Trabectedin ever pharma Bezpečnost (v těhotenství)

Předklinické údaje ukazují, že trabektedin má omezený účinek na kardiovaskulární, respirační
a centrální nervový systém při expozicích nižších než terapeutický klinický rozsah vyjádřený jako
AUC.

Účinky trabektedinu na kardiovaskulární a respirační funkci byly zkoumány in vivo (opice
Cynomolgus v anestezii). Aby bylo dosaženo maximální hladiny v plazmě (hodnoty Cmax) v rozsahu
hodnot, které byly pozorovány při klinickém podání, bylo zvoleno schéma podání v jednohodinové
infuzi. Dosažené hladiny trabektedinu v plazmě byly 10,6  5,4 (Cmax), což byly hodnoty vyšší než

hodnoty dosažené u pacientů po infuzi 1500 mg/m2 podávané po dobu 24 hodin (Cmax 1,8 ± 1,1 ng/ml)
a podobné hodnotám dosaženým po podání stejné dávky 3hodinovou infúzí (Cmax 10,8 ± 3,7 ng/ml).

Myelosuprese a hepatotoxicita byly identifikovány jako primární toxicita v případě trabektedinu.
Pozorované nálezy zahrnovaly jak hematopoetickou toxicitu (těžká leukopenie, anémie a lymfoid
a deplece kostní dřeně), tak zvýšení hodnot testů jaterních funkcí, hepatocelulární degeneraci, nekrózu
střevního epitelu a těžké lokální reakce v místě vpichu. Renální toxikologické nálezy byly zjištěny
ve studiích toxicity při opakovaných cyklech, které byly prováděny na opicích. Tyto nálezy byly
sekundární vůči závažné lokální reakci v místě vpichu, a proto je nebylo možné s jistotou připsat
na vrub trabektedinu. Při výkladu těchto renálních nálezů se však musí postupovat opatrně a toxicitu
související s léčbou nelze vyloučit.

Trabektedin je genotoxický jak in vitro, tak in vivo. Dlouhodobé studie kancerogenity nebyly
provedeny.

Studie fertility s trabektedinem nebyly provedeny, ale byly pozorovány omezené
histopatologické změny gonád ve studiích toxicity s opakovanou dávkou. S ohledem na povahu
sloučeniny (cytotoxická a mutagenní) je pravděpodobné, že bude nepříznivě ovlivňovat
reprodukční schopnost.

Přenos trabektedinu placentou a expozice plodu trabektedinu byly pozorovány v rámci studie
u březích potkanů, kterým byla i.v. podána jedna dávka 14C-trabektedinu v poměru 0,061 mg/kg.
Maximální koncentrace radioaktivity ve tkáni plodu byla podobná koncentraci v plazmě či krvi matky.