Sp. zn. sukls339425/2021, sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Trabectedin EVER Pharma 0,25 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Trabectedin EVER Pharma 1 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ ̈

Trabectedin EVER Pharma 0,25 mg
Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje 0,25 mg trabektedinu.
Jeden ml rekonstituovaného roztoku obsahuje 0,05 mg trabektedinu.

Trabectedin EVER Pharma 1 mg
Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje 1 mg trabektedinu.
Jeden ml rekonstituovaného roztoku obsahuje 0,05 mg trabektedinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.
Bílý až téměř bílý prášek.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Trabectedin EVER Pharma je indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým sarkomem měkkých
tkání poté, co léčba antracykliny a ifosfamidem selhala, nebo pacientů, u nichž léčba těmito přípravky
není vhodná. Údaje o účinnosti jsou založeny převážně na léčbě pacientů s liposarkomem
a leiomyosarkomem.

Trabectedin EVER Pharma v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem (PLD) je
indikován k léčbě pacientek s relabujícím ovariálním karcinomem citlivým na platinu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Trabectedin EVER Pharma musí být podáván pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s používáním
chemoterapie. Jeho podávání má být omezeno na kvalifikované onkology nebo jiné lékaře
specializované na podávání cytotoxických přípravků.

Dávkování
Při léčběsarkomu měkkých tkání je doporučená dávka 1,5 mg/m2 plochy povrchu těla, podává se jako
intravenózní infuze po dobu 24 hodin s třítýdenním intervalem mezi cykly.

Trabectedin EVER Pharma se při léčbě ovariálního karcinomu podává každé tři týdny jako 3hodinová
infuze v dávce 1,1 mg/m2 bezprostředně po PLD v dávce 30 mg/m2. Pro minimalizaci rizika reakcí na
infuzi PLD se úvodní dávka podává rychlostí nejvýše 1 mg/min. Pokud nebude pozorována žádná
reakce na infuzi, následné infuze PLD mohou být podávány po dobu 1 hodiny (jako jednohodinové

infuze) (viz také souhrn údajů o přípravku PLD [SmPC], kde jsou specifické pokyny ohledně
podávání).

Všem pacientům musí být 30 minut před podáním PLD (v případě kombinované léčby) nebo
přípravku Trabectedin EVER Pharma (podávaného v monoterapii) podány kortikosteroidy, např.
20 mg dexamethasonu intravenózně, nejen jako antiemetická profylaxe, ale zdá se, že jeho podání má
i hepatoprotektivní účinky. Další antiemetika lze podávat podle potřeby.

Pro povolení léčby přípravkem Trabectedin EVER Pharma se vyžadují následující kritéria:

- Absolutní počet neutrofilů (ANC)  1.500/mm- Počet trombocytů  100 000/mm- Bilirubin  horní mez normálu (ULN)
- Alkalická fosfatáza  2,5 x ULN (jestliže by zvýšení mohlo mít kostní původ, zvažte jaterní
izoenzymy 5-nukleotidázu nebo gamaglutamyltransferázu, GGT)
- Albumin  25 g/l
- Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST)  2,5 x ULN
- Clearance kreatininu  30 ml/min (monoterapie), sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl
(≤ 132,6 μmol/l)
nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (kombinovaná terapie)
- Kreatinfosfokináza (CPK)  2,5 x ULN
- Hemoglobin  9 g/dl

Stejná, shora uvedená, kritéria musí být splněna před opakovanou léčbou. Jinak se musí léčba odložit
až o 3 týdny, dokud kritéria nebudou splněna.

Během prvních dvou cyklů léčby mají být každý týden prováděna monitorování hematologických
parametrů bilirubinu, alkalické fosfatázy, aminotransferáz a CPK, a stejná monitorování mají být
provedena alespoň jednou mezi léčbami v následujících cyklech.

Stejná dávka se má podávat ve všech cyklech, pokud nebudou pozorovány žádné toxicity stupně 3-4
a pacienti splní kritéria pro opakovanou léčbu.

Úpravy dávky během léčby

Před opakovanou léčbou musí pacient splnit výchozí kritéria uvedená výše. Jestliže dojde k jakékoliv z
následujících příhod kdykoliv mezi cykly, dávka se musí v následujících cyklech snížit o jednu úroveň
podle tabulky 1 níže:

- Neutropenie < 500/mm3 trvající po více než 5 dnů nebo spojená s horečkou či infekcí
- Trombocytopenie < 25 000 /mm- Zvýšený bilirubin > ULN a/nebo alkalická fosfatáza > 2,5 x ULN
- Zvýšení aminotransferáz (AST nebo ALT) > 2,5 x ULN (monoterapie) nebo > 5 x ULN
(kombinovaná terapie), které se neupraví do 21 dnů
- Jakékoliv nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 (například nauzea, zvracení, únava)

Jakmile byla dávka kvůli toxicitě snížena, eskalace dávky se v následných cyklech nedoporučuje.
Jestliže se kterákoliv z těchto toxicit objeví znovu v následných cyklech u pacientů vykazujících
klinický prospěch, dávku lze dále snížit (viz níže). Z důvodu hematologické toxicity lze podávat
faktory stimulující kolonie podle místní standardní praxe.







Tabulka 1: Tabulka pro úpravu dávky trabektedinu (jako monoterapie při léčbě sarkomu
měkkých tkání (STS) nebo v kombinaci s PLD při léčbě ovariálního karcinomu)


Sarkom měkkých tkání Ovariální karcinom
trabektedin trabektedin PLD
Úvodní dávka 1,5 mg/m2 1,1 mg/m2 30 mg/mPrvní snížení 1,2 mg/m2 0,9 mg/m2 25 mg/mDruhé snížení 1 mg/m2 0,75 mg/m2 20 mg/m
Podrobnější údaje o úpravách dávek PLD najdete v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) PLD.

V případě, že je nezbytné další snížení dávky, je nutné zvážit přerušení léčby.

Délka léčby
V klinických hodnoceních neexistovala žádné předem daná omezení pro počet podaných cyklů. Léčba
pokračovala, pokud byla pozorována klinická prospěšnost. Trabektedin byl podáván 6 nebo více cyklů
u 29,5 % pacientů jako monoterapie a u 52 % pacientů v rámci kombinované léčby v příslušných
dávkách. Režim monoterapie byl podáván až 38 cyklů a režim kombinované léčby až 21 cyklů. U
pacientů léčených více cykly nebyly pozorovány žádné kumulativní toxicity.

Pediatrická populace
Trabectedin EVER Pharma nepodávejte dětem do 18 let se sarkomy pediatrického typu z důvodu
možné nedostatečné účinnosti (výsledky studie těchto sarkomů viz bod 5.1).

Starší pacienti

U starších osob nebyly provedeny žádné specifické studie. Celkem 20 % z 1164 pacientů v analýze
integrované bezpečnosti klinických hodnocení s monoterapií bylo starších 65 let. Z 333 pacientek
s ovariálním karcinomem, kterým byl podáván trabektedin v kombinaci s PLD, bylo 24 % ve věku
65 let nebo starších a 6 % bylo starších 75 let. V bezpečnostním profilu této populace pacientů nebyly
pozorovány žádné relevantní rozdíly. Zdá se, že plazmatická clearance trabektedinu a jeho distribuční
objem nejsou ovlivněny věkem. Proto se úpravy dávky založené výlučně na věkových kritériích
rutinně nedoporučují.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater může být nezbytné postupovat se zvláštní opatrností a dávku
upravovat, protože je zvýšená systémová expozice trabektedinu a může vzrůst i riziko hepatotoxicity.
Pacienti s počátečním zvýšeným bilirubinem v séru nesmí být přípravkem Trabectedin EVER Pharma
léčeni. Během léčby přípravkem Trabectedin EVER Pharma je nutno monitorovat testy jaterních
funkcí, protože může být nutná úprava dávky (viz tabulka 1 a bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Studie u pacientů s renální insuficiencí (clearance kreatininu < 30 ml/min pro monoterapii
a < 60 ml/min pro kombinovaný režim) nebyly prováděny, a proto se u této populace pacientů
Trabectedin EVER Pharma nesmí používat (viz bod 4.4). S ohledem na farmakokinetickou
charakteristiku trabektedinu (viz bod 5.2) nejsou u pacientů s lehkou či středně těžkou poruchou
funkce ledvin žádné důvody k úpravě dávky.

Způsob podání
Důrazně se doporučuje intravenózní podávání centrálním žilním katétrem (viz body 4.4 a 6.6).
Návod k rekonstituci a ředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.



4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na trabektedin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.- Souběžná závažná nebo nekontrolovaná infekce
- Kojení (viz bod 4.6)
- Kombinace s vakcínou proti žluté zimnici (viz bod 4.4)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce jater

Pro zahájení léčby přípravkem Trabectedin EVER Pharma musí pacienti splňovat specifická kritéria
pro parametry jaterních funkcí. Protože se systémová expozice trabektedinu v důsledku poruchy
funkce jater zvyšuje v průměru na dvojnásobek (viz bod 5.2), čímž se může zvýšit riziko
hepatotoxicity, pacienti s klinicky významnými onemocněními jater, například aktivní chronickou
hepatitidou, musí být pečlivě sledováni a dávka se musí v případě potřeby upravit. Pacienti
se zvýšenou sérovou hladinou bilirubinu nesmí být trabektedinem léčeni (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Před léčbou a během ní se musí sledovat clearance kreatininu. Monoterapie přípravkem Trabectedin
EVER Pharma se nesmí podávat pacientům s clearance kreatininu < 30 ml/min a přípravek
Trabectedin EVER Pharma v rámci kombinované léčby se nesmí podávat pacientům s clearance
kreatininu < 60 ml/min (viz bod 4.2).

Neutropenie a trombocytopenie

Velmi často byla hlášena v souvislosti s léčbou přípravkem Trabectedin EVER Pharma neutropenie
a trombocytopenie 3. nebo 4. stupně. Před léčbou, poté týdně během prvních dvou cyklů a pak jednou
mezi cykly (viz bod 4.2) musí být stanoven úplný krevní obraz včetně diferenciálního obrazu a počtu
trombocytů. Pacienti, u nichž se objeví horečka, musí neprodleně vyhledat lékařskou pomoc. V tomto
případě je zapotřebí okamžitě zahájit podpůrnou terapii.

Trabectedin EVER Pharma nemá být podáván pacientům s výchozím počtem neutrofilů nižším než
1500 buněk/mm3 a počtem trombocytů nižším než 100 000 buněk/mm3. Jestliže těžká neutropenie
(ANC ≤ 500 buněk/mm3) přetrvává po déle než 5 dnů, případně je spojena s výskytem horečky či
infekce, doporučuje se snížit dávku (viz bod 4.2).

Nauzea a zvracení

Všem pacientům musí být podávána antiemetická profylaxe s kortikosteroidy, např. dexamethasonem
(viz bod 4.2).

Rhabdomyolýza a těžká zvýšení CPK (> 5 x ULN)

Trabektedin se nesmí podávat pacientům s CPK > 2,5 x ULN (viz bod 4.2). Rhabdomyolýza byla
hlášena méně často, obvykle ve spojení s myelotoxicitou, těžkými abnormalitami testu jaterních funkcí
a/nebo selháním ledvin nebo multiorgánovým selháním. Proto se CPK má pečlivě sledovat pokaždé,
kdy je možné, že se u pacienta objevila jakákoliv z těchto toxicit nebo svalová slabost případně bolest
svalů. Jestliže se objeví rhabdomyolýza, je nutno dle potřeby okamžitě zahájit příslušná podpůrná
opatření jako parenterální hydrataci, alkalizaci moče a dialýzu. Léčbu přípravkem Trabectedin EVER
Pharma je zapotřebí přerušit, dokud se pacient plně nezotaví.

Jestliže se podávají souběžně s trabektedinem léčivé přípravky spojené s rhabdomyolýzou (např.
statiny), je nutné postupovat opatrně, protože se tím může riziko rhabdomyolýzy zvýšit.



Abnormality testů jaterních funkcí

U většiny pacientů bylo hlášeno reverzibilní akutní zvýšení aspartátaminotransferázy (AST) a
alaninaminotransferázy (ALT). Trabectedin EVER Pharma se nesmí používat u pacientů se
zvýšenou hladinou bilirubinu. U pacientů se zvýšením AST, ALT a alkalické fosfatázy mezi cykly
může být nezbytné dávku upravit (viz bod. 4.2).

Reakce v místě vpichu

Důrazně se doporučuje používat centrální žilní přístup (viz bod 4.2). Když se trabektedin podává
periferním žilním katétrem, může u pacientů dojít k rozvoji potenciálně těžké reakce v místě vpichu.

Extravazace trabektedinu může způsobit nekrózu tkáně vyžadující její odstranění. Proti extravazaci
trabektedinu neexistuje žádné specifické antidotum. Extravazace se má léčit podle místní standardní
praxe.

Alergické reakce

Při poregistračním sledování byly při podávání trabektedinu samostatně nebo v kombinaci s PLD (viz
body 4.3 a 4.8) hlášeny hypersenzitivní reakce, velmi vzácně s fatálními následky.

Porucha srdeční funkce

Je vhodné pacienty sledovat, zda se neobjeví nežádoucí příhody související se srdeční funkcí nebo
porucha funkce myokardu.

Před zahájením podávání trabektedinu a poté v intervalech 2 až 3 měsíců až do ukončení léčby
trabektedinem se má provádět důkladné vyšetření srdce včetně stanovení ejekční frakce levé komory
(LVEF) na echokardiogramu nebo pomocí radionuklidové ventrikulografie (MUGA).

Pacienti s LVEF pod spodním limitem normálu (LVEF < LLN), s dříve podávanou kumulativní
dávkou antracyklinu > 300 mg/m2, ve věku > 65 let nebo s kardiovaskulárním onemocněním
v anamnéze (zejména užívají-li léky na srdce) mohou mít zvýšené riziko poruchy srdeční funkce při
léčbě trabektedinem v monoterapii nebo v kombinaci s doxorubicinem.

U pacientů s nežádoucími srdečními účinky stupně 3 nebo 4 indikujícími kardiomyopatii nebo
u pacientů, kterým LVEF klesne pod LLN (měřené buď jako absolutní pokles LVEF o ≥ 15 %, nebo
< LLN s absolutním poklesem o ≥ 5 %), se má podávání trabektedinu ukončit.

Syndrom kapilárního úniku

Při podávání trabektedinu byly hlášeny případy syndromu kapilárního úniku (capillary leak syndrome,
CLS), včetně případů s fatálními následky. Pokud se objeví symptomy možného CLS, například
nevysvětlitelné otoky doprovázené hypotenzí nebo bez ní, ošetřující lékař má zkontrolovat hladinu
sérového albuminu. Rychlý pokles této hladiny může signalizovat CLS. Je-li po vyloučení jiných
příčin potvrzen CLS, ošetřující lékař musí trabektedin vysadit a iniciovat CLS léčbu podle pokynů
zdravotnického zařízení (viz body 4.2 a 4.8).

Další

Je třeba se vyhnout souběžnému podávání trabektedinu se silnými inhibitory enzymu CYP3A4 (viz
bod 4.5). Pokud to nebude možné, je nutné pečlivé sledování toxicity a má se zvážit snížení dávky
trabektedinu.

Jestliže se podávají souběžně s trabektedinem léčivé přípravky spojené s hepatotoxicitou, je nutné
postupovat opatrně, protože se tím může riziko hepatotoxicity zvýšit.


Současné používání trabektedinu s fenytoinem může snížit absorpci fenytoinu s následnou exacerbací
konvulzí. Kombinace trabektedinu s fenytoinem nebo živými oslabenými vakcínami se nedoporučuje
a je specificky kontraindikována u vakcíny proti žluté zimnici (viz bod 4.3).

Je nutné se vyhnout souběžnému užíváni trabektinu s alkoholem (viz bod 4.5).

Ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě 3 měsíce poté používat účinnou antikoncepci
a neprodleně oznámit ošetřujícímu lékaři, pokud dojde k otěhotnění (viz bod 5.3).
Muži ve fertilním věku musí během léčby a ještě 5 měsíců poté používat účinnou antikoncepci (viz bod
4.6).

Podrobnější informace týkající se upozornění pro použití a preventivních opatření najdete v souhrnu
údajů o přípravku PLD.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, to
znamená, že je v podstatě je „bez sodíku“.


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Působení jiných látek na trabektedin

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Trabektedin je metabolizován převážně cytochromem CYP3A4, jeho koncentrace v plazmě se proto
patrně zvýší u pacientů, kterým jsou podávány léčivé přípravky, jež jsou silnými inhibitory aktivity
tohoto izoenzymu. Podávání trabektedinu spolu se silnými induktory CYP3A4 může naopak zvýšit
metabolickou clearance trabektedinu. Tyto tendence byly potvrzeny ve dvou studiích lékových
interakcí in vivo (fáze 1), kdy se expozice trabektedinu zvýšila při společném podávání
s ketokonazolem a snížila při společném podávání s rifampicinem.

Jakmile byl s trabektedinem podáván ketokonazol, plazmatická expozice trabektedinu stoupla
(Cmax přibližně o 21 %, AUC o 66 %), nebyla však zjištěna žádná nová bezpečnostní rizika. Podávání
trabektedinu v kombinaci s inhibitory CYP3A4 (např. perorální forma ketokonazolu, flukonazol,
ritonavir, klarithromycin a aprepitant) se tedy nedoporučuje, a v případě potřeby užívání uvedené
kombinace léků je nutno zajistit pečlivé sledování případných známek toxicity. Pokud se toxicita
objeví, upravte přiměřeně dávku (viz body 4.2 a 4.4).

Jakmile byl s trabektedinem podáván rifampicin, došlo ke snížení plazmatické expozice trabektedinu
(Cmax přibližně o 22 %, AUC o 31 %). Podávání trabektedinu se silnými induktory CYP3A4 (např.
rifampicin, fenobarbital, třezalka tečkovaná) se proto nedoporučuje (viz bod 4.4).

Během léčby trabektedinem nesmí dojít k požívání alkoholu z důvodu hepatotoxicity tohoto léčivého
přípravku (viz bod 4.4).

Předklinické údaje prokázaly, že trabektedin je substrátem pro P-gp. Souběžné podávání inhibitorů
P- gp, např. cyklosporinu a verapamilu, může změnit distribuci a/nebo eliminaci trabektedinu.
Významnost této interakce, např. toxicita pro centrální nervový systém (CNS), nebyla stanovena.
V takových situacích je zapotřebí postupovat opatrně.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství


Není k dispozici dostatek klinických údajů o podávání v těhotenství. Na základě známého
mechanismu působení trabektedinu lze však usuzovat, že trabektedin může způsobovat závažné
vrozené vady, je-li během těhotenství podáván.

Při podání trabektedinu březím potkanům procházel přípravek placentou. Trabektedin se v těhotenství
nemá podávat. Pokud v době léčby dojde k otěhotnění, pacientka musí být informována
o potenciálním riziku pro plod (viz bod 5.3) a pečlivě sledována. Jestliže se trabektedin použije
na konci těhotenství, je zapotřebí pečlivě sledovat potenciální nežádoucí účinky u novorozenců.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě 3 měsíce poté používat účinnou antikoncepci
a neprodleně oznámit ošetřujícímu lékaři, pokud dojde k otěhotnění (viz bod 5.3).

Dojde-li k během léčby k otěhotnění, je nutné zvážit možnost genetického poradenství.

Kojení

Není známo, zda se trabektedin vylučuje do lidského mateřského mléka. Vylučování trabektedinu
do mateřského mléka nebylo u zvířat studováno. Kojení je během léčby a 3 měsíce poté
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita

Muži ve fertilním věku musí během léčby a ještě 5 měsíců po ukončení léčby používat účinnou
antikoncepci (viz bod 4.4).

Trabektedin může mít genotoxické účinky. Před léčbou je zapotřebí se poradit o možnosti odběru
a uchovávání vajíček nebo spermatu, protože léčba přípravkem Trabectedin EVER Pharma může vést
k ireverzibilní neplodnosti.
Genetické poradenství se rovněž doporučuje u pacientů, kteří chtějí mít po léčbě děti.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. U pacientů
užívajících trabektedin však byla hlášena únava a/nebo astenie. Pacienti, u nichž se projeví kterýkoli
z těchto nežádoucích účinků během léčby, nesmí řídit ani obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Lze očekávat, že u většiny pacientů léčených trabektedinem se objeví nežádoucí účinky nějakého
stupně (91 % při monoterapii a 99,4 % při kombinované terapii) a méně než třetina bude trpět
závažnými nežádoucími účinky 3. nebo 4. stupně (10 % při monoterapii a 25 % při kombinované
terapii). Nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoliv stupně byly neutropenie, nauzea, zvracení,
zvýšení AST/ALT, anémie, únava, trombocytopenie, anorexie a průjem.

Fatální nežádoucí účinky se vyskytly u 1,9 % pacientů v režimu monoterapie a 0,6 % pacientů
v režimu kombinované léčby. Často byly výsledkem kombinace příhod, jako pancytopenie, febrilní
neutropenie, z nichž některé případy doprovázela sepse, postižení jater, selhání ledvin nebo
multiorgánové selhání a rhabdomyolýza.

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

Následující bezpečnostní profil trabektedinu je založen na nežádoucích účincích hlášených
v klinických studiích, poregistračních studiích bezpečnosti a pocházejících ze spontánních hlášení.


Tabulka dále uvádí nežádoucí účinky hlášené u pacientů se sarkomem měkkých tkání
a ovariálním karcinomem léčených v každé indikaci režimem doporučeným pro trabektedin.
Ke stanovení frekvencí výskytu byly použity jak nežádoucí účinky, tak laboratorní hodnoty.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou
klasifikovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
a vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Infekce a infestace Neutropenická infekce Sepse Septický šok
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Neutropenie
Trombocytopenie
Anémie
Leukopenie
Febrilní neutropenie
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu
a výživy
Snížená chuť k jídlu Dehydratace
Hypokalemie

Psychiatrické poruchy Insomnie
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy Závratě
Dysgeusie
Periferní senzorická
neuropatie
Synkopa*

Srdeční poruchy Palpitace*
Dysfunkce levé
komory*

Cévní poruchy Hypotenze
Návaly
horka/zrudnutí
Syndrom
kapilárního
úniku

Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
Dyspnoe
Kašel
Plicní embolie* Edém plic
Gastrointestinální
poruchy
Bolest v krajině břišní
Nauzea
Zvracení
Zácpa
Průjem
Stomatidida
Dyspepsie
Poruchy jater
a žlučových cest
Zvýšená hladina
alaninaminotransferázy
Zvýšená hladina
aspartátaminotransferázy
Zvýšená hladina alkalické
fosfatázy
Zvýšený sérový bilirubin
Zvýšená hladina
gamaglutamyltransfe-
rázy
Selhání
jater
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Syndrom palmoplantární
erytrodysestezie*
Vyrážka
Alopecie
Hyperpigmentace
kůže*

Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Bolest zad
Zvýšená hladina
kreatinfosfokinázy v krvi
Artralgie
Myalgie
Rhabdomyolýza
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Únava
Pyrexie
Edém
Reakce v místě injekce Extravazace
Nekróza měkké
tkáně


Slizniční zánět*
Vyšetření Zvýšená hladina
kreatininu v krvi
Pokles albuminu v krvi
Snížená tělesná
hmotnost


* Nežádoucí účinky přípravku objevující se pouze u pacientek s ovariálním karcinomem, včetně dat
z randomizované studie fáze 3 ET743 OVA 301 s 672 pacientkami, které dostávaly buď
trabektedin (1,1 mg/m2) a PLD (30 mg/m2) každé 3 týdny nebo PLD (50 mg/m2) každé 4 týdny, a
ze studie ET743-OVC-3006, která zahrnovala 576 pacientek, které dostávaly buď PLD
(30 mg/m2) a následně trabektedin (1,1 mg/m2) každé 3 týdny nebo samostatně PLD (50 mg/m2)
každé 4 týdny.

Ve studii ET743 OVA 301 v ramenu trabektedin + PLD byla u pacientek, které nebyly bílé pleti
(hlavně Asiatky), vyšší incidence nežádoucích účinků stupně 3 nebo 4 (96 % versus 87 %) a závažných
nežádoucích účinků (44 % versus 23 % u všech stupňů), než u bělošek. Rozdíly byly hlavně
pozorovány v souvislosti s neutropenií (93 % versus 66 %) anémií (37 % versus 14 %) a
trombocytopenií (41 % versus 19 %). Ovšem incidence klinických komplikací souvisejících
s hematologickou toxicitou, například těžkými infekcemi nebo krvácením, nebo komplikacemi
vedoucími k úmrtí či ukončení léčby, byla podobná u obou dílčích populací.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nejčastější nežádoucí účinky

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie:
Neutropenie je nejčastější hematologická toxicita. Měla předpověditelný průběh s rychlým
nástupem a byla reverzibilní, přičemž byla vzácně spojena s horečkou nebo infekcí. Počet
neutrofilů dosahoval minimálních hodnot za 15 dní (medián) a poté se upravil do jednoho týdne.
Analýza po cyklech prováděná u pacientů léčených monoterapeutickým režimem ukázala výskyt
neutropenie 3. stupně přibližně v 19 % cyklů a 4. stupně v přibližně v 8 % cyklů. V této populaci
se febrilní neutropenie vyskytla u 2 % pacientů a u < 1 % cyklů.

Trombocytopenie:
Příhody krvácení spojené s trombocytopenií se objevily u < 1 % pacientů léčených
monoterapeutickým režimem. Analýza po cyklech prováděná u těchto pacientů ukázala výskyt
neutropenie 3. stupně přibližně ve 3 % cyklů a 4. stupně v < 1 % cyklů.

Anémie:
Anémie se vyskytla u 93 % pacientů léčených monoterapií a u 94 % pacientů léčených režimem
s kombinací. Procento pacientů, kteří měli anémii při vstupu do studie, bylo 46 %
u monoterapeutického režimu a 35 % u režimu s kombinací přípravků. Analýza po cyklech
prováděná u pacientů léčených v monoterapeutickém režimu ukázala výskyt anémie 3. stupně
přibližně ve 3 % cyklů a 4. stupně přibližně v 1 % cyklů.

Poruchy jater a žlučových cest

Zvýšení AST/ALT:
Medián do dosažení vrcholových hodnot byl 5 dnů jak pro AST, tak pro ALT. Většina hodnot poklesla
na 1. stupeň nebo se upravila do dne 14 či 15 (viz bod 4.4). Analýza po cyklech prováděná u pacientů
léčených monoterapeutickým režimem ukázala zvýšení AST 3. stupně ve 12 % cyklů a ALT ve 20 %
cyklů. Zvýšení AST 4. stupně se vyskytlo v 1 % cyklů a zvýšení ALT 4. stupně ve 2 % cyklů. Zvýšená
hladina aminotransferáz se ve většině případů zlepšila na 1. stupeň nebo na úroveň před opakovanou
léčbou do 15 dnů. V méně než 2 % cyklů došlo k její úpravě za více než 25 dnů. Zvýšení ALT a AST
neměla kumulativní charakter, ale v čase vykazovala tendenci k méně závažným zvýšením.



Hyperbilirubinemie:
Bilirubin dosahuje maximální hodnoty přibližně týden po nástupu a jeho hladina se upravuje
přibližně za dva týdny po nástupu.

Vyšetření jaterních funkcí, které předpovídaly těžkou toxicitu (tj. splňující Hyův zákon) a klinické
projevy těžké poruchy funkce jater byly méně časté, s nižší než 1% incidencí jednotlivých známek a
symptomů, jako je žloutenka, hepatomegalie nebo bolest jater. K úmrtí při poruše funkce jater došlo u
méně než 1 % pacientů v obou režimech.

Jiné nežádoucí účinky
Selhání jater: U pacientů se závažným základním onemocněním léčených trabektedinem byly
v klinických studiích i po uvedení na trh hlášeny vzácné případy jaterního selhání (včetně případů
s fatálními následky). Jako rizikové faktory, které mohly přispět ke zvýšení toxicity přípravku, byly
v těchto případech zjištěny: dávkování v rozporu s doporučenými postupy, možná interakce
s cytochromem CYP3A4 způsobená větším počtem kompetičních substrátů nebo inhibitorů CYP3A4,
popř. nezajištění dexamethasonové profylaxe.

Syndrom kapilárního úniku: Při podávání trabektedinu byly hlášeny případy syndromu kapilárního
úniku, včetně případů s fatálními následky (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Údaje o účincích předávkování trabektedinem jsou omezené. Hlavní očekávané toxicity jsou
gastrointestinální, suprese kostní dřeně a jaterní toxicita. Specifické antidotum trabektedinu není v
současnosti k dispozici. V případě předávkování je zapotřebí pacienty pečlivě sledovat a podle potřeby
zahájit symptomatickou podpůrnou péči.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiné rostlinné alkaloidy a přírodní léčiva;
ATC kód: L01CX
Mechanismus účinku
Trabektedin se váže na vnitřní žlábek (minor groove) kyseliny deoxyribonukleové (DNA), čímž ohýbá
helix DNA k vnějšímu žlábku (major groove). Tato vazba na DNA spouští kaskádu dějů, které
ovlivňují několik transkripčních faktorů, vazební proteiny DNA a reparační dráhy DNA, což vede
k narušení buněčného cyklu.


Farmakodynamické účinky


Ukázalo se, že trabektedin má in vitro a in vivo antiproliferační účinek proti řadě buněčných linií
humánních tumorů a experimentálních tumorů, včetně maligních novotvarů, jako jsou sarkom,
karcinom prsu, nemalobuněčný karcinom plic, zhoubné nádory vaječníků a melanom.

Výzkum vlivu na elektrokardiografické vyšetření (EKG)

Ve studii QT/QTc, kontrolované placebem nezpůsoboval trabektedin prodloužení intervalu QTc
u pacientů s maligními solidními novotvary v pokročilém stadiu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost trabektedinu u sarkomu měkkých tkání je založena na randomizovaném
klinickém hodnocení u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím liposarkomem
či leiomyosarkomem, jejichž onemocnění progredovalo či relabovalo po léčbě přinejmenším
antracykliny a ifosfamidem. V tomto klinickém hodnocení byl trabektedin podáván buď v dávce 1,mg/m2 jako 24hodinová intravenózní infuze každé 3 týdny nebo v dávce 0,58 mg/m2 jako 3hodinová
intravenózní infuze po 3 týdny 4týdenního cyklu. Analýza protokolem stanovené konečné doby do
progrese (TTP) ukázala 26,6% snížení relativního rizika progrese pro pacienty léčené ve skupině
24hodinové infuze každé 3 týdny [relativní riziko (HR) = 0,734, interval spolehlivosti (CI): 0,554 -
0,974]. Medián TTP byl 3,7 měsíců (CI: 2,1 - 5,4 m) ve skupině 24hodinové infuze každé 3 týdny a
2,3 měsíců (CI: 2,0 - 3,5 m) ve skupině 3hodinové infuze týdně (p=0,0302). V celkovém přežití (OS)
nebyly zjištěny žádné významné rozdíly. Medián OS u režimu 24hodinové infuze každé 3 týdny byl
13,9 měsíců (CI: 12,5 - 18,6) a 60,2 % pacientů bylo naživu po 1. roce (CI: 52,0 - 68,5 %).

Další údaje účinnosti jsou dostupné z 3 klinických hodnocení fáze II s jedním ramenem s podobnými
populacemi, které byly léčeny ve stejném režimu. Tyto studie celkem hodnotily 100 pacientů
s liposarkomem a leiomyosarkomem a 83 pacientů s jinými druhy sarkomu.

Výsledky rozšířeného programu přístupu k léčbě pro pacienty se sarkomy měkkých tkání (STS)
(studie ET743-SAR- 3002) ukazují, že u 903 subjektů hodnocených pro OS činil medián doby přežití
11,9 měsíců (95% CI: 11,2; 13,8). Medián přežití podle histologického typu nádoru byl 16,2 měsíců
[95% CI: 14,1; 19,5] u subjektů s leiomyosarkomy a liposarkomy a 8,4 měsíců [95% CI: 7,1; 10,7]
u subjektů s jinými typy sarkomů. Medián přežití subjektů s liposarkomem činil 18,1 měsíců [95% CI:
15,0; 26,4] a 16,2 měsíců u subjektů s leiomyosarkomem [95% CI: 11,7; 24,3].

Další údaje o účinnosti přípravku přinesla randomizovaná studie fáze III s aktivní kontrolou
porovnávající trabektedin s dakarbazinem (studie ET743-SAR-3007) v léčbě neresekovatelného nebo
metastazujícího lipo- nebo leiomyosarkomu u pacientů dříve léčených alespoň režimem
s antracyklinem a ifosfamidem, případně režimem obsahujícím antracyklin a jedním dalším
cytotoxickým chemoterapeutickým režimem. Pacienti v trabektedinovém ramenu museli před každou
infuzí trabektedinu dostat intravenózní injekci 20 mg dexamethasonu. Celkem 384 pacientů bylo
randomizováno do skupiny léčené trabektedinem [1,5 mg/m2 jednou za 3 týdny (24 h)] a 193 pacientů
do skupiny léčené dakarbazinem (1 g/m2 jednou za 3 týdny). Medián věku pacientů byl 56 let (rozmezí
17 až 81), 30 % byli muži, 77 % běloši, 12 % Afroameričané a 4 % Asiaté. Medián absolvovaných
cyklů činil u pacientů v trabektedinovém ramenu 4 cykly a u pacientů v dakarbazinovém ramenu
cykly. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo OS; bylo pozorováno 381 úmrtí (% všech randomizovaných pacientů): 258 (67,2 %) úmrtí v trabektedinové skupině a 123 (63,7 %)
úmrtí v dakarbazinové skupině (HR 0,927 [95% CI: 0,748, 1,150; p = 0,4920]). Závěrečná analýza
nevykázala žádný významný rozdíl; medián přežití v následném sledování po dobu 21,2 měsíců činil
13,7 měsíců (95% CI: 12,2, 16,0) v trabektedinovém ramenu a 13,1 měsíců [95% CI: 9,1, 16,2]
v dakarbazinovém ramenu. Hlavní sekundární cílové parametry jsou popsány v následující tabulce:







Výsledky účinnosti ze studie ET743-SAR-
Cílové parametry/populace
studie Trabektedin Dakarbazin
Relatviní riziko /
poměr šancí
Hodnota
p
Primární cílový parametr n = 384 n = 193
Celkové přežití,
n (%) 258 (67,2 %)
(63,7 %) 0,927 (0,748;1,150) 0,Sekundární cílové parametry n = 345 n = 173
Přežití bez progrese (PFS)
(měsíce; 95% CI) 4,2 1,5 0,55 (0,44; 0,70) < 0,Celkové procento odpovědí na
léčbu (ORR)
n (%);
Poměr šancí (95% CI)

34 (9,9 %)

12 (6,9 %)

1,47 (0,72; 3,2)

0,Trvání odpovědi (DOR)
(měsíce; 95% CI) 6,5 4,2 0,47 (0,17; 1,32) 0,Míra klinického přínosu (CBR),
n (%);
Poměr šancí (95% CI)

34,2 %

18,5 %

2,3 (1,45; 3,7)

< 0,
Další údaje o účinnosti jsou dostupné z randomizované otevřené a multicentrické studie fáze II
[JapicCTI-121850] provedené u japonských pacientů se sarkomem souvisejícím s translokací (TRS).
Nejčastěji šlo o myxoidní kulatobuněčný liposarkom (n = 24), synoviální sarkom (n = 18),
mezenchymální chondrosarkom (n = 6) a extraskeletální Ewingův sarkom/PNET, alveolární sarkom
měkkých tkání, alveolární rabdomyosarkom a světlobuněčný sarkom (každý typ n = 5). Studie
hodnotila účinnost a bezpečnost trabektedinu v porovnání s nejlepší podpůrnou péčí (best standard
care, BSC) jako léčbu druhé nebo další linie u pacientů s pokročilým TRS, kde standardní
chemoterapie selhala nebo nebyla tolerována. Pacienti dostávali trabektedin v dávce 1,2 mg/mdoporučené pro japonské pacienty (1,2 mg/m2 jednou za 3 týdny, vždy po 24 h). Do studie bylo
zařazeno celkem 76 japonských pacientů, z nichž 73 bylo zahrnuto do souboru k závěrečné analýze.
Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese (PFS), kde se prokázalo statisticky
významné zlepšení při léčbě trabektedinem oproti BSC [HR = 0,07; CI 95% 0,03–0,16; p < 0,0001];
medián PFS při léčbě trabektedinem činil 5,6 měsíce [95% CI: 4,1–7,5], ve skupině s BSC pak 0,měsíce [95% CI: 0,7– 1,0]. Sekundárním cílovým parametrem byl výskyt objektivní odpovědi,
analyzovaný pomocí kritérií RECIST a Choi. Při použití kritérií RECIST byl výskyt objektivní
odpovědi (ORR) u pacientů léčených trabektedinem 3 (8,1 %; 95% CI: 1,7–21,9), u pacientů léčených
nejlepší podpůrnou péčí pak 0 (0 %, 95% CI: 0,0–9,7 %), zatímco CBR činila 24 (64,9 %, 95% CI:
47,5–79,9 %) u trabektedinu a 0 (0 %, 95% CI: 0,0–9,7) u BSC. Při použití kritérií Choi byla ORR u
pacientů léčených trabektedinem 4 (10,8 %; 95% CI: 3,0–25,4), u pacientů léčených nejlepší
podpůrnou péčí pak 0 (0 %, 95% CI: 0,0–9,7 %), zatímco CBR činila 7 (18,9 %, 95% CI: 8,0–35,2 %)
u trabektedinu a 0 (0 %, 95% CI: 0,0–9,7) u BSC.

Účinnost kombinace trabektedin/PLD u relabujícího ovariálního karcinomu je založena na výsledcích
studie ET743-OVA-301, randomizované studie fáze III s 672 pacientkami, které užívaly buď
trabektedin (1,1 mg/m2) a PLD (30 mg/m2) každé 3 týdny nebo PLD (50 mg/m2) každé 4 týdny.
Primární analýza přežití bez progrese (PFS) byla provedena u 645 pacientek s měřitelným
onemocněním a vyhodnocena nezávislým radiologickým posouzením. Léčba v rameni s
kombinovanou léčbou vedla k 21% snížení rizika progrese onemocnění v porovnání s PLD samotnou
(HR=0,79, interval spolehlivosti (CI): 0,65-0,96, p=0,0190). Sekundární analýzy potvrdily, že PFS
dosahovalo lepších výsledků a procento odpovědí na léčbu bylo vyšší v rameni s kombinovanou
léčbou. Výsledky hlavních analýz účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce:






Analýzy účinnosti z ET743-OVA-
Trabectedin
+PLD
PLD Relativní riziko Hodnota
p
Přežití bez progrese (PFS)
Nezávislý radiologický
přezkum
měřitelné onemocnění *
n=328 n=317
Medián PFS (95% CI) (měsíce) 7,3 (5,9-7,9) 5,8 (5,5-7,1) 0,79 (0,65-0,96) 0,0190 a
Procento PFS za 12 měsíců
(95% CI) (%)
25,8 (19,7-32,3) 18,5 (12,9-24,9)
Nezávislý onkologický
přezkum,
Všichni randomizovaní
n=336 n=335
Medián PFS (95% CI) (měsíce) 7,4 (6,4-9,2) 5,6 (4,2-6,8) 0,72 (0,60-0,88) 0,0008 a
Celkové přežití (OS) (finální analýza - n=522 příhod)
Všichni randomizovaní n=337 n=335
Medián OS (95% CI) (měsíce) 22,2 (19,3-25,0) 18,9 (17,1-21,5) 0,86 (0,72-1,02) 0,0835 a
Celkové přežití (OS) u populace citlivé na platinu (finální analýza n=316 příhod)
n=218 n=212
Medián OS (95% CI) (měsíce) 27,0 (24,1-31,4) 24,1 (20,9-25,9) 0,83 (0,67-1,04) 0,1056 a
Celkový výskyt odpovědi (ORR)
Nezávislý radiologický
přezkum,
Všichni randomizovaní
n=337 n=335
ORR (95% CI) (%) 27,6 (22,9-32,7) 18,8 (14,8-23,4) 1,65 (1,14-2,37) 0,0080 b
* Primární analýza účinnosti
a Log-rank (Mantelův-Coxův test)
b Fisherův test (F-test)

Na základě nezávislého onkologického přezkumu bylo přežití bez progrese (PFS) u pacientek, u nichž
bylo období, ve kterém jim nebyla podávána platina (platinum-free interval, PFI) < 6 měsíců
(35 % v rameni s trabektedinem + PLD a 37 % v rameni s PLD) podobné v obou ramenech, kdy obě
ramena vykazovala medián PFS 3,7 měsíců (HR=0,89, interval spolehlivosti (CI): 0,67-1,20).
U pacientek s PFI ≥ 6 měsíců (65 % v rameni s trabektedinem + PLD a 63 % v rameni s PLD) byl
medián PFS 9,7 měsíců v rameni s trabektedinem + PLD v porovnání se 7,2 měsíci v rameni
s monoterapií PLD (HR=0,66, interval spolehlivosti (CI): 0,52-0,85).

Ve finální analýze byl účinek kombinace trabektedin+PLD na celkové přežití v porovnání se
samotným PLD výraznější u pacientek s PFI ≥ 6 měsíců (populace citlivá na platinu: 27,0 versus 24,měsíců, HR=0,83, interval spolehlivosti (CI): 0,67-1,04) než u pacientek s PFI < 6 měsíců (populace
rezistentní na platinu: 14,2 versus 12,4 měsíců, HR=0,92, interval spolehlivosti (CI): 0,70-1,21).

Přínos kombinace trabektedin a PLD pro OS nebyl způsoben vlivem následné léčby, která byla u obou
léčebných skupin vyrovnaná.

V multivariačních analýzách, které braly v úvahu též PFI, byl účinek léčby na celkové přežití
statisticky významný, přičemž lepších výsledků bylo dosahováno při podávání kombinované léčby
trabektedin + PLD (všichni randomizovaní: p=0,0285; populace citlivá na platinu p=0,0319) oproti
samotnému PLD.

Při posuzování všeobecných měřítek kvality života nebyly mezi léčebnými rameny zjištěny žádné
statisticky významné rozdíly.



Použití kombinace trabektedin+PLD u relabujícího ovariálního karcinomu bylo hodnoceno také
ve studii ET743-OVC-3006, studii fáze III, ve které byly ženy s ovariálním karcinomem po selhání
sekundárního režimu s platinou randomizovány do ramene s trabektedinem (1,1 mg/m2) a PLD
(30 mg/m2) každé 3 týdny nebo PLD (50 mg/m2) každé 4 týdny. Účastnice studie musely být
po skončení prvního režimu s platinou citlivé na platinu (PFI ≥ 6 měsíců) a po chemoterapii s platinou
druhé linie musely dosáhnout kompletní nebo částečné odpovědi (bez omezení PFI). Po druhém
režimu s platinou tak mohly tyto pacientky být na platinu buď citlivé (PFI ≥ 6 měsíců), nebo necitlivé
(PFI < 6 měsíců). Post hoc analýza určila, že 42 % zařazených subjektů bylo po posledním režimu
s platinou necitlivých na platinu (PFI < 6 měsíců).

Primárním cílovým parametrem studie ET743-OVC-3006 byl OS a sekundárními cílovými parametry
byly PFS a ORR. Studie byla navržena pro nábor přibližně 670 pacientek, aby bylo možné zachytit
514 úmrtí a hodnotu HR 0,78 pro OS se sílou 80 % na oboustranné hladině významnosti 0,05 v rámci
dvou plánovaných analýz OS, v mezidobí (60 % nebo 308 z 514 úmrtí) a finální analýzu (514 úmrtí).
Na žádost komise IDMC (Independent Data Monitoring Committee) byly provedeny dvě neplánované
časné analýzy marnosti (futility analyses). Po druhé analýze marnosti, která byla provedena ve 45 %
plánovaných příhod (232 z 514 úmrtí), doporučila komise IDMC studii ukončit z důvodu (1) marnosti
primární analýzy OS a (2) zvýšeného rizika kvůli nerovnováze nežádoucích příhod v neprospěch
kombinace trabektedin+PLD. Při časném ukončení studie byla u 9 % pacientek (52 z 572 léčených)
ukončena léčba, u 45 % pacientek (260 z 576 randomizovaných) bylo ukončeno následné sledování
a u 54 % pacientek (310 z 576 randomizovaných) nebylo provedeno vyhodnocení OS (bylo
cenzorováno), což znemožnilo spolehlivě odhadnout PFS a OS.

Nejsou k dispozici žádné údaje, které by porovnávaly kombinaci trabektedin+PLD a režim založený na
podávání platiny u pacientek citlivých na platinu.

Pediatrická populace
Do studie SAR-2005 fází I-II bylo zařazeno celkem 50 pediatrických pacientů s rhabdomyosarkomem,
Ewingovým sarkomem nebo sarkomem měkkých tkání jiným než rhabdomyosarkomem (NRSTS).
Osm pacientů bylo léčeno dávkou 1,3 mg/m2 a 42 pacientů dávkou 1,5 mg/m2. Trabektedin byl
podáván ve formě 24hodinové intravenózní infuze jednou za 21 dní. Odpověď na léčbu bylo
možné plně hodnotit u čtyřiceti pacientů. Byla zjištěna jedna částečná odpověď (PR), která
byla centrálně potvrzena. Celková odpověď na léčbu činila 2,5 % při CI 95 % (0,1 %-13,2 %).
K částečné odpovědi došlo u pacienta s alveolárním rhabdomyosarkomem. Délka trvání
odpovědi byla 6,5 měsíce. U pacientů s Ewingovým sarkomem a NRSTS nebyla zjištěna
žádná odpověď (odpověď 0 % CI95 % (0 %-30,9 %)). U tří pacientů bylo dosaženo stabilizace
onemocnění (u jednoho s rhabdomyosarkomem po 15 cyklech, jednoho s vřetenobuněčným
sarkomem po 2 cyklech a jednoho s Ewingovým sarkomem po 4 cyklech).

Nežádoucí účinky zahrnovaly reverzibilní zvýšení hladiny jaterních enzymů a hematologické příhody.
Dále byla hlášena horečka, infekce, dehydratace a trombóza/embolie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce

Systémová expozice po intravenózním podání přípravku formou infuze s konstantní rychlostí je přímo
úměrná velikosti podané dávky při dávkách do 1,8 mg/m2 včetně. Farmakokinetický profil
trabektedinu odpovídá multikompartmentovému modelu.

Po intravenózním podání trabektedin vykazuje vysoký zdánlivý distribuční objem, který odpovídá
rozsáhlé vazbě na tkáňové a plazmatické proteiny (94 až 98 % trabektedinu v plazmě se váže na
proteiny). Distribuční objem trabektedinu v ustáleném stavu u člověka překračuje 5000 l.





Biotransformace
Cytochrom P450 3A4 je hlavní izoenzym cytochromu P450 odpovědný za oxidační metabolismus
trabektedinu při klinicky významných koncentracích. Jiné enzymy P450 mohou k metabolismu
přispívat. Trabektedin neindukuje ani neinhibuje hlavní enzymy cytochromu P450.

Eliminace

Renální eliminace nezměněného trabektedinu u člověka je nízká (méně než 1 %). Terminální poločas
je dlouhý (populační hodnota fáze terminální eliminace: 180 hodin). Po dávce radioaktivně značeného
trabektedinu podávaného pacientům se zhoubnými nádory je průměrný (SD) podíl radioaktivity
ve stolici 58 % (17 %) a průměrný (SD) podíl v moči je 5,8 % (1,73 %). Na základě populačního
odhadu plazmatické clearance trabektedinu (30,9 l/h) a poměru krve/plazmy (0,89) je clearance
trabektedinu v celé krvi přibližně 35 l/h. Tato hodnota přibližně odpovídá polovině průtoku krve játry
u člověka. Proto lze extrakční poměr trabektedinu považovat za středně velký. Variabilita mezi
pacienty populačního odhadu pro clearance trabektedinu v plazmě byla 49 % a variabilita v rámci
pacienta byla 28 %.

Populační farmakokinetická analýza ukázala, že při podávání v kombinaci s PLD poklesla clearance
trabektedinu o 31 %, farmakokinetika PLD v plazmě nebyla ovlivněna souběžným podáváním
trabektedinu.

Zvláštní populace

Populační farmakokinetická analýza naznačovala, že plazmatická clearance trabektedinu není
ovlivněna věkem (rozmezí od 19 do 83 let), pohlavím, celkovou tělesnou hmotností (rozsah:
36 až 148 kg) nebo plochou povrchu těla (rozsah: 0,9 až 2,8 m2). Populační farmakokinetická analýza
ukázala, že plazmatické koncentrace trabektedinu pozorované u japonské populace při dávce
1,2 mg/m² odpovídaly hodnotám u nejaponské (západní) populace při dávce 1,5 mg/m².

Porucha funkce ledvin
Bylo zjištěno, že funkce ledvin při hodnotách, které byly naměřeny u pacientů zahrnutých
do klinických studií (clearance kreatininu ≥ 30,3 ml/min), nemá významný vliv na farmakokinetiku
trabektedinu. U pacientů s clearance kreatininu menší než 30,3 ml/min nejsou k dispozici žádné údaje.
Nízký podíl (< 9 % u všech studovaných pacientů) radioaktivity v moči po jediné dávce trabektedinu
radioaktivně označeného 14C indikuje, že porucha funkce ledvin má malý vliv na eliminaci
trabektedinu nebo jeho metabolitů.

Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku trabektedinu byl hodnocen u 15 onkologických pacientů
v dávkách 0,58–1,3 mg/m2 podávaných formou infuze po dobu 3 hodin. Geometrický průměr expozice
trabektedinu s korekcí na velikost dávky (AUC) se zvýšil o 97 % (90% CI: 20 %, 222 %) u 6 pacientů
se středně těžkou poruchou funkce jater (zvýšené sérové hladiny bilirubinu na 1,5 - 3 x ULN
a zvýšené hladiny aminotransferáz (AST nebo ALT) < 8 ULN) po jednorázové dávce trabektedinu
0,58 mg/m2 (n = 3) nebo 0,9 mg/m2 (n = 3), a to oproti 9 pacientům s normální funkcí jater
po jednorázové dávce trabektedinu 1,3 mg/m2 (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje ukazují, že trabektedin má omezený účinek na kardiovaskulární, respirační
a centrální nervový systém při expozicích nižších než terapeutický klinický rozsah vyjádřený jako
AUC.

Účinky trabektedinu na kardiovaskulární a respirační funkci byly zkoumány in vivo (opice
Cynomolgus v anestezii). Aby bylo dosaženo maximální hladiny v plazmě (hodnoty Cmax) v rozsahu
hodnot, které byly pozorovány při klinickém podání, bylo zvoleno schéma podání v jednohodinové
infuzi. Dosažené hladiny trabektedinu v plazmě byly 10,6  5,4 (Cmax), což byly hodnoty vyšší než

hodnoty dosažené u pacientů po infuzi 1500 mg/m2 podávané po dobu 24 hodin (Cmax 1,8 ± 1,1 ng/ml)
a podobné hodnotám dosaženým po podání stejné dávky 3hodinovou infúzí (Cmax 10,8 ± 3,7 ng/ml).

Myelosuprese a hepatotoxicita byly identifikovány jako primární toxicita v případě trabektedinu.
Pozorované nálezy zahrnovaly jak hematopoetickou toxicitu (těžká leukopenie, anémie a lymfoid
a deplece kostní dřeně), tak zvýšení hodnot testů jaterních funkcí, hepatocelulární degeneraci, nekrózu
střevního epitelu a těžké lokální reakce v místě vpichu. Renální toxikologické nálezy byly zjištěny
ve studiích toxicity při opakovaných cyklech, které byly prováděny na opicích. Tyto nálezy byly
sekundární vůči závažné lokální reakci v místě vpichu, a proto je nebylo možné s jistotou připsat
na vrub trabektedinu. Při výkladu těchto renálních nálezů se však musí postupovat opatrně a toxicitu
související s léčbou nelze vyloučit.

Trabektedin je genotoxický jak in vitro, tak in vivo. Dlouhodobé studie kancerogenity nebyly
provedeny.

Studie fertility s trabektedinem nebyly provedeny, ale byly pozorovány omezené
histopatologické změny gonád ve studiích toxicity s opakovanou dávkou. S ohledem na povahu
sloučeniny (cytotoxická a mutagenní) je pravděpodobné, že bude nepříznivě ovlivňovat
reprodukční schopnost.

Přenos trabektedinu placentou a expozice plodu trabektedinu byly pozorovány v rámci studie
u březích potkanů, kterým byla i.v. podána jedna dávka 14C-trabektedinu v poměru 0,061 mg/kg.
Maximální koncentrace radioaktivity ve tkáni plodu byla podobná koncentraci v plazmě či krvi matky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Kyselina citronová (E 330)
Arginin
Koncentrovaná kyselina fosforečná (k úpravě pH) (E 338)
Hydroxid sodný (k úpravě pH) (E 524)

6.2 Inkompatibility

Trabectedin EVER Pharma nesmí být mísen ani ředěn s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch,
které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřené injekční lahvičky

roky

Po rekonstituci

Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána na dobu 30 hodin při teplotě do 25 °C.
Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok naředěn a použit okamžitě. Není-li
naředěn a použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání rekonstituovaného přípravku po otevření
před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při 2 °C až
°C, pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Po naředění

Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána na dobu 30 hodin při teplotě do 25 °C.





6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě
6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Trabectedin EVER Pharma 0,25 mg

Injekční lahvička z bezbarvého skla třídy I se zátkou z butylové pryže potažené fluorpolymerem
se světle modrým hliníkovým odtrhovacím víčkem obsahující 0,25 mg trabektedinu.

Krabička obsahuje jednu injekční lahvičku.

Trabectedin EVER Pharma 1 mg

Injekční lahvička z bezbarvého skla třídy I se zátkou z butylové pryže potažené fluorpolymerem
s růžovým hliníkovým odtrhovacím víčkem obsahující 1 mg trabektedinu.

Krabička obsahuje jednu injekční lahvičku.

Lahvičky mohou nebo nemusí být zabalené v ochranném obalu.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Příprava pro intravenózní infuzi
Trabectedin EVER Pharma musí být před intravenózní infuzí rekonstituován a dále naředěn. Přípravu
infuzního roztoku je třeba provést asepticky (viz Pokyny k rekonstituci a ředění).

Pokud se přípravek Trabectedin EVER Pharma podává v kombinaci s PLD, je nutné, aby intravenózní
linka byla po podání PLD a před podáním trabektidinu dobře propláchnuta infuzním roztokem
glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%). Proplach této linky jiným roztokem může způsobit vysrážení
PLD (viz rovněž souhrn údajů o přípravku PLD, kde jsou uvedeny specifické pokyny pro nakládání s
přípravkem).

Návod k rekonstituci

Trabectedin EVER Pharma 0,25 mg

Jedna injekční lahvička obsahující 0,25 mg trabektedinu se rekonstituuje 5 ml sterilní vody pro injekci.
Získaný roztok má koncentraci 0,05 mg/ml a je určen pouze k jednorázovému použití.

Pět (5) ml sterilní vody pro injekci se injikuje do injekční lahvičky pomocí injekční stříkačky. Injekční
lahvička musí být protřepána až do úplného rozpuštění obsahu. Rekonstituovaný roztok je čirý,
bezbarvý až slabě nažloutlý, v podstatě bez viditelných částic.

Tento rekonstituovaný roztok obsahuje 0,05 mg/ml trabektedinu. Vyžaduje další naředění a je pouze k
jednorázovému použití.




Trabectedin EVER Pharma 1 mg


Jedna injekční lahvička obsahující 1 mg trabektedinu se rekonstituuje 20 ml sterilní vody pro injekci.
Získaný roztok má koncentraci 0,05 mg/ml a je určen pouze k jednorázovému použití.

Dvacet (20) ml sterilní vody pro injekci se injikuje do injekční lahvičky pomocí injekční stříkačky.
Injekční lahvička musí být protřepána až do úplného rozpuštění obsahu. Rekonstituovaný roztok je
čirý, bezbarvý až slabě nažloutlý, v podstatě bez viditelných částic.

Tento rekonstituovaný roztok obsahuje 0,05 mg/ml trabektedinu. Vyžaduje další naředění a je pouze k
jednorázovému použití.

Návod k ředění

Rekonstituovaný roztok je zapotřebí naředit infuzním roztokem chloridu sodného o koncentraci
mg/ml (0,9 %) nebo infuzním roztokem glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5 %). Požadovaný
objem je zapotřebí vypočítat následovně:

Objem (ml) = BSA (m2) x individuální dávka (mg/m2)
0,05 mg/ml

BSA = Plocha povrchu těla

Pokud se přípravek bude podávat centrálním žilním katétrem, je nutné z injekční lahvičky natáhnout
odpovídající množství rekonstituovaného roztoku a přidat jej do infuzního vaku obsahujícího  50 ml
infuzního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo infuzního roztoku glukózy
o koncentraci 50 mg/ml (5 %), tak aby koncentrace trabektedinu v infuzním roztoku byla
≤ 0,030 mg/ml.

Jestliže centrální žilní přístup nelze použít a přípravek se musí podávat periferním žilním katétrem, je
zapotřebí rekonstituovaný roztok přidat do infuzního vaku obsahujícího  1000 ml infuzního roztoku
chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo infuzního roztoku glukózy o koncentraci mg/ml (5 %).

Parenterální roztoky je třeba před podáním vizuálně prohlédnout, zdali neobsahují pevné částice.
Jakmile se infuze připraví, je nutné ji okamžitě podat.

Návod k zacházení s přípravkem a k jeho likvidaci

Trabectedin EVER Pharma je cytotoxický léčivý přípravek k onkologické léčbě a stejně jako s jinými
potenciálně toxickými sloučeninami je nutné s ním zacházet opatrně. Musí se dodržovat postupy pro
řádné zacházení s cytotoxickými léčivými přípravky a jejich likvidaci. Personál musí být vyškolen
ve správných technikách rekonstituce a ředění tohoto léčivého přípravku a během rekonstituce a ředění
musí nosit ochranný oděv, včetně masky, brýlí a rukavic. Těhotné ženy nesmí s tímto léčivým
přípravkem pracovat.

Náhodný kontakt s kůží, očima nebo se sliznicemi musí být okamžitě ošetřen velkým množstvím vody.

Mezi přípravkem Trabectedin EVER Pharma a lahvemi ze skla třídy I, polyvinylchloridovými (PVC)
a polyethylenovými (PE) vaky a hadičkami, polyizoprenovými zásobníky a titanovými
implantovatelnými systémy vaskulárního přístupu nebyly pozorovány žádné inkompatibility.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky
pro cytotoxické léčivé přípravky.





7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EVER Valinject GmbH
Oberburgau 4866 Unterach am Attersee
Rakousko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Trabectedin EVER Pharma 0,25 mg: 44/588/21-C

Trabectedin EVER Pharma 1 mg: 44/589/21-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

13. 4.