Ticagrelor stada Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

20

Tikagrelor vykazuje lineární farmakokinetiku a expozice tikagreloru a aktivnímu metabolitu
tikagreloru (AR-C124910XX) přibližně odpovídá podané dávce až do 1260 mg.

Absorpce
Absorpce tikagreloru je rychlá se střední hodnotou tmax přibližně 1,5 hodiny. Tvorba hlavního
metabolitu v plazmě AR-C124910XX (též aktivní) z tikagreloru je rychlá se střední hodnotou tmax
přibližně 2,5 hodiny. Po perorálním podání jedné dávky tikagreloru 90 mg nalačno zdravým
subjektům je Cmax 529 ng/ml a AUC je 3451 ng.h/ml. Poměr metabolitu a mateřské látky je 0,28 pro
Cmax a 0,42 pro AUC. Farmakokinetika tikagreloru a AR-C124910XX pacientům s anamnézou IM
byla obecně podobná jako u ACS populace. Na základě populační farmakokinetické analýzy studie
PEGASUS byl po podání tikagreloru 60 mg medián Cmax 391 ng/ml, a AUC v rovnovážném stavu
3801 ng.h/ml. Pro tikagrelor 90 mg byl medián Cmax 627 ng/ml, a AUC v rovnovážném stavu
6255 ng.h/ml.

Průměrná absolutní hodnota biologické dostupnosti tikagreloru je odhadnuta na 36 %. Příjem stravy
s vysokým obsahem tuků vedl k 21% zvýšení AUC tikagreloru a 22% snížení Cmax aktivního
metabolitu, ale neměl vliv na Cmax tikagreloru nebo AUC aktivního metabolitu. Tyto malé změny mají
pravděpodobně minimální klinické důsledky, a proto lze tikagrelor podávat s jídlem i bez jídla.
Tikagrelor i jeho aktivní metabolit jsou substráty pro P-gp.

Tikagrelor podaný perorálně nebo přes nazogastrickou sondu do žaludku jako rozdrcené tablety
smísené s vodou, má srovnatelnou biologickou dostupnost jako celé tablety s ohledem na AUC a Cmax
pro tikagrelor a aktivní metabolit. Úvodní expozice (0,5 a 1 hodinu po podání) po podání rozdrcených
tablet ve směsi s vodou byla vyšší ve srovnání s celými tabletami a s celkově stejným koncentračním
profilem v dalším období (2 až 48 hodin).

Distribuce
Distribuční objem tikagreloru v ustáleném stavu je 87,5 l. Tikagrelor a aktivní metabolit jsou z velké
části vázány na plazmatické bílkoviny (> 99,0 %).

Biotransformace
CYP3A4 je hlavním enzymem zodpovědným za metabolismus tikagreloru, tvorbu aktivního
metabolitu a interakce se substráty pro CYP3A4 ve smyslu aktivace až inhibice.

Hlavním metabolitem tikagreloru je AR-C124910XX, který je též aktivní, což bylo potvrzeno
v podmínkách in vitro vazbou na P2Y12 ADP-receptor pro trombocyty. Systémová expozice aktivnímu
metabolitu je přibližně 30-40 % expozice tikagreloru.

Eliminace
Hlavní cestou vylučování tikagreloru je eliminace jaterním metabolismem. Pokud je podán
radioaktivně značený tikagrelor, vyloučí se průměrně 84 % radioaktivity (57,8 % do stolice, 26,5 % do
moči). Z podané dávky se do moči vyloučí méně než 1 % tikagreloru a aktivního metabolitu. Hlavní
cestou vylučování aktivního metabolitu je pravděpodobně biliární sekrece. Průměrný t1/2 je přibližně
h pro tikagrelor a 8,5 h pro aktivní metabolit.

Zvláštní populace

Starší pacienti
U starších pacientů (≥ 75 let) byla ve srovnání s mladými pozorována vyšší expozice tikagreloru
i aktivnímu metabolitu (přibližně o 25 % pro Cmax i AUC) u pacientů s ACS ve srovnání s mladšími
pacienty ve farmakokinetické populační analýze. Tyto rozdíly se nepovažují za klinicky významné
(viz bod 4.2).

Pediatrická populace
U dětí se srpkovitou anémií jsou k dispozici omezené údaje (viz body 4.2 a 5.1).

21
Ve studii HESTIA 3 byl pacientům ve věku od 2 do 18 let s tělesnou hmotností ≥ 12 až ≤ 24 kg,
> 24 až ≤ 48 kg a > 48 kg podáván tikagrelor jako pediatrické dispergovatelné 15mg tablety v dávkách
15, 30 a 45 mg dvakrát denně. Na základě populační farmakokinetické analýzy byla průměrná AUC
v ustáleném stavu v rozmezí od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml a průměrná Cmax v rozmezí od
143 ng/ml do 206 ng/ml.

Pohlaví
U žen ve srovnání s muži byla pozorována vyšší expozice tikagreloru a aktivnímu metabolitu. Rozdíly
se nepovažují za klinicky významné.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) ve srovnání s pacienty
s normální funkcí ledvin byla pozorována o přibližně 20 % nižší expozice tikagreloru a expozice
aktivnímu metabolitu byla přibližně o 17 % vyšší.

U pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění na hemodialýze, byla AUC, resp. Cmax při
podávání 90 mg tikagreloru v den bez dialýzy o 38 %, resp. 51 % vyšší ve srovnání s pacienty
s normální funkcí ledvin. Podobný nárůst expozice byl pozorován při podání tikagreloru bezprostředně
před dialýzou (49 %, resp. 61 %), což ukazuje, že tikagrelor nelze odstranit dialýzou. Expozice
aktivnímu metabolitu se zvýšila v menší míře (AUC 13-14 % a Cmax 17-36 %). Inhibice účinku
tikagreloru na agregaci krevních destiček (IPA) byla nezávislá na dialýze u pacientů v konečném
stádiu renálního onemocnění, podobně jako u pacientů s normální funkcí ledvin (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou poruchou funkce byly hodnoty Cmax, resp. AUC pro tikagrelor o 12 %, resp. 23 %
vyšší ve srovnání se zdravými jedinci, avšak IPA účinek tikagreloru byl podobný mezi oběma
skupinami. U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin není nutné upravovat dávku. Tikagrelor nebyl
studován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater a neexistují žádné farmakokinetické údaje
u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater. U pacientů, kteří měli střední nebo závažnou
elevaci v jednom nebo více jaterních funkčních testech na vstupu byly plazmatické koncentrace
tikagreloru v průměru podobné nebo mírně vyšší ve srovnání se subjekty bez elevací. U pacientů
s mírnou poruchou funkce jater se nedoporučuje upravovat dávku (viz body 4.2 a 4.4).

Etnická příslušnost
Pacienti asijského původu mají v průměru o 39 % vyšší biologickou dostupnost ve srovnání
s bělošskou populací.
Pacienti, kteří se sami identifikují s černou populací, mají o 18 % nižší biologickou dostupnost
tikagreloru ve srovnání s bělošskou populací. V klinicko-farmakologických studiích byla expozice
(Cmax a AUC) japonské populace tikagreloru o přibližně 40 % (20 % po úpravě na tělesnou hmotnost)
vyšší ve srovnání s bělošskou populací. Expozice pacientů, kteří se sami identifikovali jako Hispánci
nebo Jihoameričané, byla podobná jako u bělošské populace.