i eliminační fázi (viz body 4.2 a 4.3). Nejsou hlášeny detailní
farmakokinetické studie s karbidopou a levodopou u pacientů s poruchou funkce jater, nicméně u
pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater by přípravek Trigelan měl být podáván s
obezřetností.

Porucha funkce ledvin: Porucha funkce ledvin neovlivňuje farmakokinetiku entakaponu.
Nejsou hlášeny žádné podrobné studie o farmakokinetice levodopy a karbidopy u pacientů s
poruchou funkce ledvin. Nicméně by mělo být zváženo prodloužení dávkovacích intervalů
přípravku Trigelan u pacientů, kteří podstupují dialýzu (viz bod 4.2).