Toujeo Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, inzulíny a analogy dlouze působící, k injekční
aplikaci. ATC kód: A10AE04.

Mechanismus účinku
Primární účinek inzulínu, včetně inzulínu glargin, je regulace metabolismu glukózy. Inzulín a jeho
analogy snižují hladinu glukózy v krvi stimulací periferního vychytávání glukózy, zejména
prostřednictvím kosterního svalstva a tuku, a inhibicí produkce glukózy v játrech. Inzulín inhibuje
lipolýzu v adipocytech, inhibuje proteolýzu a zvyšuje syntézu bílkovin.

Farmakodynamický účinek
Inzulín glargin je analog lidského inzulínu cíleně připravený tak, aby měl malou rozpustnost při
neutrálním pH. Inzulín glargin je úplně rozpustný při pH 4. Po podání injekce do podkožní tkáně je
kyselý roztok neutralizován, což vede ke vzniku precipitátů, ze kterých jsou plynule uvolňována malá
množství inzulínu glargin.

V euglykemických clampových studiích u pacientů s diabetes mellitus 1. typu bylo pozorováno, že
účinek přípravku Toujeo na snížení glukózy v krvi byl stabilnější a delší v porovnání s inzulínem
glargin 100 jednotek/ml podaným subkutánně. Výsledky ze zkřížené studie s 18 pacienty s diabetes
mellitus 1. typu provedené do 36 hodin po aplikaci injekce jsou znázorněny v Grafu 1. Za použití
klinicky relevantních dávek byl účinek přípravku Toujeo delší než 24 hodin
Trvalejší uvolňování inzulínu glargin z precipitátů přípravku Toujeo v porovnání s inzulínem glargin
100 jednotek/ml lze přičíst sníženému objemu injekce o dvě třetiny, z čehož plyne menší povrch
precipitátů.

Graf 1: Profil účinku v ustáleném stavu v pacientů s diabetes mellitus 1. typu v 36hodinové
euglykemické clampové studii.

*GIR: rychlost infuze glukózy: stanoveno jako množství glukózy podané k udržení konstantních plazmatických hladin
glukózy Inzulín glargin je metabolizován na 2 aktivní metabolity, M1 a M2
Vazba na inzulínový receptor: Podle studií in vitro je afinita inzulínu glargin a jeho metabolitů Ma M2 k lidskému receptoru pro inzulín podobná jako afinita humánního inzulínu.

Vazba na receptor pro IGF-1: Afinita inzulínu glargin k lidskému receptoru pro IGF-1 je přibližně
5krát až 8krát vyšší než afinita humánního inzulínu 1s humánním inzulínem.

Celková terapeutická koncentrace inzulínu s diabetes mellitus 1 typu byla výrazně nižší než koncentrace potřebná pro obsazení poloviny
maximálního počtu IGF-1 receptorů a následnou aktivaci mitogenně-proliferativní cesty spouštěné
IGF-1 receptorem. Fyziologické koncentrace endogenního IGF-1 mohou aktivovat mitogenně-
proliferativní cestu, nicméně terapeutické koncentrace při léčbě inzulínem, včetně léčby přípravkem
Toujeo, jsou značně nižší, než farmakologické koncentrace potřebné k aktivaci IGF-1 cesty.

V klinicko-farmakologických studiích se ukázalo, že při intravenózním podání jsou inzulín glargin
a lidský inzulín ekvipotentní, jsou-li podány ve stejných dávkách.

Stejně jako u všech inzulínů průběh účinku inzulínu glargin může být ovlivněn fyzickou aktivitou
a dalšími proměnnými faktory.

Klinická účinnost a bezpečnost
Celková účinnost a bezpečnost přípravku Toujeo denně pro kontrolu glykemie byl porovnán s inzulínem glargin 100 jednotek/ml podávaným jednou
denně v otevřené, randomizované, aktivně kontrolované, paralelní studii s délkou do 26 týdnů, která
zahrnovala 546 pancientů s diabetes mellitus 1. typu a 2474 pacientů s diabetes mellitus 2. typu
Z výsledků všech klinických studií přípravku Toujeo je patrné, že snížení glykovaného hemoglobinu
Snížení glukózy v plazmě na konci studie přípravku Toujeo bylo podobné inzulínu glargin
100 jednotek/ml s pozvolnějším průběhem v titračním období přípravku Toujeo. Kontrola glykemie
byla podobná při podání přípravku Toujeo jednou denně ráno jako při podání večer.
Zlepšení HbA1c nebylo ovlivněno pohlavím, rasou, věkem, délkou trvání diabetu hodnotu HbA1c na počátku Na konci těchto studií typu „treat-to-target“ bylo pozorováno, že ve skupině přípravku Toujeo byla
potřebná dávka vyšší o 10-18% než v porovnávací skupině v závislosti na populaci pacientů a typu
souběžné léčby
Výsledky z klinických studií ukázaly, že u pacientů s diabetes mellitus 2. typu byl výskyt potvrzené
hypoglykemie léčených přípravkem Toujeo v porovnání s pacienty léčenými inzulínem glargin 100 jednotek/ml
v kombinaci buď s neinzulínovými antidiabetiky nebo s inzulínem podávaným v době jídla.
Superiorita přípravku Toujeo nad inzulínem glargin 100 jednotek/ml ve snižování rizik potvrzených
nočních epizod hypoglykemie byla prokázána u pacientů s diabetes mellitus 2. typu léčených bazálním
inzulínem v kombinaci buď s neinzulínovými antidiabetiky podávaným v době jídla Celkově byly tyto účinky na hypoglykemii pozorovány konzistentně bez ohledu na věk, pohlaví, BMI
a délku trvání diabetu s pacienty léčených inzulínem glargin 100 jednotek/ml.

Výskyt epizod hypoglykemie byl u pacientů s diabetes mellitus 1. typu léčených přípravkem
přípravkem Toujeo v porovnání s pacienty léčenými inzulínem glargin 100 jednotek/ml podobný

Tabulka 1: Výsledky z klinických studií u pacientů s diabetes mellitus 1. typu
26 týdnů léčby
Toujeo IGlar
Léčba v kombinaci s inzulínovým analogem podávaným v době jídla
Počet léčených jedinců Průměrná počáteční hodnota 8,13 8,Upravená průměrná změna od počáteční hodnoty -0,40 -0,Upravený průměrný rozdílb 0,04 [ od -0,098 do 0,185]
Dávka bazálního inzulínuc Průměrná počáteční hodnota 0,32 0,Průměrná změna od počáteční hodnoty 0,15 0,Tělesná hmotnostd Průměrná počáteční hodnota 81,89 81,Průměrná změna od počáteční hodnoty 0,46 1,IGlar: Inzulín glargin 100 jednotek/ml
a mITT: Modifikovaná analýza populace podle původního léčebného záměru b Rozdíl v léčbě: Toujeo – inzulín glargin 100 jednotek/ml; c Změna od počátku do 6 měsíců d Změna od počátku do poslední hlavní hodnoty po 6 měsících při léčbě
Tabulka 2: Výsledky z klinických studií u pacientů s diabetes mellitus 2. typu
26 týdnů léčby

Pacienti předtím
léčeni bazálním
inzulínem
Pacienti předtím
léčeni bazálním
inzulínem
Pacienti předtím
bez inzulínu
Léčba v kombinaci s
inzulínovým
analogem podávaným
v době jídla +/-
metformin
neinzulínovými antidiabetiky
Toujeo IGlar Toujeo IGlar Toujeo IGlar
Počet léčených pacientůa 404 400 403 405 432 HbA1c
Průměrná počáteční hodnota
Upravená průměrná změna od
počáteční hodnoty
8,
-0,8,
-0,8,
-0,8,
-0,8,
-1,8,
-1,Upravený průměrný rozdílb -0,03 [od -0,144 do 0,083] -0,03 [od -0,168 do 0,099] 0,04 [od -0,090 do 0,174]
Dávka bazálního inzulínuc Průměrná počáteční hodnota
Průměrná změna od počáteční
hodnoty
0,
0,0,
0,0,
0,0,
0,0,
0,0,
0,Tělesná hmotnostd Průměrná počáteční hodnota
Průměrná změna od počáteční
hodnoty
106,
0,106,
0,98,
0,98,
0,95,
0,95,
0,IGlar: Inzulín glargin 100 jednotek/ml
a mITT: Modifikovaná analýza populace podle původního léčebného záměru b Rozdíl v léčbě: Toujeo – inzulín glargin 100 jednotek/ml; c Změna od počátku do 6 měsíců d Změna od počátku do poslední hlavní hodnoty po 6 měsících při léčbě
Tabulka 3: Přehled hypoglykemických epizod klinické studie u pacientů s diabetes mellitus 1. typu a
2. typu
Diabetická
populace
Diabetes mellitus 1. typu
Pacienti předtím léčeni
bazálním inzulínem
Diabetes mellitus 2. typu
Pacienti předtím léčeni
bazálním inzulínem
Diabetes mellitus 2. typu
Pacienti předtím bez
inzulínu nebo léčeni
bazálním inzulínem
Léčba
v kombinaci s
inzulínovým analogem
podávaným v době jídla
inzulínovým analogem
podávaným v době jídla
+/- metformin
neinzulínovými
antidiabetiky
Toujeo IGlar Toujeo IGlar Toujeo IGlar
Výskyt Celé období
studied
6,9,5,5,1,1,RR*: 0,69 [0,39;1,23] RR: 0,87 [0,48;1,55] RR: 0,82 [0,33;2,00]
Výskyt Celé období
studie
93,93,81,87,57,64,RR: 1,00 [0,95;1,04] RR: 0,93 [0,88; 0,99] RR: 0,89 [0,83;0,96]
Výskyt Od 9. týdne až
do konce období
studie
59,56,36,46,18,22,RR: 1,06 [0,92;1,23] RR: 0,79 [0,67;0,93] RR: 0,82 [0,68;0,99]
IGlar: Inzulín glargin 100 jednotek/ml
a Závažná hypoglykemie: Epizoda vyžadující pomoc jiné osoby aktivním podáním sacharidů, glukagonu nebo provedení jiné resuscitace.
b Potvrzená hypoglykemie: Jakákoli závažná epizoda hypoglykemie a/nebo epizoda hypoglykemie potvrzená hodnotou glukózy v plazmě ≤3,9 mmol/l.
c Noční epizoda hypoglykemie: Epizoda, která se objeví mezi 00:00 a 05:59
d Období léčby 6 měsíců *RR: odhadovaný poměr rizik; [95% interval spolehlivosti]

Flexibilita v době podání

Bezpečnost a účinnost přípravku Toujeo podávaného v pevně daném nebo flexibilním režimu byla
také hodnocena ve 2 randomizovaných otevřených klinických studiích trvajících po dobu 3 měsíců.
Pacienti s diabetes mellitus 2. typu stejný čas dne době podání a výskyt hypoglykemie.

Protilátky

Výsledky ze studií porovnávající přípravek Toujeo a inzulín glargin 100 jednotek/ml nenaznačují
žádný rozdíl ve vývoji protilátek proti inzulínu, v účinnosti, bezpečnosti nebo v dávce bazálního
inzulínu mezi přípravkem Toujeo a inzulín glargin 100 jednotek/ml.

Tělesná hmotnost

Průměrná změna tělesné hmotnosti byla na konci 6měsíčního období u pacientů léčených přípravkem
Toujeo menší než 1 kg
Výsledky ze studie progrese diabetické retinopatie

Účinky inzulínu glargin 100 jednotek/ml hodnoceny v otevřené 5leté klinické studii kontrolované NPH inzulínem na základě snímků očního pozadí posuzovaných podle škály Early Treatment Diabetic Retinopathy
Study mellitus 2. typu. Z hlediska progrese diabetické retinopatie nebyl pozorován žádný rozdíl při srovnání
inzulínu glargin a NPH inzulínu.

Výsledky studie dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti

Studie ORIGIN randomizovaná studie s faktoriálním uspořádáním 2x2, která zahrnovala 12537 účastníků s vysokým
kardiovaskulárním tolerance antidiabetikeminzulínem glargin 100 jednotek/ml nebo do skupiny se standardní léčbou Prvním primárním kompozitním cílem týkajícím se účinnosti byla doba do prvního výskytu úmrtí
z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu druhým primárním kompozitním cílem z hlediska účinnosti byla doba do prvního výskytu některého
z nežádoucích účinků v prvním kompozitním cíli nebo doba do prvního revaskularizačního výkonu

Sekundární cíle zahrnovaly úmrtí z jakékoli příčiny a kompozitní mikrovaskulární výstupy.

Při srovnání se standardní péčí se u inzulínu glargin 100 jednotek/ml nezměnilo relativní riziko CV
onemocnění a CV mortalita. V prvních dvou koprimárních cílech nebyly zjištěny žádné rozdíly mezi
inzulínem glargin a standardní léčbou, v jakékoli dílčí složce zahrnující primární cíle; v úmrtí z
jakékoli příčiny nebo pro kompozitní mikrovaskulární výstupy.
Průměrná dávka inzulínu glargin 100 jednotek/ml na konci studie byla 0,42 jednotky/kg. Ve výchozím
bodě studie měli účastníci medián hodnoty HbA1c 6,4 %. Medián hodnoty HbA1c se během léčby
pohyboval v rozmezí 5,9-6,4 % ve skupině s inzulinem glargin 100 jednotek/ml a 6,2 - 6,6 % ve
skupině se standardní léčbou během následné doby sledování.
Výskyt závažné hypoglykemie 1,05 ve skupině s inzulínem glargin 100 jednotek/ml a 0,30 ve skupině se standardní léčbou, zatímco
výskyt potvrzené nezávažné hypoglykemie byl 7,71 ve skupině s inzulínem glargin 100 jednotek/ml
a 2,44 ve skupině se standardní léčbou. Během 6 let trvání této studie nebyl u 42 % účastníků ve
skupině s inzulínem glargin 100 jednotek/ml zaznamenán žádný výskyt hypoglykemie.

Při poslední návštěvě lékaře v rámci studie bylo zjištěno průměrné zvýšení tělesné hmotnosti o 1,4 kg
ve skupině s inzulínem glargin 100 jednotek/ml a průměrný pokles o 0,8 kg ve skupině se standardní
léčbou.

Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost přípravku Toujeo byla studována v 1:1 randomizované kontrolované otevřené
klinické studii u dětí a dospívajících s diabetem mellitem 1. typu po dobu 26 týdnů Pacientská skupina s přípravkem Toujeo zahrnovala 73 dětí ve věku <12 let a 160 dětí ve věku ≥12 let.
Přípravek Toujeo dávkovaný jednou denně vykazoval podobný pokles HbA1c a FPG od výchozí
hodnoty do 26. týdne jako inzulín glargin 100 jednotek/ml.
Analýza závislosti odezvy na dávce ukázala, že po iniciační titrační fázi jsou dávky upravené dle
tělesné hmotnosti u pediatrické populace vyšší než u dospělých pacientů v ustáleném stavu.


Celkový výskyt hypoglykemie u pacientů ve všech kategoriích byl podobný v obou léčebných
skupinách, kdy byl hlášen alespoň jeden případ u 97,9 % pacientů ve skupině s přípravkem Toujeo a
98,2 % pacientů ve skupině s inzulínem glarginem 100 jednotek/ml. Podobně tomu bylo i u noční
hypoglykemie, která byla srovnatelná ve skupině s přípravkem Toujeo i skupině s inzulínem
glarginem 100 jednotek/ml. Procentuální zastoupení pacientů, kteří hlásili závažnou hypoglykemii
bylo nižší ve skupině s přípravkem Toujeo než ve skupině s inzulínem glarginem 100 jednotek/ml, a to
% oproti 8,8 %. Procentuální zastoupení pacientů s hyperglykemickými epizodami s ketózou bylo
nižší u přípravku Toujeo než u inzulínu glarginu 100 jednotek/ml, a to 6,4 % oproti 11,8 %. U
přípravku Toujeo nebyly zaznamenány žádné bezpečnostní komplikace co se týče nežádoucích účinků
a standardních bezpečnostních parametrů. Výskyt protilátek byl ojedinělý a neměl žádný klinický
dopad. Data o účinnosti a bezpečnosti u pediatrických pacientů s diabetem mellitem 2. typu byla
extrapolována z dat u dospívajících a dospělých pacientů s diabetem mellitem 1. typu a dospělých
pacientů s diabetem mellitem 2. typu. Výsledky podporují použití přípravku Toujeo u pediatrických
pacientů s diabetem mellitem 2. typu.