Tresiba Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetika. Inzuliny a analogy dlouze působící, k injekční aplikaci.
ATC kód: A10AE06.

Mechanismus účinku
Inzulin degludek se specificky váže na lidský inzulinový receptor a má stejné farmakologické účinky
jako lidský inzulin.

Účinek inzulinu na snížení hladiny glukózy v krvi je způsoben usnadněným vychytáváním glukózy,
které následuje po navázání inzulinu na receptory svalových a tukových buněk, a současnou inhibicí
výdeje glukózy z jater.

Farmakodynamické účinky
Přípravek Tresiba je bazální inzulin tvořící po subkutánní injekci rozpustné multihexamery vedoucí ke
vzniku depotního úložiště, ze kterého se inzulin degludek postupně a pomalu absorbuje do krevního
oběhu, což vede k rovnoměrnému a stabilnímu účinku přípravku Tresiba na snížení hladiny glukózy
snížení hladiny glukózy, na rozdíl od inzulinu glargin, rovnoměrně rozdělen mezi prvních a druhých
12 hodin


Čas od aplikace Léčba IDeg 0,6 jednotek/kg
Rychlost infuze glukózy


Obrázek 1 Profily rychlosti infuze glukózy, korigované, ustálený stav – průměrný profil 24 hodin – IDeg 100 jednotek/ml, 0,6 jednotek/kg – studie
Trvání účinku přípravku Tresiba je delší než 42 hodin v rozmezí terapeutické dávky.

Ustálený stav nastane po 2–3 dnech aplikace přípravku.

Mezidenní variabilita účinku na snižování hladiny glukózy během jednoho dávkovacího intervalu 0-hodin v ustáleném stavu což je významně nižší hodnota než u inzulinu glargin
Celkový účinek přípravku Tresiba na snížení hladiny glukózy se s rostoucími dávkami lineárně
zvyšuje.

Celkový účinek na snížení hladiny glukózy je u přípravku Tresiba 100 jednotek/ml a 200 jednotek/ml
po podání stejných dávek těchto dvou přípravků srovnatelný.

Neexistuje žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakodynamice tohoto léčivého přípravku mezi
staršími a mladšími dospělými pacienty.

Klinická účinnost a bezpečnost
S přípravkem Tresiba bylo provedeno 11 multinárodních klinických studií v délce trvání 26 nebo
52 týdnů ve formě kontrolovaných, otevřených, randomizovaných, paralelních studií k cílovým
hodnotám mellitem 1. typu a 3 173 s diabetem mellitem 2. typu
V otevřených klinických hodnoceních byl účinek přípravku Tresiba byl testován u pacientů s diabetem
mellitem 1. typu 2. typu, tabulka 3typu, tabulka 4snížení HbA1c všemi porovnávanými přípravky v případě srovnání s ostatními inzulinovými přípravky bylo zlepšení hladiny HbA1c non-inferiorní, ve
srovnání se sitagliptinem byl přípravek Tresiba ve snižování hladiny HbA1c.statisticky významně
superiorní
V prospektivně plánované metaanalýze sedmi otevřených konfirmačních studií k cílovým hodnotám
z pohledu nižšího počtu potvrzených hypoglykemických příhod vzniklých v důsledku léčby na základě přínosu u diabetu mellitu 2. typu, viz tabulka 1příhod ve srovnání s inzulinem glargin hypoglykemických příhod bylo u přípravku Tresiba dosaženo při nižší průměrné hladině FPG než
u inzulinu glargin.

Tabulka 1 Výsledky metaanalýzy hypoglykemie
Potvrzená hypoglykemiea
Odhadovaný poměr rizika Diabetes mellitus 1. typu + 2. typu Udržovací období b 0,84* 0,68*
Geriatričtí pacienti 65 let 0,82 0,65*
Diabetes mellitus 1. typu 1,10 0,Udržovací období b 1,02 0,75*
Diabetes mellitus 2. typu 0,83* 0,68*
Udržovací období b 0,75* 0,62*
Léčba pouze bazálním inzulinem u dříve inzulin
naivních pacientů
0,83* 0,64*
*Statisticky signifikantní a Potvrzená hypoglykemie byla definována jako příhody potvrzené plazmatickou hladinou glukózy
<3,1 mmol/l nebo pacientovou potřebou pomoci třetí stranou. Noční potvrzená hypoglykemie byla definována jako příhody
mezi půlnocí a 6. hodinou ranní. b Epizody od týdne Po dlouhodobé léčbě přípravkem Tresiba nedochází ke klinicky významné produkci protilátek proti
inzulinu.

Tabulka 2 Výsledky otevřených klinických studií u diabetu mellitu 1. typu
52 týdnů léčby 26 týdnů léčby
Tresiba1 Inzulin glargin
Tresiba1 Inzulin
detemirn 472 157 302 HbA1c Konec studie 7,3 7,3 7,3 7,Průměrná změna -0,40 -0,39 -0,73 -0, Rozdíl: -0,01 [-0,14; 0,11] Rozdíl: -0,09 [-0,23; 0,05]
FPG Konec studie 7,8 8,3 7,3 8,Průměrná změna -1,27 -1,39 -2,60 -0, Rozdíl: -0,33 [-1,03; 0,36] Rozdíl: -1,66 [-2,37; 0,95]
Výskyt hypoglykemie Závažná 0,21 0,16 0,31 0,Potvrzená2 42,54 40,18 45,83 45, Poměr: 1,07 [0,89; 1,28] Poměr: 0,98 [0,80; 1,20]
Noční potvrzená 2 4,41 5,86 4,14 5, Poměr: 0,75 [0,59; 0,96] Poměr: 0,66 [0,49; 0,88]
Režim dávkování jednou denně + inzulin aspart pokrývající prandiální potřebu inzulinu.
Potvrzená hypoglykemie byla definována jako příhody potvrzené plazmatickou hladinou glukózy <3,1 mmol/l nebo
pacientovou potřebou pomoci třetí stranou. Noční potvrzená hypoglykemie byla definována jako příhody mezi půlnocí a 6.
hodinou ranní.

Tabulka 3 Výsledky otevřených klinických studií u inzulin naivních pacientů s diabetem
mellitem 2. typu 52 týdnů léčby 26 týdnů léčby
Tresiba1 Inzulin glargin
Tresiba1 Inzulin glargin
n 773 257 228 HbA1c Konec studie 7,1 7,0 7,0 6,Průměrná změna -1,06 -1,19 -1,30 -1, Rozdíl: 0,09 [-0,04; 0,22] Rozdíl: 0,04 [-0,11; 0,19]
FPG Konec studie 5,9 6,4 5,9 6,Průměrná změna -3,76 -3,30 -3,70 -3, Rozdíl: -0,43 [-0,74; -0,13] Rozdíl: -0,42 [-0,78; -0,06]
Výskyt hypoglykemie Závažná 0 0,02 0 Potvrzená 2 1,52 1,85 1,22 1, Poměr: 0,82 [0,64; 1,04] Poměr: 0,86 [0,58; 1,28]
Noční potvrzená 2 0,25 0,39 0,18 0, Poměr: 0,64 [0,42; 0,98] Poměr: 0,64 [0,30; 1,37]
Režim dávkování jednou denně + metformin  inhibitor DPP-IV.
Potvrzená hypoglykemie byla definována jako příhody potvrzené plazmatickou hladinou glukózy <3,1 mmol/l nebo
pacientovou potřebou pomoci třetí stranou. Noční potvrzená hypoglykemie byla definována jako příhody mezi půlnocí a 6.
hodinou ranní.

Tabulka 4 Výsledky otevřených klinických studií u diabetu mellitu 2. typu: vlevo - předchozí
léčba bazálním inzulinem, vpravo - inzulin naivní pacienti
52 týdnů léčby 26 týdnů léčby
Tresiba1 Inzulin glargin
Tresiba2 Sitagliptinn 744 248 225 HbA1c Konec studie 7,1 7,1 7,2 7,Průměrná změna -1,17 -1,29 -1,56 -1, Rozdíl: 0,08 [-0,05; 0,21] Rozdíl: -0,43 [-0,61; -0,24]
FPG Konec studie 6,8 7,1 6,2 8,Průměrná změna -2,44 -2,14 -3,22 -1, Rozdíl: -0,29 [-0,65; 0,06] Rozdíl: -2,17 [-2,59; -1,74]
Výskyt hypoglykemie Závažná hypoglykemie 0,06 0,05 0,01 Potvrzená3 11,09 13,63 3,07 1, Poměr: 0,82 [0,69; 0,99] Poměr: 3,81 [2,40; 6,05]
Noční potvrzená 3 1,39 1,84 0,52 0, Poměr: 0,75 [0,58; 0,99] Poměr: 1,93 [0,90; 4,10]
Režim dávkování jednou denně + inzulin aspart pokrývající prandiální potřebu inzulinu metformin  pioglitazon
Režim dávkování jednou denně  metformin SU/glinidy  pioglitazon
Potvrzená hypoglykemie byla definována jako příhody potvrzené plazmatickou hladinou glukózy <3,1 mmol/l nebo
pacientovou potřebou pomoci třetí stranou. Noční potvrzená hypoglykemie byla definována jako příhody mezi půlnocí a 6.
hodinou ranní.

Tabulka 5 Výsledky otevřené klinické studie u diabetu mellitu 2. typu – flexibilní čas podávání
přípravku Tresiba
26 týdnů léčby
Tresiba1 Tresiba Flex2 Inzulin glargin
Konec studie 7,3 7,2 7,Průměrná změna -1,07 -1,28 -1, Rozdíl: -0,13 [-0,29; 0,03]5 Rozdíl: 0,04 [-0,12; 0,20]
FPG Konec studie 5,8 5,8 6,Průměrná změna z výchozí
hodnoty
-2,91 -3,15 -2, Rozdíl: 0,05 [-0,45; -0,35]5 Rozdíl: -0,42 [-0,82; -0,02]
Výskyt hypoglykemie Závažná 0,02 0,02 0,Potvrzená 4 3,63 3,64 3, Poměr: 1,10 [0,79; 1,52]6 Poměr: 1,03 [0,75; 1,40]
Noční potvrzená 4 0,56 0,63 0, Poměr: 1,18 [0,66; 2,12]6 Poměr: 0,77 [0,44; 1,35]
Režim jednou denně nebo inhibitor DPP-4.
Flexibilní režim jednou denně perorálních antidiabetik: SU, metformin nebo inhibitor DPP-4.
Režim jednou denně + jedno nebo dvě z následujících perorálních antidiabetik: SU, metformin nebo inhibitor DPP-4.
Potvrzená hypoglykemie byla definována jako příhody potvrzené plazmatickou hladinou glukózy <3,1 mmol/l nebo
pacientovou potřebou pomoci třetí stranou. Noční potvrzená hypoglykemie byla definována jako příhody mezi půlnocí a 6.
hodinou ranní.
Rozdíl platí pro Tresiba Flex – Tresiba.
Poměr platí pro Tresiba Flex/Tresiba.

V klinické studii trvající 104 týdny dosáhlo 57 % pacientů s diabetem mellitem 2. typu léčených
přípravkem Tresiba Zbývající pacienti pokračovali ve 26týdenní otevřené klinické studii a byli randomizováni do větve
s přidáním liraglutidu nebo do větve s přidáním jedné dávky inzulinu aspart k hlavnímu jídlu. Ve větvi
inzulin degludek + liraglutid byla dávka inzulinu snížena o 20 %, aby bylo minimalizováno riziko
hypoglykemie. Přidání liraglutidu mělo za následek statisticky významně větší snížení HbA1c u liraglutidu oproti -0,40% pro komparátor; odhadované průměry0,72 kg; odhadované průměrystatisticky významně nižší po přidání liraglutidu ve srovnání s přidáním jedné dávky inzulinu aspart

Dále byly provedeny dvě 64týdenní kontrolované, dvojitě zaslepené, randomizované zkřížené studie
k cílovým hodnotám hypoglykemie a s diabetem mellitem 1. typu glargin léčbě přípravkem Tresiba v porovnání s inzulinem glargin
Tabulka 6 Výsledky dvojitě zaslepených, zkřížených klinických studií u diabetu mellitu 1. a 2.
typu
diabetes mellitus 1. typu diabetes mellitus 2. typu
Tresiba1 Insulin glargin Výchozí
hodnota
7,6 7,Konec léčby 6,9 6,9 7,1 7,FPG Výchozí
hodnota
9,4 7,Konec léčby 7,5 8,4 6,0 6,Výskyt závažné hypoglykemie3
Udržovací
období0,69 0,92 0,05 0,Poměr: 0,65 [0,48; 0,89] Poměr: 0,54 [0,21; 1,42]
Výskyt závažných nebo symptomatických hypoglykemií potvrzených měřením hladiny
glukózy v krvi3,Udržovací
období22,01 24,63 1,86 2,Poměr: 0,89 [0,85; 0,94] Poměr: 0,70 [0,61; 0,80]
Výskyt nočních závažných nebo symptomatických hypoglykemií potvrzených měřením
hladiny glukózy v krvi3,.Udržovací
období2,77 4,29 0,55 0,Poměr: 0,64 [0,56; 0,73] Poměr: 0,58 [0,46; 0,74]
V režimu jednou denně + insulin aspart k pokrytí potřeby inzulinu k jídlu
V režimu jednou denně ± PAD glukosidázy, thiazolidindionů, inhibitoru společného transportéru pro sodík a glukózu Na pacienta a rok léčby
Příhody od 16. týdne v každém léčebném období
Symptomatická hypoglykemie potvrzená měřením hladiny glukózy v krvi byla definována jako příhody potvrzené hladinou
glukózy v plasmě nižší než 3,1 mmol/l se symptomy odpovídajícími hypoglykemii. Noční potvrzená hypoglykemie byla
definována jako příhody mezi půlnocí a šestou hodinou ranní.

Kardiovaskulární zhodnocení
Studie DEVOTE byla randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie řízená událostmi se střední
dobou trvání 2 roky, srovnávající kardiovaskulární bezpečnost přípravku Tresiba oproti inzulinu
glargin kardiovaskulárních příhod.
Předmětem primární analýzy byl čas od randomizace do prvního výskytu závažné nežádoucí
kardiovaskulární příčiny příčiny, nefatální infarkt myokardu či nefatální cévní mozková příhoda byla navržena jako non-inferiorní studie k vyloučení předem definované hranice rizika MACE 1,pro poměr rizik bezpečnost přípravku Tresiba ve srovnání s inzulinem glargin byla potvrzena Výsledky analýz jednotlivých podskupin předchozího inzulinového režimu

Primární analýza CV úmrtí
Nefatální cévní
mozková příhoda
Nefatální MI
Všechny příčiny úmrtí
0,90 0,85 0,91 0,96 0,91 Poměr rizik
71 144 202 136 325 Inzulin degludek
n 79 169 221 142 356 Inzulin glargin
n 0,7 0,9 1 1,1 1,Ve prospěch
inzulinu degludek
Ve prospěch
inzulinu glargin

n: počet subjektů s první příhodou potvrzenou EAC po dobu trvání studie. %: Procento subjektů s první příhodou potvrzenou EAC, vztaženo
k počtu randomizovaných subjektů. EAC: Event adjudication committee CV: kardiovaskulární. MI: infarkt myokardu. CI: 95% interval
spolehlivosti. Obrázek 2 čárový graf - analýza 3složkové MACE a individuálních kardiovaskulárních cílových
parametrů ve studii DEVOTE

Výchozí hodnota HbA1c byla u obou léčených skupin 8,4 % a po 2 letech byla hodnota HbA1c
u přípravku Tresiba i inzulinu glargin 7,5 %.
Přípravek Tresiba byl superiorní ve srovnání s inzulinem glargin, pokud se týče nižšího výskytu
závažných hypoglykemických příhod a nižšího podílu subjektů se závažnou hypoglykemií. Výskyt
závažných nočních hypoglykemií byl u přípravku Tresiba významně nižší oproti inzulinu glargin

Tabulka 7 Výsledky studie DEVOTE
Tresiba1 Inzulin glargin
Závažné 3,70 6, Rate ratio: 0,60 [0,48; 0,76]
Noční závažné2 0,65 1, Rate ratio: 0,47 [0,31; 0,73]
Podíly pacientů s hypoglykemií Závažné 4,9 6, Odds ratio: 0,73 [0,60; 0,89]
Jako doplňková léčba ke standardní terapii diabetu a kardiovaskulárního onemocnění.
Noční závažná hypoglykemie byla definována jako příhody mezi půlnocí a 6. hodinou ranní.
Těhotenství
Přípravek Tresiba byl studován v otevřeném, randomizovaném, aktivně kontrolovaném klinickém
hodnocení, v němž byly těhotné ženy s diabetem mellitem 1. typu léčeny v rámci léčebného režimu
bazál-bolus přípravkem Tresiba oba v kombinaci s inzulinem aspart jako inzulinem v době jídla
Přípravek Tresiba byl non-inferiorní vůči inzulinu detemir na základě měření HbA1c při poslední
plánované návštěvě s měřením HbA1c před porodem po 16. gestačním týdnu. Navíc nebyl mezi
léčebnými skupinami pozorován žádný rozdíl v kontrole glykémie během těhotenství HbA1c, FPG a PPG
Mezi přípravkem Tresiba a inzulinem detemir nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly
v cílových parametrech bezpečnosti pro matku: hypoglykémie, předčasný porod a nežádoucí příhody
během těhotenství. Preeklampsie byla hlášena u 12 subjektů léčených přípravkem Tresiba a u 7 subjektů u 23 subjektů detemir. Většina nežádoucích příhod hlášených v obou skupinách byla nezávažná, mírné závažnosti,
pravděpodobně nesouvisela s hodnoceným přípravkem a výsledkem bylo „zotavení/uzdravení“.
U subjektů, které byly v tomto klinickém hodnocení randomizovány, nebyla hlášena žádná úmrtí.

Nebylo hlášeno žádné perinatální ani novorozenecké úmrtí. Mezi přípravkem Tresiba a inzulinem
detemir nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly v cílových parametrech pro těhotenství
úmrtnost, novorozenecká úmrtnost, makrosomie plodu, nadměrná velikost vzhledem ke gestačnímu
věku a nežádoucí příhody u dětí během 30 dnů po porodu
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Tresiba u následujících skupin:
• Novorozenci a děti od narození do 12 měsíců s diabetem mellitem 1. typu a děti od narození do
10 let s diabetem mellitem 2. typu vzhledem k tomu, že onemocnění nebo stav, pro které je
stanovený léčivý přípravek určen, se nevyskytují ve specifikované pediatrické podskupině bod 4.2, informace o pediatrickém použití
Účinnost a bezpečnost přípravku Tresiba byly studovány v randomizované klinické studii u dětí a dospívajících s diabetem mellitem 1. typu po dobu 26 týdnů rozšířené o dalších 26 týdnů 70 dětí ve věku 6–11 let a 61 dospívajících ve věku 12–17 let. Přípravek Tresiba podávaný jednou
denně vykazoval v 52. týdnu podobné snížení HbA1c a větší snížení FPG oproti výchozím hodnotám
ve srovnání s komparátorem inzulinem detemir, podávaným jednou či dvakrát denně. Těchto výsledků
bylo dosaženo při 30% snížení denních dávek přípravku Tresiba ve srovnání s inzulinem detemir.
Výskyty závažných hypoglykemických příhod Tresiba srovnatelné s inzulinem detemir; závažné hypoglykemické příhody dle definice ISPAD: 0,oproti 0,33, potvrzené hypoglykemické příhody: 57,71 oproti 54,05, potvrzené noční hypoglykemické
příhody: 6,03 oproti 7,60. V obou léčených větvích byl u dětí ve věku 6–11 let početně vyšší výskyt
potvrzených hypoglykemických příhod než u ostatních věkových skupin. Ve větvi s přípravkem
Tresiba byl pozorován početně vyšší výskyt závažných hypoglykemických příhod ve věkové skupině
6–11 let. Výskyt hyperglykemických příhod s ketoacidózou byl u přípravku Tresiba významně nižší
než u inzulinu detemir bezpečnostních parametrů nebyly u přípravku Tresiba pozorovány žádné bezpečnostní problémy.
Vznik protilátek byl zřídkavý a neměl klinický význam. Údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti pro
dospívající pacienty s diabetem mellitem 2. typu byly extrapolovány z údajů pro dospívající a dospělé
pacienty s diabetem mellitem 1. typu a pro dospělé pacienty s diabetem mellitem 2. typu. Výsledky
podporují použití přípravku Tresiba u dospívajících pacientů s diabetem mellitem 2. typu.