Topotecan pharmagen Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XX17.


Mechanismus účinku
Cytostatická aktivita topotekanu spočívá v inhibici enzymu topoizomerázy-I, který hraje důležitou roli
při procesu replikace DNA tím, že uvolňuje torzní napětí molekuly DNA před místem větvení.
Topotekan inhibuje topoizomerázu-I stabilizací kovalentního komplexu mezi enzymem a štěpeným
vláknem DNA, což je mezistupeň katalytického procesu. Inhibice topoizomerázy-I topotekanem vede
v buňce k indukci jednovláknových zlomů DNA.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ovariální karcinom s relapsem
Ve srovnávací studii topotekanu a paklitaxelu byla u pacientek s ovariálním karcinomem léčených
v první fázi platinovými cytostatiky (n = 112, resp. n = 114) zaznamenána odpověď na léčbu (interval
spolehlivosti 95%) u 20,5 % (13 %, 28 %) pacientek léčených topotekanem oproti 14 % (8 %, 20 %)
pacientek léčených paklitaxelem. Střední doba k začátku progrese onemocnění byla 19 týdnů při léčbě
topotekanem a 15 týdnů při léčbě paklitaxelem (poměr rizik 0,7 [0,6; 1,0]). Střední doba přežití byla u
topotekanu 62 týdnů, u paklitaxelu 53 týdnů (poměr rizik 0,9 [0,6; 1,3]).

V celém programu zaměřeném na nemocné s ovariálním karcinomem (n = 392, všechny pacientky
byly v předchozím období léčeny cisplatinou nebo cisplatinou a paklitaxelem) byla pozitivní
terapeutická odpověď 16 %. Střední doba k začátku odpovědi na léčbu činila v klinických studiích
7,6 – 11,6 týdnů. U pacientek, u nichž terapie cisplatinou nebyla účinná nebo u nichž došlo během měsíců po léčbě cisplatinou k relapsu (n = 186), byla pozitivní terapeutická odpověď 10 %.

Tyto údaje mají být hodnoceny v souvislosti s celkovým bezpečnostním profilem léčivého přípravku,
zvláště ve vztahu k významné hematologické toxicitě (viz bod 4.8).

Retrospektivně byly analyzovány údaje 523 pacientek s relapsem ovariálního karcinomu. Úplná nebo
částečná odpověď na léčbu byla pozorována v 87 případech, z toho u 13 pacientek během pátého a
šestého cyklu a u 3 pacientek ještě později. Z pacientek, které byly léčeny více než šesti cykly, 91 %
buď dokončilo léčbu podle plánu, nebo bylo léčeno až do progrese onemocnění, a pouze u 3 % byla
léčba ukončena pro nežádoucí účinky.

SCLC s relapsem
V klinické studii fáze III (studie 478) byl porovnáván perorální topotekan v kombinaci s nejlepší
podpůrnou léčbou (best supportive care, BSC) (n = 71) se samotnou BSC (n = 70) u pacientů
s relapsem následujícím po léčbě první volby (střední doba do začátku progrese onemocnění [time to
progression, TTP] od ukončení léčby první volby: 84 dní pro perorální topotekan + BSC, 90 dní pro
BSC) a u kterých nebyla opakovaná léčba intravenózními cytostatiky považována za vhodnou. Ve
skupině užívající perorální topotekan v kombinaci s BSC došlo ke statisticky významnému zlepšení
celkového přežití ve srovnání se skupinou užívající samotnou BSC (log-rank p = 0,0104). Neupravený
poměr rizik činil pro skupinu užívající perorální topotekan + BSC v porovnání se skupinou užívající
samotnou BSC 0,64 (95 % CI: 0,45; 0,90). Střední doba přežití u pacientů léčených perorálním
topotekanem v kombinaci s BSC byla 25,9 týdnů (95 % CI: 18,3; 31,6) ve srovnání s 13,9 týdny (95 %
CI: 11,1; 18,6) u pacientů užívajících samotnou BSC (p = 0,0104).

Hlášení symptomů pacienty za použití nezaslepeného hodnocení prokázala konzistentní trend
zlepšování symptomů pro perorální topotekan v kombinaci s BSC.

K posouzení účinnosti perorálního topotekanu ve srovnání s intravenózním topotekanem u pacientů,
u kterých došlo k relapsu za ≥ 90 dnů po skončení jednoho předchozího chemoterapeutického režimu,
byly provedeny jedna studie fáze II (studie 065) a jedna studie fáze III (studie 396) (viz tabulka 1).
Hlášení symptomů pacienty při nezaslepeném hodnocení v obou těchto studiích prokázala, že je
perorální i intravenózní léčba topotekanem spojena s podobným paliativním účinkem na symptomy
u pacientů s relapsem SCLC reagujícím na léčbu.


Tab. 1. Souhrn údajů týkajících se přežití, četnosti odpovědi a doby do začátku progrese
onemocnění u pacientů s SCLC léčených perorálním nebo intravenózním topotekanem

Studie 065 Studie Perorální
topotekan
Intravenózní
topotekan
Perorální
topotekan
Intravenózní
topotekan
(n = 52) (n = 54) (n = 153) (n = 151)
Střední doba přežití (týdny)
(95% CI)
32,(26,3; 40,9)
25,(21,1; 33,0)
33,(29,1; 42,4)
35,(31,0; 37,1)
Poměr rizik (95% CI) 0,88 (0,59; 1,31) 0,88 (0,7; 1,11)
Četnost odpovědi (%)
(95% CI)
23,(11,6; 34,5)
14,(5,3; 24,3)
18,(12,2; 24,4)
21,(15,3; 28,5)
Rozdíl v četnosti
odpovědi (95% CI)
8,3 (-6,6; 23,1) -3,6 (-12,6; 5,5)
Střední doba do začátku
progrese (týdny)
(95% CI)
14,
(8,3; 21,3)
13,
(11,6; 18,3)
11,
(9,7; 14,1)
14,
(13,3; 18,9)
Poměr rizik (95% CI) 0,90 (0,60; 1,35) 1,21 (0,96; 1,53)

n = celkový počet léčených pacientů
CI = interval spolehlivosti

V další randomizované klinické studii fáze III srovnávající intravenózní topotekan s cyklofosfamidem,
doxorubicinem a vinkristinem (CAV) u pacientů s relapsem SCLC odpovídajícím na léčbu činila
celková odpověď na léčbu 24,3 % u skupiny užívající topotekan ve srovnání s 18,3 % u skupiny
dostávající CAV. Střední doba do začátku progrese onemocnění byla u obou skupin podobná
(13,3 týdne, respektive 12,3 týdne). Střední doba přežití byla 25,0 týdnů u skupiny dostávající
topotekan a 24,7 týdnů u skupiny dostávající CAV. Poměr rizika pro přežití po podání intravenózního
topotekanu vzhledem k podání CAV byl 1,04 (95 % CI 0,78; 1,40).

Výskyt odpovědi na léčbu topotekanem v kombinovaném programu léčby malobuněčného karcinomu
plic (n = 480) u pacientů s relapsem onemocnění odpovídajícím na terapii první linie byl 20,2 %.
Střední doba přežití byla 30,3 týdnů (95 % CI: 27,6; 33,4).

V populaci pacientů s refrakterním SCLC (neodpovídajícím na léčbu první volby) činil výskyt
odpovědi na léčbu topotekanem 4,0 %.

Karcinom děložního hrdla
V randomizované, srovnávací studii fáze III prováděné skupinou pro gynekologickou onkologii (GOG
0179) byl porovnáván topotekan plus cisplatina (n = 147) se samotnou cisplatinou (n = 146) v léčbě
histologicky potvrzeného perzistentního, rekurentního karcinomu děložního hrdla nebo karcinomu
děložního hrdla stadia IVB v případech, kdy kurativní chirurgická léčba a/nebo radioterapie nebyly
považovány za vhodné. Topotekan s cisplatinou byly statisticky signifikantně účinnější v ovlivnění
celkového přežití oproti monoterapii cisplatinou po úpravě v interim analýze (log-rank p = 0,033).

Tab. 2. Výsledky studie GOG-
ITT populace
Cisplatina 50 mg/m2 v den každých 21 dní
Cisplatina 50 mg/m2 v den 1 +
topotekan 0,75 mg/mve dnech 1-3 každých 21 dní
Přežití (měsíce) (n = 146) (n = 147)
Medián (95% CI) 6,5 (5,8; 8,8) 9,4 (7,9; 11,9)
Poměr rizika (95% CI) 0,76 (0,59; 0,98)

Log rank p-hodnota 0,
Pacientky bez předchozího podání chemoradioterapie s cisplatinou
Cisplatina Topotekan/cisplatina
Přežití (měsíce) (n = 46) (n = 44)
Medián (95% CI) 8,8 (6,4; 11,5) 15,7 (11,9; 17,7)
Poměr rizika (95% CI) 0,51 (0,31; 0,82)

Pacientky s předchozím podáním chemoradioterapie s cisplatinou
Cisplatina Topotekan/cisplatina
Přežití (měsíce) (n = 72) (n = 69)
Medián (95% CI) 5,9 (4,7; 8,8) 7,9 (5,5; 10,9)
Poměr rizika (95% CI) 0,85 (0,59; 1,21)

U pacientek (n = 39), u kterých došlo k rekurenci onemocnění během 180 dnů po chemoradioterapii
s cisplatinou, byl medián přežití ve větvi užívající topotekan a cisplatinu 4,6 měsíce (95 % CI: 2,6;
6,1) oproti 4,5 měsíce (95 % CI: 2,9; 9,6) ve větvi užívající samotnou cisplatinu s poměrem rizik 1,(0,59; 2,23). U těch pacientek (n = 102), u kterých došlo k rekurenci onemocnění po 180 dnech, byl
medián přežití ve větvi s topotekanem a cisplatinou 9,9 měsíce (95 % CI: 7; 12,6) oproti 6,3 měsíce
(95 % CI: 4,9; 9,5) ve větvi s cisplatinou s poměrem rizik 0,75 (0,49; 1,16).

Pediatrická populace
Topotekan byl také hodnocen v pediatrické populaci; k dispozici jsou však pouze omezené údaje
týkající se účinnosti a bezpečnosti.

V otevřené studii zahrnující pediatrickou populaci (n = 108, věkové rozmezí: od kojeneckého věku do
16 let) s rekurentními nebo progresivními solidními nádory byl topotekan podáván v počáteční dávce
2,0 mg/m2 ve formě 30minutové infuze po dobu 5 dnů opakovaně každé 3 týdny až po dobu jednoho
roku v závislosti na odpovědi na léčbu. Jednalo se o tyto typy nádorů: Ewingův sarkom/primitivní
neuroektodermální nádor, neuroblastom, osteoblastom a rhabdomyosarkom. Protinádorová aktivita
byla prokázána zejména u pacientů s neuroblastomem. Toxicita topotekanu u pediatrických pacientů
s rekurentními a refrakterními solidními nádory byla podobná toxicitě zaznamenané již dříve
u dospělých pacientů. V této studii dostalo 46 pacientů (43 %) G-CSF ve více než 192 (42,1 %)
cyklech; 65 pacientům (60 %) byla podávána transfuze erytrocytů ve více než 139 cyklech (30,5 %) a
50 pacientů (46 %) dostávalo transfuzi trombocytů ve více než 159 cyklech (34,9 %). Na základě
faktoru limitujícího dávku, kterým byla myelosuprese, byla ve farmakokinetické studii u pediatrických
pacientů s refrakterními solidními nádory (viz bod 5.2) stanovena maximální tolerovaná dávka
(maximum tolerated dose, MTD) ve výši 2,0 mg/m2/den při podání G-CSF a 1,4 mg/m2/den bez
podávání G-CSF.