Trabectedin ever pharma Pro děti, pediatrická populace

Trabectedin EVER Pharma nepodávejte dětem do 18 let se sarkomy pediatrického typu z důvodu
možné nedostatečné účinnosti (výsledky studie těchto sarkomů viz bod 5.1).

Starší pacienti

U starších osob nebyly provedeny žádné specifické studie. Celkem 20 % z 1164 pacientů v analýze
integrované bezpečnosti klinických hodnocení s monoterapií bylo starších 65 let. Z 333 pacientek
s ovariálním karcinomem, kterým byl podáván trabektedin v kombinaci s PLD, bylo 24 % ve věku
65 let nebo starších a 6 % bylo starších 75 let. V bezpečnostním profilu této populace pacientů nebyly
pozorovány žádné relevantní rozdíly. Zdá se, že plazmatická clearance trabektedinu a jeho distribuční
objem nejsou ovlivněny věkem. Proto se úpravy dávky založené výlučně na věkových kritériích
rutinně nedoporučují.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater může být nezbytné postupovat se zvláštní opatrností a dávku
upravovat, protože je zvýšená systémová expozice trabektedinu a může vzrůst i riziko hepatotoxicity.
Pacienti s počátečním zvýšeným bilirubinem v séru nesmí být přípravkem Trabectedin EVER Pharma
léčeni. Během léčby přípravkem Trabectedin EVER Pharma je nutno monitorovat testy jaterních
funkcí, protože může být nutná úprava dávky (viz tabulka 1 a bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Studie u pacientů s renální insuficiencí (clearance kreatininu < 30 ml/min pro monoterapii
a < 60 ml/min pro kombinovaný režim) nebyly prováděny, a proto se u této populace pacientů
Trabectedin EVER Pharma nesmí používat (viz bod 4.4). S ohledem na farmakokinetickou
charakteristiku trabektedinu (viz bod 5.2) nejsou u pacientů s lehkou či středně těžkou poruchou
funkce ledvin žádné důvody k úpravě dávky.

Způsob podání
Důrazně se doporučuje intravenózní podávání centrálním žilním katétrem (viz body 4.4 a 6.6).
Návod k rekonstituci a ředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.



4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na trabektedin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.- Souběžná závažná nebo nekontrolovaná infekce
- Kojení (viz bod 4.6)
- Kombinace s vakcínou proti žluté zimnici (viz bod 4.4)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce jater

Pro zahájení léčby přípravkem Trabectedin EVER Pharma musí pacienti splňovat specifická kritéria
pro parametry jaterních funkcí. Protože se systémová expozice trabektedinu v důsledku poruchy
funkce jater zvyšuje v průměru na dvojnásobek (viz bod 5.2), čímž se může zvýšit riziko
hepatotoxicity, pacienti s klinicky významnými onemocněními jater, například aktivní chronickou
hepatitidou, musí být pečlivě sledováni a dávka se musí v případě potřeby upravit. Pacienti
se zvýšenou sérovou hladinou bilirubinu nesmí být trabektedinem léčeni (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Před léčbou a během ní se musí sledovat clearance kreatininu. Monoterapie přípravkem Trabectedin
EVER Pharma se nesmí podávat pacientům s clearance kreatininu < 30 ml/min a přípravek
Trabectedin EVER Pharma v rámci kombinované léčby se nesmí podávat pacientům s clearance
kreatininu < 60 ml/min (viz bod 4.2).

Neutropenie a trombocytopenie

Velmi často byla hlášena v souvislosti s léčbou přípravkem Trabectedin EVER Pharma neutropenie
a trombocytopenie 3. nebo 4. stupně. Před léčbou, poté týdně během prvních dvou cyklů a pak jednou
mezi cykly (viz bod 4.2) musí být stanoven úplný krevní obraz včetně diferenciálního obrazu a počtu
trombocytů. Pacienti, u nichž se objeví horečka, musí neprodleně vyhledat lékařskou pomoc. V tomto
případě je zapotřebí okamžitě zahájit podpůrnou terapii.

Trabectedin EVER Pharma nemá být podáván pacientům s výchozím počtem neutrofilů nižším než
1500 buněk/mm3 a počtem trombocytů nižším než 100 000 buněk/mm3. Jestliže těžká neutropenie
(ANC ≤ 500 buněk/mm3) přetrvává po déle než 5 dnů, případně je spojena s výskytem horečky či
infekce, doporučuje se snížit dávku (viz bod 4.2).

Nauzea a zvracení

Všem pacientům musí být podávána antiemetická profylaxe s kortikosteroidy, např. dexamethasonem
(viz bod 4.2).

Rhabdomyolýza a těžká zvýšení CPK (> 5 x ULN)

Trabektedin se nesmí podávat pacientům s CPK > 2,5 x ULN (viz bod 4.2). Rhabdomyolýza byla
hlášena méně často, obvykle ve spojení s myelotoxicitou, těžkými abnormalitami testu jaterních funkcí
a/nebo selháním ledvin nebo multiorgánovým selháním. Proto se CPK má pečlivě sledovat pokaždé,
kdy je možné, že se u pacienta objevila jakákoliv z těchto toxicit nebo svalová slabost případně bolest
svalů. Jestliže se objeví rhabdomyolýza, je nutno dle potřeby okamžitě zahájit příslušná podpůrná
opatření jako parenterální hydrataci, alkalizaci moče a dialýzu. Léčbu přípravkem Trabectedin EVER
Pharma je zapotřebí přerušit, dokud se pacient plně nezotaví.

Jestliže se podávají souběžně s trabektedinem léčivé přípravky spojené s rhabdomyolýzou (např.
statiny), je nutné postupovat opatrně, protože se tím může riziko rhabdomyolýzy zvýšit.



Abnormality testů jaterních funkcí

U většiny pacientů bylo hlášeno reverzibilní akutní zvýšení aspartátaminotransferázy (AST) a
alaninaminotransferázy (ALT). Trabectedin EVER Pharma se nesmí používat u pacientů se
zvýšenou hladinou bilirubinu. U pacientů se zvýšením AST, ALT a alkalické fosfatázy mezi cykly
může být nezbytné dávku upravit (viz bod. 4.2).

Reakce v místě vpichu

Důrazně se doporučuje používat centrální žilní přístup (viz bod 4.2). Když se trabektedin podává
periferním žilním katétrem, může u pacientů dojít k rozvoji potenciálně těžké reakce v místě vpichu.

Extravazace trabektedinu může způsobit nekrózu tkáně vyžadující její odstranění. Proti extravazaci
trabektedinu neexistuje žádné specifické antidotum. Extravazace se má léčit podle místní standardní
praxe.

Alergické reakce

Při poregistračním sledování byly při podávání trabektedinu samostatně nebo v kombinaci s PLD (viz
body 4.3 a 4.8) hlášeny hypersenzitivní reakce, velmi vzácně s fatálními následky.

Porucha srdeční funkce

Je vhodné pacienty sledovat, zda se neobjeví nežádoucí příhody související se srdeční funkcí nebo
porucha funkce myokardu.

Před zahájením podávání trabektedinu a poté v intervalech 2 až 3 měsíců až do ukončení léčby
trabektedinem se má provádět důkladné vyšetření srdce včetně stanovení ejekční frakce levé komory
(LVEF) na echokardiogramu nebo pomocí radionuklidové ventrikulografie (MUGA).

Pacienti s LVEF pod spodním limitem normálu (LVEF < LLN), s dříve podávanou kumulativní
dávkou antracyklinu > 300 mg/m2, ve věku > 65 let nebo s kardiovaskulárním onemocněním
v anamnéze (zejména užívají-li léky na srdce) mohou mít zvýšené riziko poruchy srdeční funkce při
léčbě trabektedinem v monoterapii nebo v kombinaci s doxorubicinem.

U pacientů s nežádoucími srdečními účinky stupně 3 nebo 4 indikujícími kardiomyopatii nebo
u pacientů, kterým LVEF klesne pod LLN (měřené buď jako absolutní pokles LVEF o ≥ 15 %, nebo
< LLN s absolutním poklesem o ≥ 5 %), se má podávání trabektedinu ukončit.

Syndrom kapilárního úniku

Při podávání trabektedinu byly hlášeny případy syndromu kapilárního úniku (capillary leak syndrome,
CLS), včetně případů s fatálními následky. Pokud se objeví symptomy možného CLS, například
nevysvětlitelné otoky doprovázené hypotenzí nebo bez ní, ošetřující lékař má zkontrolovat hladinu
sérového albuminu. Rychlý pokles této hladiny může signalizovat CLS. Je-li po vyloučení jiných
příčin potvrzen CLS, ošetřující lékař musí trabektedin vysadit a iniciovat CLS léčbu podle pokynů
zdravotnického zařízení (viz body 4.2 a 4.8).

Další

Je třeba se vyhnout souběžnému podávání trabektedinu se silnými inhibitory enzymu CYP3A4 (viz
bod 4.5). Pokud to nebude možné, je nutné pečlivé sledování toxicity a má se zvážit snížení dávky
trabektedinu.

Jestliže se podávají souběžně s trabektedinem léčivé přípravky spojené s hepatotoxicitou, je nutné
postupovat opatrně, protože se tím může riziko hepatotoxicity zvýšit.


Současné používání trabektedinu s fenytoinem může snížit absorpci fenytoinu s následnou exacerbací
konvulzí. Kombinace trabektedinu s fenytoinem nebo živými oslabenými vakcínami se nedoporučuje
a je specificky kontraindikována u vakcíny proti žluté zimnici (viz bod 4.3).

Je nutné se vyhnout souběžnému užíváni trabektinu s alkoholem (viz bod 4.5).

Ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě 3 měsíce poté používat účinnou antikoncepci
a neprodleně oznámit ošetřujícímu lékaři, pokud dojde k otěhotnění (viz bod 5.3).
Muži ve fertilním věku musí během léčby a ještě 5 měsíců poté používat účinnou antikoncepci (viz bod
4.6).

Podrobnější informace týkající se upozornění pro použití a preventivních opatření najdete v souhrnu
údajů o přípravku PLD.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, to
znamená, že je v podstatě je „bez sodíku“.