Tigecycline accord Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Tigecyklin je podáván intravenózně a má tedy 100 % biologickou dostupnost.

Distribuce

Vazba tigecyklinu na plazmatické proteiny in vitro se pohybuje v rozmezí přibližně od 71 % do 89 %
v koncentracích pozorovaných v klinických studiích studie u zvířat a u člověka prokázaly, že se tigecyklin snadno distribuuje do tkání.

U laboratorních potkanů, kteří dostávali jednorázovou dávku, nebo opakované dávky 14C-tigecyklinu,
byla radioaktivita dobře distribuována do většiny tkání, přičemž nejvyšší celková expozice byla
pozorována v kostní dřeni, slinných žlázách, štítné žláze, slezině a ledvinách. U člověka byl
distribuční objem tigecyklinu v ustáleném stavu průměrně 500 až 700 l tigecyklin je rozsáhle distribuován mimo plazmatický objem a koncentruje se ve tkáních.

Nejsou k dispozici žádné údaje o tom, zda tigecyklin může u člověka prostoupit hematoencefalickou
bariérou.
V klinických farmakologických studiích, které používaly terapeutické dávkovací schéma 100 mg
následovaných podáváním 50 mg po 12 hodinách, byla Cmax tigecyklinu v ustáleném stavu 866 ±
233 ng/ml pro infuze trvající 30 minut a 634 ± 97 ng/ml pro infuze trvající 60 minut. AUC0-12h
v ustáleném stavu byla 2349±850 ng•h/ml.

Biotransformace

Odhaduje se, že průměrně je před exkrecí metabolizováno méně než 20 % tigecyklinu. U zdravých
dobrovolníků mužského pohlaví po podání 14C-tigecyklinu byl nezměněný tigecyklin primárním 14C-
značeným materiálem získaným z moče a stolice, ale glukuronid, N-acetylovaný metabolit a epimer
tigecyklinu byly také přítomny.

Studie in vitro na mikrozomech lidských jater ukazují, že tigecyklin neinhibuje kompetitivní inhibicí
metabolismus zprostředkovaný kteroukoliv z následujících 6 izoforem cytochromu P450 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4. Také se neukázalo, že by byl tigecyklin při inhibici CYP2C9, CYP2C19,
CYP 2D6 a CYP3A závislý na NADPH, což svědčí o absenci mechanizmu inhibice těchto CYP
enzymů.

Eliminace

Výtěžek celkové radioaktivity ze stolice a moči po podání 14C-tigecyklinu ukazuje, že 59 % dávky je
vylučováno biliární/fekální exkrecí a 33 % je vylučováno v moči. Souhrnem, primární cestou
eliminace tigecyklinu je biliární exkrece nezměněného tigecyklinu. Glukuronidace a renální exkrece
nezměněného tigecyklinu jsou sekundárními cestami.

Celková clearance tigecyklinu je 24 l/h po intravenózní infuzi. Renální clearance je přibližně 13 %
celkové clearance. Tigecyklin vykazuje polyexponenciální eliminaci ze séra s průměrným terminálním
eliminačním poločasem po opakovaných dávkách 42 hodin, ačkoliv existuje vysoká interindividuální
variabilita.

Výsledky studií in vitro, ve kterých byly použity Caco-2 buňky, ukazují, že tigecyklin neinhibuje eflux
digoxinu a naznačují tak, že tigecyklin není inhibitorem P-gp. Tato informace pocházející z výsledků
studií in vitro je v souladu s nedostatkem účinku tigecyklinu na clearance digoxinu zjištěným ve studii
interakce léčiv in vivo popsané výše Na základě výsledku studie in vitro, ve které byla použita buněčná linie s nadprodukcí P-gp, je
tigecyklin substrátem P-gp. Potenciální vliv P-gp transportu na biologickou dostupnost tigecyklinu in
vivo není znám. Současné podání inhibitorů P-gp P-gp
Zvláštní populace

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater nebyla změněna farmakokinetická dispozice po
jednorázové dávce tigecyklinu. Ale u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater
tigecyklinu byl prodloužen o 23 % resp. 43 %
Porucha funkce ledvin
U pacientů s renální insuficiencí nebyla změněna farmakokinetická dispozice po jednorázové dávce
tigecyklinu vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin
Starší pacienti
Mezi zdravými staršími osobami a mladšími osobami nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly ve
farmakokinetice
Pediatrická populace
Farmakokinetika tigecyklinu byla hodnocena ve dvou studiích. Do první studie byly zařazeny děti
ve věku 8-16 let až do maximální dávky 50 mg, 100 mg a 150 mgstudie byla provedena u dětí ve věku 8 až 11 let, kterým byly podány vícenásobné dávky tigecyklinu
aplikací po dobu 30 minut. Žádná úvodní nasycovací dávka nebyla v těchto studiích podána.
Farmakokinetické parametry jsou shrnuty v následující tabulce.

Dávka normalizovaná na 1 mg/kg, průměr ± SD, Cmax a AUC tigecyklinu u dětí
Věk Jednorázová dávka
– 11 8 3881 ± 6637 4034 ± 12 - 16 16 8508 ± 11433 7026 ± Vícenásobná dávka
- 11 42 1911 ± 3032 2404 ± * jednorázová dávka AUC0-∞, vícenásobná dávka AUC0-12h

Cílová AUC 0-12h u dospělých činila po doporučené úvodní nasycovací dávce 100 mg a udržovací
dávce 50 mg každých 12 hodin přibližně 2500 ng•h/ml.

Populační farmakokinetická analýza obou studií určila tělesnou hmotnost jako kovariaci clearance
tigecyklinu u dětí ve věku 8 let a starších. Dávkovací režim 1,2 mg/kg tigecyklinu každých 12 hodin
12 hodin u dospívajících ve věku 12 až < 18 let by pravděpodobně vedl k expozicím srovnatelným
s expozicemi pozorovanými u dospělých léčených ve schváleném dávkovacím režimu.

U několika dětí byly v těchto studiích pozorovány vyšší hodnoty Cmax než u dospělých pacientů. Proto
je třeba věnovat pozornost rychlosti podání infuze tigecyklinu u dětí a dospívajících.

Pohlaví
Mezi muži a ženami neexistovaly žádné klinicky významné rozdíly v clearance tigecyklinu. Odhaduje
se, že AUC je u žen o 20 % vyšší než u mužů.

Rasa
Neexistovaly žádné rozdíly v clearance tigecyklinu v závislosti na rase.

Tělesná hmotnost
Clearance, clearance normalizovaná podle hmotnosti a AUC nebyly znatelně odlišné mezi pacienty
s různou tělesnou hmotností, včetně pacientů o hmotnosti ≥ 125 kg. U pacientů s hmotností ≥ 125 kg
byla AUC o 24 % nižší. Pro pacienty o hmotnosti 140 kg a vyšší nejsou dostupné žádné údaje.