Ticagrelor stada Dávkování a způsob podání

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ticagrelor STADA 90 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje ticagrelorum 90 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Kulaté bikonvexní žluté potahované tablety o průměru přibližně 9 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Ticagrelor STADA podávaný s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) je indikován k prevenci
aterotrombotických příhod u dospělých pacientů:
- s akutním koronárním syndromem (ACS) nebo
150 mg denně, pokud není specificky kontraindikována.

Akutní koronární syndromy
Léčba přípravkem Ticagrelor STADA se zahajuje podáním jedné iniciální dávky 180 mg a dále se
pokračuje dávkou 90 mg dvakrát denně. Léčba přípravkem Ticagrelor STADA 90 mg dvakrát denně
se doporučuje u pacientů s ACS po dobu 12 měsíců, pokud není přerušení léčby klinicky indikováno
(viz bod 5.1).

Infarkt myokardu v anamnéze
U pacientů s anamnézou IM alespoň jeden rok a vysokým rizikem aterotrombotických příhod se
doporučuje podávat tikagrelor 60 mg dvakrát denně pokud se požaduje pokračovací léčba (viz bod
5.1). Léčbu lze zahájit bez přerušení jako pokračování po úvodní jednoroční léčbě přípravkem
Ticagrelor STADA 90 mg nebo jiné léčby inhibitory receptoru pro adenosin difosfát (ADP) u pacientů
s ACS a vysokým rizikem aterotrombotických příhod. Léčbu lze též zahájit až dva roky od ataky IM
nebo v průběhu jednoho roku od ukončení předchozí léčby inhibitorem ADP receptoru. Existují pouze
omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti tikagreloru při pokračovací léčbě delší než 3 roky.

Pokud je třeba změna medikace, první dávka přípravku Ticagrelor STADA se má podat 24 hodin po
poslední dávce jiného antiagregačního léčivého přípravku.

Přípravek Ticagrelor STADA 60 mg potahované tablety není registrován, tato síla může být
k dispozici u jiných přípravků s obsahem tikagreloru.

Vynechaná dávka
Je třeba předcházet vynechání dávky. Pokud pacient zapomene na dávku přípravku Ticagrelor
STADA, má užít tabletu (další dávku) v pravidelném čase.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
U starších pacientů není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
Tikagrelor nebyl hodnocen u pacientů se závažnou poruchou funkce jater a použití u těchto pacientů je
tedy kontraindikováno (viz bod 4.3). U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater jsou
dostupné pouze omezené informace. Nedoporučuje se upravovat dávku, ale přípravek Ticagrelor
STADA se má užívat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2). U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není
nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost tikagreloru u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena. Použití tikagreloru u dětí
se srpkovitou anémií není relevantní (viz body 5.1 a 5.2).

Způsob podání

Perorální podání.
Přípravek Ticagrelor STADA lze podávat s jídlem i bez jídla.

U pacientů, kteří nemohou tabletu(y) spolknout vcelku, lze tablety rozdrtit na jemný prášek a smísit
s polovinou sklenice vody a ihned vypít. Sklenici je třeba vypláchnout další polovinou sklenice vody
a obsah vypít. Směs lze podat též přes nazogastrickou sondu (CH8 nebo větší). Po podání směsi je
důležité nazogastrickou sondu propláchnout vodou.

Návod k otevření lahvičky
Víčko lahvičky stlačte a otočte jím proti směru hodinových ručiček.

4.3 Kontraindikace

• hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku
uvedenou v bodě 6.1 (viz bod 4.8)
• patologické aktivní krvácení
• anamnéza intrakraniálního krvácení (viz bod 4.8)
• těžká porucha funkce jater (viz body 4.2, 4.4 a 5.2)
• souběžné podávání tikagreloru se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem,
klarithromycinem, nefazodonem, ritonavirem a atazanavirem), neboť souběžné podávání může
vést k podstatnému zvýšení expozice tikagreloru (viz bod 4.5)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Riziko krvácení
Použití tikagreloru u pacientů se známým zvýšeným rizikem krvácení se má zvážit s ohledem na
prospěch z pohledu prevence aterotrombotických příhod (viz body 4.8 a 5.1). Pokud je klinicky
indikováno, tikagrelor se má podávat opatrně u následujících skupin pacientů:
• Pacienti se sklonem ke krvácení (např. v důsledku nedávného traumatu, nedávného
chirurgického výkonu, poruchy koagulace, akutního nebo recentního gastrointestinálního
krvácení) nebo pacienti, u nichž je zvýšené riziko traumatu. Použití tikagreloru je
kontraindikováno u pacientů s aktivním patologickým krvácením u pacientů s anamnézou
intrakraniálního krvácení a pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).
• Pacienti, kteří souběžně užívají přípravky, které mohou zvyšovat riziko krvácení (např.
nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), perorální antikoagulancia a/nebo fibrinolytika
v průběhu 24 hodin od podání tikagreloru).

Transfuze trombocytů nesnížila antiagregační účinek tikagreloru u zdravých dobrovolníků a klinický
přínos u krvácejících pacientů je nepravděpodobný. Souběžné podání tikagreloru a desmopresinu
nesnižuje dobu krvácení, a tak je nepravděpodobné, že by byl desmopresin účinný v klinické léčbě
krvácivých příhod (viz bod 4.5).

Antifibrinolytická léčba (kyselina aminokapronová nebo kyselina tranexamová) a/nebo léčba
rekombinantním faktorem VIIa mohou zvyšovat hemostázu. V léčbě tikagrelorem lze pokračovat,
pokud byl zjištěn důvod krvácení a krvácení je pod kontrolou.

Chirurgická léčba
Pacienti mají být poučeni, že mají informovat lékaře a zubní lékaře, že užívají tikagrelor, před
jakoukoliv plánovanou operací a předtím, než začnou užívat jakýkoliv nový léčivý přípravek.

U pacientů, kteří podstoupili koronární arteriální bypass (CABG) ve studii PLATO, měl tikagrelor
vyšší počet krvácení než klopidogrel, pokud byla léčba tikagrelorem přerušena v průběhu 1 dne před
chirurgickým zákrokem, ale podobnou frekvenci závažných krvácení jako klopidogrel, když byla
léčba přerušena 2 nebo více dnů před chirurgickým zákrokem (viz bod 4.8). Pokud je u pacienta
plánována operace a není žádoucí antiagregační účinek, je třeba tikagrelor vysadit 5 dnů před operací
(viz bod 5.1).

Pacienti s anamnézou ischemické cévní mozkové příhody
Pacienti s ACS a anamnézou ischemické cévní mozkové příhody mohou být léčeni tikagrelorem po
dobu až 12 měsíců (studie PLATO).

Pacienti s anamnézou IM a předchozí anamnézou ischemické cévní mozkové příhody nebyli zařazeni
do studie PEGASUS. Protože nejsou dostupné údaje, nedoporučuje se pokračovat v léčbě po jednom
roce.

Porucha funkce jater
Tikagrelor je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 4.3).
Zkušenosti s tikagrelorem u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater jsou pouze omezené, a
proto se u těchto pacientů doporučuje opatrnost (viz body 4.2 a 5.2).

Pacienti s rizikem bradykardie
Holterovo monitorování EKG prokázalo zvýšenou frekvenci většinou asymptomatických komorových
pauz během léčby tikagrelorem ve srovnání s klopidogrelem. Pacienti se zvýšeným rizikem
bradykardie (např. pacienti bez kardiostimulátoru se sick sinus syndromem, AV blokádou 2. a 3.
stupně nebo synkopou vyvolanou bradykardií) byli vyloučeni ze studií hodnotících bezpečnost a
účinnost tikagreloru. Vzhledem k tomu, že jsou klinické zkušenosti s tikagrelorem u těchto pacientů
omezené, doporučuje se opatrnost (viz bod 5.1).

Dále je třeba opatrnosti, pokud je tikagrelor podáván souběžně s léčivými přípravky, které vyvolávají
bradykardii. Při souběžném podávání jednoho nebo více léčivých přípravků ve studii PLATO, které
vyvolávají bradykardii (tj. 96 % betablokátory, 33 % blokátory kalciového kanálu diltiazem a
verapamil a 4 % digoxin) (viz bod 4.5), nebyly prokázány klinicky významné nežádoucí účinky.

V průběhu podstudie Holter studie PLATO mělo v akutní fázi ACS více pacientů léčených
tikagrelorem než pacientů léčených klopidogrelem komorové pauzy ≥ 3 sekundy. Zvýšení
komorových pauz v průběhu akutní fáze ACS detekovaných Holterem bylo vyšší u pacientů
s chronickým srdečním selháním (CHF) ve srovnání s celkovou studijní populací, ale nikoliv po
jednom měsíci, nebo ve srovnání s klopidogrelem. S touto dysbalancí nebyly v této populaci pacientů
spojeny žádné nežádoucí klinické konsekvence (včetně synkopy nebo voperování kardiostimulátoru)
(viz bod 5.1).

Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů užívajících tikagrelor (viz bod 4.8) hlášeny případy
bradyarytmie a AV blokády a to především u pacientů s ACS, kde pozorování mohou být ovlivněna
také srdeční ischemií a souběžně užívanými léky snižujícími srdeční frekvenci nebo ovlivňujícími
vodivost srdce. Před úpravou léčby je třeba zhodnotit klinický stav pacienta a souběžnou medikaci
jako možnou příčinu.

Dušnost
Dušnost byla hlášena u pacientů léčených tikagrelorem. Dušnost je obvykle mírné až střední intenzity
a často ustupuje bez nutnosti přerušit léčbu. Pacienti s astmatem/chronickou obstrukční plicní nemocí
(CHOPN) mohou mít zvýšené absolutní riziko výskytu dušnosti při užívání tikagreloru (viz bod 4.8).
Tikagrelor se má používat opatrně u pacientů s anamnézou astmatu a/nebo CHOPN. Mechanismus
nebyl zjištěn. Pokud si pacient stěžuje na nově vzniklou, protrahovanou nebo zhoršující se dušnost, je
třeba ji zevrubně zhodnotit a pokud není tolerována, je třeba léčbu tikagrelorem přerušit. Další údaje
viz bod 4.8.

Centrální spánková apnoe
Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů užívajících tikagrelor hlášena centrální spánková apnoe
včetně Cheyneova-Stokesova dýchání. Pokud je podezření na centrální spánkovou apnoe, je třeba
zvážit další klinické vyšetření.

Zvýšení hladin kreatininu
V průběhu léčby tikagrelorem se mohou zvyšovat hladiny kreatininu (viz bod 4.8). Mechanismus
nebyl vysvětlen. Funkce ledvin se má kontrolovat podle obvyklé lékařské praxe. U pacientů s ACS se
doporučuje zkontrolovat funkci ledvin též jeden měsíc po zahájení léčby tikagrelorem a se zvláštní
pozorností věnovanou pacientům ≥ 75 let, pacientům se středně závažnou/závažnou poruchou funkce
ledvin a pacientům léčeným blokátory angiotezinových receptorů (ARB).

Zvýšení hladin kyseliny močové
V průběhu léčby tikagrelorem se může objevit hyperurikemie (viz bod 4.8). Je třeba opatrnosti, pokud
je tikagrelor podáván pacientům s anamnézou hyperurikemie nebo dnavé artritidy. Jako preventivní
opatření se nedoporučuje podávat tikagrelor pacientům s nefropatií vyvolanou kyselinou močovou.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)
Při použití tikagreloru byla velmi vzácně hlášena trombotická trombocytopenická purpura (TTP). Je
charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickou anemií v kombinaci
s neurologickými nálezy, renální dysfunkcí nebo horečkou. TTP je potenciálně život ohrožující stav,
který vyžaduje rychlou léčbu včetně plazmaferézy.

Interference s funkčními testy trombocytů používaných k diagnostice heparinem indukované
trombocytopenie (HIT)
V testu heparinem indukované aktivace trombocytů (HIPA), který se používá k diagnostice HIT, anti-
platelet faktor 4/protilátky proti heparinu v séru pacienta aktivují v přítomnosti heparinu trombocyty
zdravého dárce.
U pacientů, kterým byl podáván tikagrelor, byly hlášeny falešně negativní výsledky funkčního testu
trombocytů (včetně testu HIPA, neomezuje se však pouze na test HIPA) na HIT. To souvisí s inhibicí
receptoru P2Y12 na trombocytech zdravého dárce tikagrelorem, který je při testování v séru/plazmě
pacienta. Pro interpretaci funkčních testů trombocytů HIT je nezbytná informace o souběžné léčbě
tikagrelorem.
U pacientů, u kterých se vyvinula HIT, se má posoudit poměr přínosů a rizik při pokračování léčby
tikagrelorem a je třeba zvážit protrombotický status HIT a zvýšené riziko krvácení při souběžném
podávání antikoagulans a tikagreloru.

Další
Na základě vztahu pozorovaného ve studii PLATO mezi udržovací dávkou ASA a relativní účinností
tikagreloru ve srovnání s klopidogrelem se nedoporučuje souběžně podávat tikagrelor a vysoké
udržovací dávky ASA (> 300 mg) (viz bod 5.1).

Předčasné přerušení léčby
Předčasné přerušení jakékoli antiagregační léčby, včetně léčby tikagrelorem, může vést ke zvýšení
rizika kardiovaskulární (CV) smrti, IM nebo cévní mozkové příhody v důsledku základního
onemocnění.
Proto se má předčasné přerušení léčby vyloučit.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Tikagrelor je převážně substrátem pro CYP3A4 a mírným inhibitorem CYP3A4. Tikagrelor je též
substrátem pro glykoprotein-P (P-gp) a slabým inhibitorem P-gp a může zvyšovat expozici
k substrátům pro P-gp.

Vliv léčivých a jiných přípravků na tikagrelor

Léčivé přípravky metabolizované CYP3AInhibitory CYP3A• Silné inhibitory CYP3A4 – souběžné podávání tikagreloru a ketokonazolu zvyšovalo Cmax a AUC
až 2,4krát, resp. 7,3krát. Hodnoty Cmax a AUC aktivního metabolitu byly sníženy o 89 %, resp.
56 %. Jiné účinné inhibitory CYP3A4 (klarithromycin, nefazodon, ritonavir a atazanavir) budou
mít pravděpodobně stejný vliv, a proto je souběžné podávání silných inhibitorů CYP3As tikagrelorem kontraindikováno (viz bod 4.3).
• Středně silné inhibitory CYP3A4 – souběžné podávání diltiazemu a tikagreloru zvyšovalo hodnoty
Cmax o 69 % a AUC až 2,7krát u tikagreloru a snižovalo hodnotu Cmax o 38 % a neměnilo AUC
aktivního metabolitu. Nebyl prokázán vliv tikagreloru na plazmatické koncentrace diltiazemu. Lze
očekávat, že jiné středně účinné inhibitory CYP3A4 (např. amprenavir, aprepitant, erythromycin
a flukonazol) mohou mít podobný efekt a mohou být podávány souběžně s tikagrelorem.
• Při denní konzumaci velkého množství grapefruitové šťávy (3 x 200 ml) bylo pozorováno
2násobné zvýšení expozice tikagreloru. Předpokládá se, že u většiny pacientů není takto velké
zvýšení expozice klinicky relevantní.

Induktory CYP3A
Souběžné podávání rifampicinu a tikagreloru snižovalo hodnoty Cmax a AUC tikagreloru o 73 %, resp.
86 %. Hodnota Cmax aktivního metabolitu zůstala nezměněna a hodnota AUC se snížila o 46 %.
U jiných induktorů CYP3A4 (např. fenytoin, karbamazepin a fenobarbital) lze očekávat snížení
expozice tikagreloru. Souběžné podávání tikagreloru a účinných induktorů CYP3A4 může snižovat
expozici a účinnost tikagreloru, a proto se jejich souběžné podávání s tikagrelorem nedoporučuje.

Cyklosporin (inhibitor P-gp a CYP3A4)
Souběžné podávání cyklosporinu (600 mg) a tikagreloru zvyšovalo Cmax a AUC tikagreloru
2,3násobně, resp. 2,8násobně. V přítomnosti cyklosporinu byla AUC aktivního metabolitu zvýšena
o 32 % a Cmax snížena o 15 %.

Nejsou dostupné údaje o souběžném podávání tikagreloru s dalšími aktivními látkami, které jsou také
silnými inhibitory P-gp a středně silnými inhibitory CYP3A4 (např. verapamil, chinidin), které také
mohou zvyšovat expozici tikagreloru. Pokud nelze souběžné podávání vyloučit, je třeba opatrnosti.

Další
Klinicko farmakologické interakční studie prokázaly, že souběžné podávání tikagreloru s heparinem,
enoxaparinem a kyselinou acetylsalicylovou nebo desmopresinem nemá vliv na farmakokinetiku
tikagreloru nebo jeho aktivního metabolitu nebo na ADP indukovanou agregaci trombocytů ve
srovnání se samotným tikagrelorem. Pokud je to klinicky indikováno, je třeba podávat léčivé
přípravky, která ovlivňují hemostázu, v kombinaci s tikagrelorem opatrně.

U pacientů s ACS léčených morfinem (35% snížení expozice tikagreloru) byla pozorována zpožděná
a snížená expozice perorálním inhibitorům P2Y12, včetně tikagreloru a aktivního metabolitu
tikagreloru. Tato interakce může souviset se sníženou gastrointestinální motilitou a vztahuje se i na
jiné opioidy. Klinický význam není znám, údaje však naznačují možnost snížení účinnosti tikagreloru
u pacientů současně léčených tikagrelorem a morfinem. U pacientů s ACS, kteří nemohou ukončit
léčbu morfinem, a je žádoucí rychlá inhibice P2Y12, lze zvážit použití parenterálně podávaného
inhibitoru P2Y12.

Vliv tikagreloru na jiné léčivé přípravky

Léčivé přípravky metabolizované CYP3A• Simvastatin – souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu zvyšovalo Cmax a AUC simvastatinu
o 81 %, resp. 56 % a zvyšovalo Cmax a AUC kyseliny simvastatinu o 64 %, resp. 52 %
s individuálním zvýšením až na 2-3násobek. Souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu
v dávkách vyšších než 40 mg denně může vyvolat nežádoucí účinky simvastatinu a má být zváženo
z pohledu možného prospěchu. Nebyl prokázán vliv simvastatinu na plazmatické koncentrace
tikagreloru. Tikagrelor může mít podobný vliv na lovastatin. Nedoporučuje se souběžné podávání
tikagreloru a simvastatinu nebo lovastatinu v dávkách vyšších než 40 mg.
• Atorvastatin – souběžné podávání atorvastatinu a tikagreloru zvýšilo hodnoty Cmax a AUC kyseliny
atorvastatinu o 23 %, resp. 36 %. Podobný vzestup Cmax a AUC byl pozorován u všech kyselých
metabolitů atorvastatinu. Tyto změny nejsou považovány za klinicky významné.
• Nelze vyloučit podobný vliv na jiné statiny metabolizované CYP3A4. Pacienti zařazení do studie
PLATO dostávali tikagrelor a různé jiné statiny bez problémů spojených s bezpečností, přičemž
tyto přípravky užívalo celkem 93 % pacientů zařazených do studie PLATO.

Tikagrelor je mírný inhibitor CYP3A4. Souběžné podávání tikagreloru a substrátů pro CYP3As úzkým terapeutickým indexem (např. cisaprid nebo námelové alkaloidy) se nedoporučuje, neboť
tikagrelor může zvyšovat expozici těmto léčivým přípravkům.

Substráty P-gp (včetně digoxinu a cyklosporinu)
Souběžné podávání tikagreloru zvyšuje Cmax a AUC digoxinu o 75 %, resp. o 28 %. Průměrné hodnoty
koncentrací digoxinu byly při současném podávání tikagreloru zvýšeny o přibližně 30 %
s jednotlivými až 2násobnými maximy. Hodnoty Cmax a AUC tikagreloru a aktivního metabolitu se
v přítomnosti digoxinu nemění. Z tohoto důvodu se doporučuje pečlivé klinické a/nebo laboratorní
monitorování, pokud se souběžně s tikagrelorem podávají léčiva s úzkých terapeutickým indexem
a metabolismem závislým na P-gp, jako je např. digoxin.

Nebyl zjištěn vliv tikagreloru na sérové hladiny cyklosporinu. Vliv tikagreloru na jiné substráty P-gp
nebyl studován.

Léčivé přípravky metabolizované CYP2CSouběžné podávání tikagreloru a tolbutamidu nemělo za následek změnu plazmatických koncentrací
obou léčivých přípravků, což předpokládá, že tikagrelor není inhibitorem CYP2C9 a je
nepravděpodobné, že by tikagrelor ovlivňoval metabolismus léčivých přípravků jako je warfarin
a tolbutamid zprostředkovaný CYP2C9.

Rosuvastatin
Tikagrelor může ovlivnit renální vylučování rosuvastatinu, což zvyšuje riziko akumulace
rosuvastatinu. Ačkoli přesný mechanismus účinku není znám, v některých případech vedlo souběžné
užívání tikagreloru a rosuvastatinu ke snížení funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK a rhabdomyolýze.

Perorální antikoncepce
Souběžné podávání tikagreloru a levonorgestrelu a ethinylestradiolu zvyšovalo expozici
ethinylestradiolu o asi 20 %, ale neměnilo farmakokinetiku levonorgestrelu. Nepředpokládá se
klinicky významný vliv na účinnost perorální antikoncepce, pokud je levonorgestrel a ethinylestradiol
podáván souběžně s tikagrelorem.

Léčivé přípravky vyvolávající bradykardii
Při podávání tikagreloru souběžně s léčivými přípravky, které vyvolávají bradykardii, se doporučuje
opatrnost, vzhledem k pozorovaným a obvykle asymptomatickým komorovým pauzám a bradykardii
(viz bod 4.4). Ve studii PLATO však při současném podávání jednoho nebo více léčivých přípravků
vyvolávajících bradykardii (tj. 96 % betablokátory, 33 % blokátory kalciového kanálu diltiazem
a verapamil a 4 % digoxin) nebyly pozorovány klinicky významné nežádoucí účinky.

Jiná souběžná léčba
V klinických studiích byl tikagrelor podáván souběžně s ASA, inhibitory protonové pumpy, statiny,
betablokátory, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) a blokátory receptoru pro
angiotenzin podle potřeby k dlouhodobé léčbě doprovodných onemocnění a krátkodobě také heparin,
nízkomolekulární heparin a intravenózní inhibitory GpIIb/IIIa (viz bod 5.1). Neprokázalo se, že by
docházelo ke klinicky významným nežádoucím interakcím s těmito léčivými přípravky.

Souběžné podávání tikagreloru a heparinu, enoxaparinu nebo desmopresinu nemá vliv na parciální
aktivovaný tromboplastinový čas (aPTT), aktivovaný koagulační čas (ACT) nebo výsledky stanovení
faktoru Xa. Vzhledem k potenciálu farmakodynamické interakce je však třeba opatrnosti při
souběžném podávání tikagreloru a léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu.

Vzhledem k hlášení kožního krvácení při podávání SSRIs (tj. paroxetin, sertralin a citalopram) se
doporučuje opatrnost při souběžném podávání SSRIs a tikagreloru, neboť může dojít ke zvýšení rizika
krvácení.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženy v plodném věku mají v průběhu léčby tikagrelorem používat vhodnou antikoncepci, aby se
předešlo otěhotnění.

Těhotenství
Údaje o podávání tikagreloru těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání tikagreloru se v průběhu těhotenství
nedoporučuje.

Kojení
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování tikagreloru a jeho
metabolitů do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě
posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda
přerušit kojení nebo přerušit podávání tikagreloru.

Fertilita
Tikagrelor nemá vliv na samčí nebo samičí fertilitu u zvířat (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tikagrelor nemá žádný vliv nebo má pouze zanedbatelný vliv na schopnost řídit a ovládat stroje.
V průběhu léčby tikagrelorem byly hlášeny případy závratě a zmatenosti. Pacienti, kteří zaznamenají
tyto příznaky, mají být opatrní, pokud řídí nebo obsluhují stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profil tikagreloru byl hodnocen ve dvou velkých „outcome“ klinických studiích fáze 8
(PLATO a PEGASUS), které zařadily více než 39 000 pacientů (viz bod 5.1).

Ve studii PLATO byl u pacientů na tikagreloru zjištěn vyšší výskyt přerušení léčby v důsledku
nežádoucích účinků než u klopidogrelu (7,4 % vs. 5,4 %). Ve studii PEGASUS byl u pacientů na
tikagreloru zjištěn vyšší výskyt přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků ve srovnání se
samotnou ASA (16,1 % pro tikagrelor 60 mg a ASA vs. 8,5 % pro samotnou ASA). Nejčastěji
hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených tikagrelorem bylo krvácení a dušnost (viz bod
4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly identifikovány ve studiích s tikagrelorem nebo byly hlášeny
z poregistračního sledování (tabulka 1).

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle terminologie MedDRA tříd orgánových systémů (SOC).
V každé SOC jsou nežádoucí účinky uvedeny podle kategorií četností. Četnosti jsou definovány podle
následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥1/1000 až
< 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< /10 000), není známo (z dostupných údajů
nelze určit).

Tabulka 1. Nežádoucí účinky podle četnosti a třídy orgánových systémů (SOC)

SOC Velmi časté Časté Méně časté Není známo
Novotvary
benigní, maligní
a blíže neurčené
(zahrnující cysty
a polypy)
Krvácení
z nádorua

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Krvácení
v důsledku
poruchy krveb
Trombotická
trombocytopenická
purpurac
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita
zahrnující
angioedémc

Poruchy
metabolismu
a výživy
Hyperurikemied Dna/dnavá
artritida

Psychiatrické
poruchy
Zmatenost
Poruchy
nervového
systému
Závrať, synkopa,
bolest hlavy
Intrakraniální
krvácením

Poruchy oka Oční krváceníe
Poruchy ucha
a labyrintu
Vertigo Krvácení z ucha
Srdeční poruchy Bradyarytmie,
AV blokádac
Cévní poruchy Hypotenze
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dušnost Krvácení
z respiračního
systémuf

Gastrointestinální
poruchy
Gastrointestinální
krváceníg,
Retroperitoneální
krvácení

SOC Velmi časté Časté Méně časté Není známo
průjem, nauzea,
dyspepsie, zácpa
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Subkutánní nebo
kožní krváceníh,
vyrážka, svědění

Poruchy svalové
a kosterní
soustavy
a pojivové tkáně
Svalové
krváceníi

Poruchy ledvin a
močových cest
Krvácení
z močových
cestj

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Krvácení
z reprodukčních
orgánůk

Vyšetření Zvýšený
kreatinin v krvid

Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
Krvácení po
chirurgickém
zákroku,
traumatické
krváceníl

a např. krvácení z karcinomu močového měchýře, žaludečního karcinomu, karcinomu tlustého střeva
b např. zvýšená tendence k tvorbě modřin, spontánní hematomy, hemoragická diatéza
c identifikované z poregistračních zkušeností
d četnosti odvozené z laboratorních měření (zvýšení kyseliny močové na > horní limit normálních
hodnot z výchozí hodnoty pod nebo v rozmezí normálních referenčních hodnot. Zvýšení kreatininu
o > 50 % oproti výchozí hodnotě) a nikoliv z hrubé frekvence hlášení nežádoucích příhod
e např. krvácení ze spojivky, sítnice a nitrooční krvácení
f např. epistaxe, hemoptýza
g např. krvácení z dásní, konečníku, žaludečních vředů
h např. ekchymóza, kožní krvácení, petechie
i např. hemartróza, svalové krvácení
j např. hematurie, hemoragická cystitida
k např. vaginální krvácení, hematospermie, postmenopauzální krvácení
l např. kontuze, traumatický hematom, traumatické krvácením např. spontánní, při provádění
lékařského výkonu či traumatické intrakraniální krvácení

Popis vybraných nežádoucích účinků

Krvácení
Zjištění o krvácení ve studii PLATO
Celkový přehled krvácivých příhod ve studii PLATO je uveden v tabulce 2.

Tabulka 2. Analýza všech krvácivých příhod, odhady ve škále Kaplan-Meier po 12 měsících
(PLATO)


Tikagrelor 90 mg
dvakrát denně
n = Klopidogrel
n = 9186 p-hodnota*
PLATO celkem velké 11,6 11,2 0,10
PLATO velké fatální/život ohrožující 5,8 5,8 0,Non-CABG PLATO velké 4,5 3,8 0,Neprocedurální PLATO velké 3,1 2,3 0,PLATO celkem velké + malé 16,1 14,6 0,Neprocedurální PLATO velké + malé 5,9 4,3 < 0,Definované podle TIMI-velké 7,9 7,7 0,Definované podle TIMI- -velké + malé 11,4 10,9 0,
Definice kategorií krvácení:
Velké fatální/život ohrožující krvácení: klinicky zjevné s poklesem hemoglobinu o > 50 g/l nebo
podání ≥ 4 transfuzí červených krvinek; nebo fatální;
nebo intrakraniální; nebo intraperikardiální se srdeční
tamponádou; nebo s hypovolemickým šokem nebo
těžkou hypotenzí vyžadující podání vasopresorů nebo
chirurgický zákrok
Velké ostatní: klinicky zjevné s poklesem hemoglobinu o 30-50 g/l
nebo podání 2-3 transfuzí červených krvinek; nebo
významně invalidizující
Malé krvácení: vyžadující lékařskou intervenci k zastavení nebo léčbě
krvácení
TIMI velké krvácení: klinicky zjevné s poklesem hemoglobinu o > 50 g/l nebo
intrakraniální krvácení
TIMI malé krvácení: klinicky zjevné s poklesem hemoglobinu o 30-50 g/l.

* p-hodnota vypočtena z Cox proporcionálního modelu rizik s léčebnými skupinami jako jedinou
vysvětlující proměnnou.

Tikagrelor a klopidogrel se neliší ve frekvenci PLATO velké fatální/život ohrožující krvácení, PLATO
celkové velké krvácení, TIMI velké krvácení nebo TIMI malé krvácení (tabulka 2). S tikagrelorem se
objevilo více PLATO kombinovaných velkých + malých krvácení ve srovnání s klopidogrelem.
Několik pacientů ve studii PLATO mělo fatální krvácení: 20 (0,2 %) s tikagrelorem a 23 (0,3 %)
s klopidogrelem (viz bod 4.4).

Věk, pohlaví, tělesná hmotnost, rasa, geografická příslušnost, jiné ovlivňující podmínky, souběžná
léčba a lékařská anamnéza, včetně předchozí cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické
ataky, nemají předpovědní hodnotu ve vztahu k celkovému nebo neprocedurálnímu velkému PLATO
krvácení. Nebyla identifikována žádná specifická skupina s rizikem jakéhokoliv krvácení.

Krvácení vztahující se k CABG:
Ve studii PLATO mělo 42 % z 1584 pacientů (12 % kohorty), kteří podstoupili chirurgický zákrok
voperování koronárního arteriálního bypassu (CABG) velké fatální/život ohrožující krvácení, což
nepředstavuje rozdíl mezi léčebnými skupinami. Fatální CABG krvácení se objevilo u 6 pacientů
v každé léčebné skupině (viz bod 4.4).

Non-CABG krvácení a krvácení, které není spojeno s výkonem:
Tikagrelor a klopidogrel se neliší v non-CABG krvácení definovaném podle PLATO jako velké
fatální/život ohrožující krvácení, ale krvácení definovaná podle PLATO jako celkem velká krvácení,
TIMI velká, TIMI velká + malá jsou častější u tikagreloru. Podobně, pokud se neuvažují krvácení,
která souvisejí s výkonem, je krvácení častější u tikagreloru ve srovnání s klopidogrelem (tabulka 2).
Přerušení léčby v důsledku neprocedurálního krvácení bylo častější u tikagreloru (2,9 %) než
u klopidogrelu (1,2 %; p < 0,001).

Intrakraniální krvácení:
11
Více intrakraniálních krvácení bylo u tikagreloru (n=27 krvácení u 26 pacientů; 0,3 %) než
u klopidogrelu (n = 14 krvácení; 0,2 %), z nichž bylo 11 smrtelných krvácení u tikagreloru a
u klopidogrelu. Nebyl zjištěn rozdíl v celkovém počtu smrtelných krvácení.

Krvácení ve studii PEGASUS
Celkové výsledky krvácivých příhod ve studii PEGASUS jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3. Analýza všech krvácivých příhod, odhady ve škále Kaplan-Meier po 36 měsících
(PEGASUS)

Tikagrelor 60 mg dvakrát
denně + ASA
n = Samotná ASA
n =
Cílové parametry bezpečnosti KM % Poměr rizik
(95% CI)
KM % p-hodnota
TIMI-definované kategorie krvácení
TIMI velké 2,3 2,(1,68; 3,21)
1,1 < 0, fatální 0,3 1,(0,44; 2,27)
0,3 1, ICH 0,6 1,(0,77; 2,31)
0,5 0, jiné TIMI velké 1,6 3,(2,31; 5,65)
0,5 < 0,TIMI velké nebo malé 3,4 2,(1,93; 3,35)
1,4 < 0,TIMI velké nebo malé nebo
vyžadující lékařskou pozornost
16,6 2,(2,35; 2,97)
7,0 < 0,PLATO-definované kategorie krvácení
PLATO velké 3,5 2,(1,95; 3,37)
1,4 < 0, Fatální/život ohrožující 2,4 2,(1,73; 3,26)
1,1 < 0, Jiné PLATO velké 1,1 3,(1,95; 5,83)
0,3 < 0,PLATO velké nebo malé 15,2 2,(2,40; 3,08)
6,2 < 0,
Definice kategorií krvácení:
TIMI velké: Fatální krvácení, nebo jakékoli intrakraniální krvácení, nebo klinicky
zjevné krvácení doprovázené poklesem hemoglobinu (Hb) o > 50 g/l, nebo
pokud vyšetření hemoglobinu není dostupné, pokles hematokritu (Hct) o
15 %.
Fatální: Krvácivá příhoda, která přímo vede ke smrti v průběhu 7 dnů.
ICH: Intrakraniální krvácení.
Jiné TIMI velké: Nefatální non-ICH TIMI velké krvácení.
TIMI malé: Klinicky zjevné s poklesem hemoglobinu o 30-50 g/l.
TIMI vyžadující lékařskou pozornost: Vyžadující intervenci, nebo vedoucí k hospitalizaci, nebo
urychlené vyhodnocení.
PLATO velké fatální/život ohrožující: Fatální krvácení, nebo intrakraniální krvácení, nebo
12
intraperikardiální nebo s tamponádou srdce, nebo hypovolemickým šokem
nebo závažnou hypotenzí vyžadující podání vasopresorů/inotropních látek
nebo operaci nebo klinicky zjevné krvácení s poklesem hemoglobinu o 50 g/l nebo podání ≥4 transfuzí červených krvinek.
PLATO velké jiné: Významně omezující, nebo klinicky zjevné krvácení s poklesem
hemoglobinu o 30-50 g/l, nebo podání 2-3 transfuzí červených krvinek.
PLATO malé: Vyžadující lékařskou intervenci k zastavení nebo léčbě krvácení.

Ve studii PEGASUS bylo TIMI velké krvácení častější u tikagreloru 60 mg dvakrát denně než
u samotné ASA. Nebylo pozorováno vyšší riziko fatálních krvácení a byl pozorován pouze mírný
vzestup intrakraniálních krvácení ve srovnání se samotnou ASA. Ve studii bylo pouze několik
fatálních krvácivých příhod, 11 (0,3 %) u tikagreloru 60 mg a 12 (0,3 %) u samotné ASA. Pozorované
zvýšené riziko TIMI velkých krvácení u tikagreloru 60 mg bylo způsobeno primárně vyšší četností
jiných TIMI velkých krvácení, zvláště příhodami v gastrointestinálním traktu.

Zvýšený charakter krvácení podobný TIMI velké byl pozorován v kategoriích krvácení TIMI velké
nebo malé a PLATO velké a PLATO velké nebo malé (viz tabulka 3). Přerušení léčby jako důsledek
krvácení bylo častější u tikagreloru 60 mg ve srovnání se samotnou ASA (6,2 %, resp. 1,5 %). Většina
těchto krvácení nižší závažnosti (klasifikované jako TIMI vyžadující lékařskou pozornost), např.
epistaxe, tvorba modřin a hematomů.

Profil krvácení u tikagreloru 60 mg byl konzistentní v předem definovaných podskupinách (např.
podle věku, pohlaví, tělesné hmotnosti, rasy, geografické příslušnosti, souběžných podmínek,
souběžné léčby a lékařské anamnézy) pro TIMI velké, TIMI velké nebo malé a PLATO velké krvácivé
příhody.

Intrakraniální krvácení:
Intrakraniální krvácení (ICH) bylo hlášeno s podobnou četností u tikagreloru 60 mg a samotné ASA
(n = 13, 0,2 % v obou léčebných skupinách). Traumatické a chirurgické ICH vykázalo mírné zvýšení
u léčby tikagrelorem 60 mg (n = 15, 0,2 %) ve srovnání se samotnou ASA (n = 10, 0,1 %).
U tikagreloru 60 mg bylo 6 fatálních ICH a u ASA samotné 5 fatálních ICH. Výskyt intrakraniálního
krvácení byl v obou skupinách nízký s ohledem na významné komorbidity a CV rizikové faktory ve
studijní populaci.

Dušnost
U pacientů léčených tikagrelorem byla hlášena dušnost a pocit tíže na hrudi. Nežádoucí příhody (AEs)
zahrnuté pod pojem dušnost (dušnost, klidová dušnost, dušnost při fyzické námaze, paroxysmální
noční dušnost a noční dušnost) byly ve studii PLATO hlášeny u 13,8 % pacientů léčených
tikagrelorem a u 7,8 % pacientů léčených klopidogrelem. U 2,2 % pacientů užívajících tikagrelor
a u 0,6 % pacientů užívajících klopidogrel ve studii PLATO byla dušnost podle zkoušejícího lékaře
v příčinné souvislosti s prováděnou léčbou a několik případů bylo závažných (0,14 % tikagrelor;
0,02 % klopidogrel) (viz bod 4.4). Většina hlášených případů dušnosti byla mírné až střední intenzity
a většina byla hlášena jako jednotlivá epizoda brzy po zahájení léčby.

Ve srovnání s klopidogrelem mohou mít pacienti s astmatem/CHOPN léčení tikagrelorem zvýšené
riziko vývoje nezávažné dušnosti (3,29 % tikagrelor vs. 0,53 % klopidogrel) a závažné dušnosti
(0,38 % tikagrelor vs. 0,00 % klopidogrel). V absolutních číslech je toto riziko vyšší než pro celkovou
populaci studie PLATO. U pacientů s anamnézou astmatu a/nebo CHOPN je třeba podávat tikagrelor
opatrně (viz bod 4.4).

Asi 30 % epizod odeznělo v průběhu 7 dnů. Do studie PLATO byli zařazováni pacienti s kongestivním
srdečním selháním, CHOPN nebo astmatem; tito pacienti a starší pacienti hlásili častěji dušnost.
Celkem 0,9 % pacientů na tikagreloru přerušilo léčbu studovanou léčivou látkou v důsledku dušnosti
ve srovnání s 0,1 % pacientů užívajících klopidogrel. Vyšší výskyt dušnosti ve skupině s tikagrelorem
není spojen s novým výskytem nebo zhoršením onemocnění plic nebo srdce (viz bod 4.4). Tikagrelor
neovlivňuje funkční plicní testy.

13
Ve studii PEGASUS byla dušnost hlášena u 14,2 % pacientů, kterým byl podáván tikagrelor 60 mg
dvakrát denně a u 5,5 % pacientů na samotné ASA. Podobně jako v PLATO byla většina hlášených
případů dušnosti mírné až střední intenzity (viz bod 4.4). Pacienti, kteří hlásili dušnost, byli poněkud
starší a častěji měli dušnost, CHOPN nebo astma již při vstupu do studie.

Vyšetření
Zvýšení koncentrací kyseliny močové: Koncentrace kyseliny močové v séru se u 22 % pacientů
užívajících tikagrelor ve studii PLATO zvýšila na více než horní hranici normy ve srovnání s 13 %
pacientů na klopidogrelu. Odpovídající počty ve studii PEGASUS byly 9,1 %, resp. 8,8 %, resp. 5,5 %
pro tikagrelor 90 mg, resp. 60 mg, resp. placebo. Střední sérová koncentrace kyseliny močové se
zvýšila o přibližně 15 % u tikagreloru ve srovnání s přibližně 7,5 % u klopidogrelu. Po ukončení léčby
klesla tato hodnota u tikagreloru na 7 %, ale u klopidogrelu nebyl pozorován pokles. Ve studii
PEGASUS byl u tikagreloru zjištěn reverzibilní vzestup střední sérové koncentrace kyseliny močové
o 6,3 %, resp. 5,6 % ve srovnání s 1,5 % v placebové skupině. Ve studii PLATO byly hlášeny
nežádoucí příhody dnavé artritidy u 0,2 % případů u tikagreloru a 0,1 % u klopidogrelu. Odpovídající
počty dny/dnavé artritidy ve studii PEGASUS byly 1,6 %, resp. 1,5 %, resp. 1,1 % u tikagreloru
90 mg, resp. 60 mg, resp. placeba.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Tikagrelor je dobře tolerován v jednotlivých dávkách až 900 mg. Ve studii se zvyšujícími se
jednotlivými dávkami byla limitujícím faktorem dávky gastrointestinální toxicita. Dalšími klinicky
významnými nežádoucími účinky, které se mohou objevit při předávkování je dušnost a komorové
pauzy (viz bod 4.8).

V případě předávkování se mohou objevit výše uvedené potenciální nežádoucí účinky a je nutné
uvažovat o monitorování EKG.

V současné době není známo antidotum účinků tikagreloru a tikagrelor nelze odstranit dialýzou (viz
bod 5.2). Léčba předávkování má zahrnovat standardní postupy místní lékařské praxe. Očekávaným
účinkem při předávkování tikagrelorem je riziko dlouhodobějšího krvácení spojeného s inhibicí
trombocytů. Není pravděpodobné, že transfuze trombocytů má klinický přínos u krvácejících pacientů
(viz bod 4.4). Pokud dojde ke krvácení, je třeba zahájit další standardní podpůrnou léčbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiagregancia kromě heparinu, ATC kód: B01AC
Mechanismus účinku
Přípravek Ticagrelor STADA obsahuje tikagrelor, který patří chemicky mezi
cyklopentyltriazolopyrimidiny (CPTP). Tikagrelor je perorální přímý selektivní reverzibilní
antagonista receptoru P2Y12, který brání aktivaci a agregaci trombocytů závislé na P2Ya zprostředkované ADP. Tikagrelor neinteraguje přímo s vazným místem pro ADP, ale pokud je
navázán na receptor P2Y12, brání ADP-indukované signální transdukci. Vzhledem k tomu, že se
14
trombocyty podílí na spouštění a/nebo vývoji trombotických komplikací aterosklerózy, bylo
prokázáno, že inhibice funkce trombocytů má za následek snížení rizika CV příhod jako je smrt, IM
nebo cévní mozková příhoda.

Tikagrelor též zvyšuje lokální hladiny endogenního adenosinu inhibicí rovnovážného nukleosidového
transportéru-1 (ENT-1).

Bylo prokázáno, že tikagrelor zesiluje u zdravých lidí a u pacientů s ACS následující účinky
indukované adenosinem: vazodilatace (průtok koronárními cévami se zvyšuje u zdravých
dobrovolníků a pacientů s ACS; bolest hlavy), inhibice funkce trombocytů (v celé lidské krvi in vitro)
a dušnost. Ovšem vztah mezi pozorovaným vzestupem adenosinu a klinickými důsledky (např.
nemocnost-úmrtnost) nebyl jasně vysvětlen.

Farmakodynamické účinky
Nástup účinku
U pacientů se stabilní koronární arteriální nemocí na ASA vykazuje tikagrelor rychlý nástup
farmakologického účinku, což bylo demonstrováno průměrnou inhibicí agregace trombocytů (IPA)
v rozsahu asi 41 % 0,5 hodiny po podání iniciální dávky 180 mg tikagreloru, s maximem IPA účinku
89 % 2-4 hodiny po podání a přetrváváním účinku 2-8 hodin. Devadesát procent pacientů vykazovalo
konečný rozsah IPA > 70 % 2 hodiny po podání.

Odeznění účinku
Pokud je plánován výkon CABG, je riziko krvácení pro tikagrelor vyšší ve srovnání s klopidogrelem,
pokud je léčba vysazena v době kratší než 96 hodin do výkonu.

Převod z jiné léčby
Převod z léčby klopidogrelem 75 mg na tikagrelor 90 mg dvakrát denně má za následek absolutní
vzestup IPA o 26,4 % a převod z tikagreloru na klopidogrel má za následek pokles absolutní hodnoty
IPA o 24,5 %. Pacienti mohou být převedeni z klopidogrelu na tikagrelor bez ztráty antiagregačního
účinku (viz bod 4.2).

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinické důkazy účinnosti a bezpečnosti tikagreloru byly získány ve dvou klinických studiích fáze 3:
• Studii PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], srovnání léčby tikagrelorem
a klopidogrelem, oba podávané v kombinaci s ASA a jinou standardní léčbou.
• Studii PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in
High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], srovnání léčby tikagrelorem v kombinaci
s ASA se samotnou ASA.

Studie PLATO (akutní koronární syndrom)

Ve studii PLATO bylo zařazeno 18 624 pacientů, kteří byli v průběhu 24 hodin od nástupu symptomů
nestabilní anginy pectoris (UA), infarktu myokardu bez elevace úseku ST (NSTEMI) nebo infarktu
myokardu s elevací úseku ST (STEMI) přijati a ošetřeni medikamentózně, nebo u nich byla provedena
perkutánní koronární intervence (PCI), nebo CABG.

Klinická účinnost
Při denní dávce ASA prokázal tikagrelor 90 mg dvakrát denně lepší výsledky než klopidogrel 75 mg
denně v prevenci složeného cílového parametru CV smrti, IM nebo cévní mozkové příhody, s tím, že
rozdíl byl hlavně u CV smrti a IM. Pacientům byla podána iniciální dávka 300 mg klopidogrelu (až
600 mg, pokud měli PCI) nebo 180 mg tikagreloru.

Tento rozdíl byl zaznamenán časně (absolutní snížení rizika [ARR] 0,6 % a relativní snížení rizika
[RRR] o 12 % po 30 dnech) a léčebný efekt byl konstantní po celou dobu 12 měsíců, vedoucí k ARR
1,9 % za rok a RRR o 16 %. Tyto výsledky předpokládají, že je vhodné pacienty léčit tikagrelorem
90 mg dvakrát denně po dobu 12 měsíců (viz bod 4.2). Léčba 54 pacientů s ACS tikagrelorem namísto
klopidogrelem vede k prevenci 1 aterotrombotické příhody; léčba 91 pacientů vede k prevenci 1 CV
15
smrti (viz obrázek 1 a tabulka 4).

Lepší léčebný efekt tikagreloru ve srovnání s klopidogrelem je konzistentní v mnoha podskupinách,
včetně tělesné hmotnosti; pohlaví; lékařské anamnézy diabetes mellitus, tranzitorní ischemické ataky
nebo nehemoragické cévní mozkové příhody, nebo revaskularizace; souběžně podávaných léčiv
zahrnujících hepariny, GpIIb/IIIa inhibitory a inhibitory protonové pumpy (viz bod 4.5); konečné
diagnózy příhody (STEMI, NSTEMI nebo UA); a léčebné taktiky sledované při randomizaci
(invazivní nebo farmakologická).

Slabě významná léčebná interakce byla pozorována s regionem, kde poměr rizik (HR) pro primární
cílový parametr upřednostňuje tikagrelor mimo severní Ameriku, ale klopidogrel v severní Americe,
což reprezentuje přibližně 10 % celkové studované populace (hodnota p=0,045 pro tuto interakci).
Exploratorní analýza předpokládá možný vztah mezi dávkou ASA takového charakteru, že byla
pozorována snížená účinnost tikagreloru se zvyšující se dávkou ASA. Dlouhodobá denní dávka ASA
podávaná spolu s tikagrelorem má být 75-150 mg (viz body 4.2 a 4.4).

Obrázek 1 ukazuje odhadované riziko do výskytu jakékoliv příhody ve složeném primárním cílovém
parametru účinnosti.

Obrázek 1. Analýza primárního složeného cílového parametru CV smrti, IM a cévní mozkové
příhody (PLATO)


Tikagrelor snižoval výskyt primárního složeného cílového parametru ve srovnání s klopidogrelem jak
v populaci UA/NSTEMI, tak STEMI (tabulka 4). Tikagrelor 90 mg dvakrát denně v kombinaci
s nízkou dávkou ASA lze použít u pacientů s ACS (nestabilní anginou pectoris, s infarktem myokardu
bez-ST elevace [NSTEMI] nebo s infarktem myokardu s elevací ST [STEMI]); včetně pacientů
léčených a pacientů, kteří byli ošetřeni perkutánní koronární intervencí (PCI) nebo kterým byl
voperován koronární arteriální by-pass (CABG).

16
Tabulka 4 Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů (PLATO)

Tikagrelor
90 mg
dvakrát
denně
(% pacientů
s příhodou)
n = 9 Klopidogrel
75 mg
jednou
denně
(% pacientů
s příhodou)
n = 9 ARRa
(%/rok)
RRRa (%)
(95% CI)
p-
hodnota
CV smrt, IM (kromě
němého IM) nebo cévní
mozková příhoda
9,3 10,9 1,9 16 (8; 23) 0,Invazivní taktika 8,5 10,0 1,7 16 (6; 25) 0,Neinvazivní taktika 11,3 13,2 2,3 15 (0,3; 27) 0,0444d
CV smrt 3,8 4,8 1,1 21 (9; 31) 0,IM (kromě němého IM)b 5,4 6,4 1,1 16 (5; 25) 0,Cévní mozková příhoda 1,3 1,1 -0,2 -17(-52; 9) 0,Úmrtnost ze všech příčin,
IM (kromě němého IM)
nebo cévní mozková
příhody
9,7 11,5 2,1 16 (8; 23) 0,CV smrt, celkem IM,
cévní mozková příhoda,
SRI, RI, TIA nebo jiné
ATEc
13,8 15,7 2,1 12 (5; 19) 0,Úmrtnost ze všech příčin 4,3 5,4 1,4 22 (11; 31) 0,0003d
Trombóza do
definitivního stentu
1,2 1,7 0,6 32 (8; 49) 0,0123d
a ARR = absolutní snížení rizika; RRR = relativní snížení rizika = (1-poměr rizik) x 100 %. Záporná
hodnota RRR ukazuje na zvýšení relativního rizika.
b kromě němého infarktu myokardu.
c SRI = závažná rekurentní ischemie; RI = rekurentní ischemie; TIA = tranzitorní ischemická ataka;
ATE = arteriální trombotická příhoda. Celkem IM zahrnuje němý IM, kde datum příhody je uveden
jako datum, kdy byl odhalen.
d nominální hodnota významnosti; všechny ostatní jsou formálně statisticky významné podle
předdefinovaného hierarchického testování.

PLATO genetická podstudie
Genotypizace CYP2C19 a ABCB1 u 10 285 pacientů ve studii PLATO poskytuje asociaci mezi
genotypem a výsledky studie PLATO. Vyšší účinnost tikagreloru ve srovnání s klopidogrelem na
snížení CV příhod nebyla významně ovlivněna CYP2C19 u pacientů s genotypem ABCB1. Podobně
jako v celé studii PLATO, se neliší velká krvácení PLATO celkem mezi tikagrelorem a klopidogrelem
bez ohledu na CYP2C19 nebo ABCB1 genotyp. Velká non-CABG krvácení PLATO byla u pacientů
s jednou nebo více chybějícími funkčními alelami CYP2C19 zvýšena u tikagreloru ve srovnání
s klopidogrelem, ale byla podobná jako u klopidogrelu u pacientů bez ztracených funkčních alel.

Souhrnný kombinovaný parametr účinnosti a bezpečnosti
Souhrnný kombinovaný parametr účinnosti a bezpečnosti (CV smrt, IM, cévní mozková příhoda, nebo
„celkem velké“ krvácení definované podle PLATO) ukazuje, že celkově lepší účinnost tikagreloru ve
srovnání s klopidogrelem není negována velkými krvácivými příhodami (ARR 1,4 %; RRR 8 %; HR
0,92; p=0,0257) po dobu 12 měsíců po ACS.

17
Klinická bezpečnost

Podstudie Holter
V průběhu studie PLATO řešitelé prováděli u podskupiny téměř 3000 pacientů Holterovo
monitorování všech komorových pauz a jiných arytmií. U přibližně 2000 pacientů bylo monitorování
provedeno v akutní fázi ACS a po jednom měsíci. Primární sledovaným parametrem byl výskyt
komorových pauz ≥ 3 sekundy. V akutní fázi mělo komorové pauzy více pacientů na tikagreloru
(6,0 %) než na klopidogrelu (3,5 %), po jednom měsíci 2,2 %, resp. 1,6 % (viz bod 4.4). Zvýšení počtu
komorových pauz v akutní fázi ACS bylo více vyznačeno u pacientů na tikagreloru s anamnézou
chronického srdečního selhání (9,2 % vs. 5,4 % u pacientů bez této anamnézy; u pacientů na
klopidogrelu 4,0 % s anamnézou chronického srdečního selhání vs. 3,6 % u pacientů bez této
anamnézy). Tato nerovnováha se neprojevila po jednom měsíci: 2,0 % vs. 2,1 % pro pacienty na
tikagreloru s- resp. bez anamnézy chronického srdečního selhání; 3,8 % vs. 1,4 % u klopidogrelu.
Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí klinické následky spojené s touto nerovnováhou (včetně
voperování kardiostimulátoru) u této populace pacientů.

Studie PEGASUS (anamnéza infarktu myokardu)

Studie PEGASUS TIMI-54 byla „event-driven“ randomizovaná dvojitě zaslepená placebem
kontrolovaná mezinárodní multicentrická klinická studie v paralelních skupinách, která zařadila
21 162 pacientů. Hodnotila prevenci aterotrombotických příhod tikagrelorem ve dvou dávkách (90 mg
dvakrát denně nebo 60 mg dvakrát denně) v kombinaci s nízkou dávkou ASA (75-150 mg) ve
srovnání se samotnou ASA u pacientů s anamnézou IM a dalších rizikových faktorů aterotrombózy.

Pacienti vhodní k zařazení do studie byli ve věku 50 let a starší, s anamnézou IM (1 až 3 roky před
randomizací) a nejméně jedním z následujících rizikových faktorů aterotrombózy: věk ≥ 65 let,
diabetes mellitus vyžadující farmakologickou léčbu, anamnéza druhého dřívějšího IM, průkaz
vícečetného postižení CAD nebo chronická renální dysfunkce v konečném stádiu.

Pacienti nebyli vhodní pro zařazení do studie, pokud u nich bylo plánováno nasazení antagonistů
P2Y12 receptoru, dipyridamolu, cilostazolu nebo antikoagulační léčby v průběhu studijního období;
pokud měli poruchu krvácení nebo ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo intrakraniální krvácení
v anamnéze, nádor centrální nervové soustavy, nebo abnormalitu intrakraniálních cév, pokud krváceli
z gastrointestinálního traktu v uplynulých 6 měsících nebo podstoupili chirurgický výkon v posledních
30 dnech.

Klinická účinnost

Obrázek 2. Analýza primárních klinických složených cílových parametrů CV smrti, IM a cévní
18
mozkové příhody (PEGASUS)



Tabulka 5. Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti (PEGASUS)


Tikagrelor 60 mg dvakrát denně
+ASA
n = Samotná ASA
n = 7067 p-hodnota
Charakteristika Pacienti s příhodou KM % HR (95% CI) Pacienti s příhodou KM %
Primární cílový parametr
Složený parametr
CV smrti/IM
/cévní mozkové
příhody
487 (6,9 %) 7,8 % 0,84 (0,74; 0,95) 578 (8,2 %) 9,0 % 0,0043 (s)
CV smrt 174 (2,5 %) 2,9 % 0,83 (0,68; 1,
(3,0 %) 3,4 % 0,IM 285 (4,0 4,5 % 0,84 (0,72; 0,98) 338 (4,8%) 5,2 % 0,Cévní mozková
příhoda 91 (1,3 %) 1,5 %
0,(0,57, 0,98) 122 (1,7%) 1,9 % 0,Sekundární cílový parametr
CV smrt 174 (2,5 %) 2,9 % 0.83 (0,68; 1,01) 210 (3,0 %) 3,4 % -
Mortalita ze všech
příčin 289 (4,1 %) 4,7 %
0,(0,76; 1,04)
(4,6 %) 5,2 % -
Poměr rizik a p-hodnota jsou vypočteny odděleně pro tikagrelor vs. léčba samotnou ASA za použití
Cox modelu proporcionálních rizik s léčebnými skupinami jako jedinou vysvětlující proměnnou.

19
KM podíl (%) vypočtený pro 36 měsíců.

Poznámka: počet prvních příhod pro komponenty CV smrti, IM a cévní mozkové příhody vyjadřuje
aktuální počet prvních příhod pro každou komponentu zvlášť a nepřipočítávají se k počtu příhod ve
složeném cílovém parametru.

(s) vyjadřuje statistickou významnost.

CI = konfidenční interval; CV = kardiovaskulární; HR = poměr rizik; KM = Kaplan-Meier; IM =
infarkt myokardu; n = počet pacientů.

Jak režim tikagrelor 60 mg dvakrát denně, tak 90 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA byly
výhodnější než samotná ASA v prevenci aterotrombotických příhod (složený cílový parametr: CV
smrt, IM a cévní mozková příhoda) s konzistentním léčebným účinkem po celou dobu trvání studie.
Tím bylo dosaženo 16% RRR, resp.1,27% ARR pro tikagrelor 60 mg a 15% RRR, resp. 1,19% ARR
pro tikagrelor 90 mg.

Ačkoli byl profil účinnosti 90 mg a 60 mg podobný, existují důkazy, že nižší dávka je lépe tolerována
a má lepší bezpečnostní profil ve vztahu k riziku krvácení a dušnosti. Z tohoto důvodu se k prevenci
aterotrombotických příhod (CV smrt, IM a cévní mozková příhoda) u pacientů s anamnézou IM a
vysokým rizikem vývoje aterotrombotických příhod doporučuje pouze tikagrelor 60 mg dvakrát denně
v kombinaci s ASA.

Tikagrelor 60 mg dvakrát denně ve srovnání se samotnou ASA snižoval významně primární složený
cílový parametr CV smrti, IM a cévní mozkové příhody. Každá z komponent přispívala ke snížení
primárního složeného cílového parametru (CV smrt 17% RRR, IM 16% RRR a cévní mozková
příhoda 25% RRR).

RRR pro složený cílový parametr v období od 1 do 360 dnů (17% RRR) a od 361 dnů dále (16%
RRR) bylo podobné. Existují pouze omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti podávání tikagreloru po
dobu delší než 3 roky.

Neexistují důkazy o prospěchu tikagreloru (žádné snížení primárního složeného cílového parametru
CV smrti, IM a cévní mozkové příhody), pokud byl tikagrelor 60 mg dvakrát denně podáván klinicky
stabilním pacientům > 2 roky od IM, nebo více než 1 rok po přerušení předchozí léčby inhibitorem
ADP receptoru (viz též bod 4.2).

Klinická bezpečnost
Četnost přerušení léčby tikagrelorem 60 mg dvakrát denně v důsledku krvácení nebo dušnosti byla
vyšší u pacientů > 75 let (42 %) než u mladších pacientů (rozmezí: 23-31 %) s rozdílem oproti placebu
vyšším než 10 % (42 % vs. 29 %) u pacientů > 75 let.

Pediatrická populace
V randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze III s paralelními skupinami (HESTIA 3) bylo
randomizováno 193 pediatrických pacientů (ve věku od 2 do 18 let) se srpkovitou anémií, kteří
dostávali placebo nebo tikagrelor v dávkách 15 mg až 45 mg dvakrát denně v závislosti na tělesné
hmotnosti. Užívání tikagreloru vedlo k mediánu inhibice trombocytů 35 % před podáním dávky a
56 % 2 hodiny po podání dávky v ustáleném stavu.

Ve srovnání s placebem nezaznamenal tikagrelor léčebný přínos v poměru vazookluzivních krizí.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím tikagrelor ve všech podskupinách pediatrické populace
s akutním koronárním syndromem (ACS) a anamnézou infarktu myokardu (IM) (informace o použití u
dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti
20

Tikagrelor vykazuje lineární farmakokinetiku a expozice tikagreloru a aktivnímu metabolitu
tikagreloru (AR-C124910XX) přibližně odpovídá podané dávce až do 1260 mg.

Absorpce
Absorpce tikagreloru je rychlá se střední hodnotou tmax přibližně 1,5 hodiny. Tvorba hlavního
metabolitu v plazmě AR-C124910XX (též aktivní) z tikagreloru je rychlá se střední hodnotou tmax
přibližně 2,5 hodiny. Po perorálním podání jedné dávky tikagreloru 90 mg nalačno zdravým
subjektům je Cmax 529 ng/ml a AUC je 3451 ng.h/ml. Poměr metabolitu a mateřské látky je 0,28 pro
Cmax a 0,42 pro AUC. Farmakokinetika tikagreloru a AR-C124910XX pacientům s anamnézou IM
byla obecně podobná jako u ACS populace. Na základě populační farmakokinetické analýzy studie
PEGASUS byl po podání tikagreloru 60 mg medián Cmax 391 ng/ml, a AUC v rovnovážném stavu
3801 ng.h/ml. Pro tikagrelor 90 mg byl medián Cmax 627 ng/ml, a AUC v rovnovážném stavu
6255 ng.h/ml.

Průměrná absolutní hodnota biologické dostupnosti tikagreloru je odhadnuta na 36 %. Příjem stravy
s vysokým obsahem tuků vedl k 21% zvýšení AUC tikagreloru a 22% snížení Cmax aktivního
metabolitu, ale neměl vliv na Cmax tikagreloru nebo AUC aktivního metabolitu. Tyto malé změny mají
pravděpodobně minimální klinické důsledky, a proto lze tikagrelor podávat s jídlem i bez jídla.
Tikagrelor i jeho aktivní metabolit jsou substráty pro P-gp.

Tikagrelor podaný perorálně nebo přes nazogastrickou sondu do žaludku jako rozdrcené tablety
smísené s vodou, má srovnatelnou biologickou dostupnost jako celé tablety s ohledem na AUC a Cmax
pro tikagrelor a aktivní metabolit. Úvodní expozice (0,5 a 1 hodinu po podání) po podání rozdrcených
tablet ve směsi s vodou byla vyšší ve srovnání s celými tabletami a s celkově stejným koncentračním
profilem v dalším období (2 až 48 hodin).

Distribuce
Distribuční objem tikagreloru v ustáleném stavu je 87,5 l. Tikagrelor a aktivní metabolit jsou z velké
části vázány na plazmatické bílkoviny (> 99,0 %).

Biotransformace
CYP3A4 je hlavním enzymem zodpovědným za metabolismus tikagreloru, tvorbu aktivního
metabolitu a interakce se substráty pro CYP3A4 ve smyslu aktivace až inhibice.

Hlavním metabolitem tikagreloru je AR-C124910XX, který je též aktivní, což bylo potvrzeno
v podmínkách in vitro vazbou na P2Y12 ADP-receptor pro trombocyty. Systémová expozice aktivnímu
metabolitu je přibližně 30-40 % expozice tikagreloru.

Eliminace
Hlavní cestou vylučování tikagreloru je eliminace jaterním metabolismem. Pokud je podán
radioaktivně značený tikagrelor, vyloučí se průměrně 84 % radioaktivity (57,8 % do stolice, 26,5 % do
moči). Z podané dávky se do moči vyloučí méně než 1 % tikagreloru a aktivního metabolitu. Hlavní
cestou vylučování aktivního metabolitu je pravděpodobně biliární sekrece. Průměrný t1/2 je přibližně
h pro tikagrelor a 8,5 h pro aktivní metabolit.

Zvláštní populace

Starší pacienti
U starších pacientů (≥ 75 let) byla ve srovnání s mladými pozorována vyšší expozice tikagreloru
i aktivnímu metabolitu (přibližně o 25 % pro Cmax i AUC) u pacientů s ACS ve srovnání s mladšími
pacienty ve farmakokinetické populační analýze. Tyto rozdíly se nepovažují za klinicky významné
(viz bod 4.2).

Pediatrická populace
U dětí se srpkovitou anémií jsou k dispozici omezené údaje (viz body 4.2 a 5.1).

21
Ve studii HESTIA 3 byl pacientům ve věku od 2 do 18 let s tělesnou hmotností ≥ 12 až ≤ 24 kg,
> 24 až ≤ 48 kg a > 48 kg podáván tikagrelor jako pediatrické dispergovatelné 15mg tablety v dávkách
15, 30 a 45 mg dvakrát denně. Na základě populační farmakokinetické analýzy byla průměrná AUC
v ustáleném stavu v rozmezí od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml a průměrná Cmax v rozmezí od
143 ng/ml do 206 ng/ml.

Pohlaví
U žen ve srovnání s muži byla pozorována vyšší expozice tikagreloru a aktivnímu metabolitu. Rozdíly
se nepovažují za klinicky významné.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) ve srovnání s pacienty
s normální funkcí ledvin byla pozorována o přibližně 20 % nižší expozice tikagreloru a expozice
aktivnímu metabolitu byla přibližně o 17 % vyšší.

U pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění na hemodialýze, byla AUC, resp. Cmax při
podávání 90 mg tikagreloru v den bez dialýzy o 38 %, resp. 51 % vyšší ve srovnání s pacienty
s normální funkcí ledvin. Podobný nárůst expozice byl pozorován při podání tikagreloru bezprostředně
před dialýzou (49 %, resp. 61 %), což ukazuje, že tikagrelor nelze odstranit dialýzou. Expozice
aktivnímu metabolitu se zvýšila v menší míře (AUC 13-14 % a Cmax 17-36 %). Inhibice účinku
tikagreloru na agregaci krevních destiček (IPA) byla nezávislá na dialýze u pacientů v konečném
stádiu renálního onemocnění, podobně jako u pacientů s normální funkcí ledvin (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou poruchou funkce byly hodnoty Cmax, resp. AUC pro tikagrelor o 12 %, resp. 23 %
vyšší ve srovnání se zdravými jedinci, avšak IPA účinek tikagreloru byl podobný mezi oběma
skupinami. U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin není nutné upravovat dávku. Tikagrelor nebyl
studován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater a neexistují žádné farmakokinetické údaje
u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater. U pacientů, kteří měli střední nebo závažnou
elevaci v jednom nebo více jaterních funkčních testech na vstupu byly plazmatické koncentrace
tikagreloru v průměru podobné nebo mírně vyšší ve srovnání se subjekty bez elevací. U pacientů
s mírnou poruchou funkce jater se nedoporučuje upravovat dávku (viz body 4.2 a 4.4).

Etnická příslušnost
Pacienti asijského původu mají v průměru o 39 % vyšší biologickou dostupnost ve srovnání
s bělošskou populací.
Pacienti, kteří se sami identifikují s černou populací, mají o 18 % nižší biologickou dostupnost
tikagreloru ve srovnání s bělošskou populací. V klinicko-farmakologických studiích byla expozice
(Cmax a AUC) japonské populace tikagreloru o přibližně 40 % (20 % po úpravě na tělesnou hmotnost)
vyšší ve srovnání s bělošskou populací. Expozice pacientů, kteří se sami identifikovali jako Hispánci
nebo Jihoameričané, byla podobná jako u bělošské populace.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje pro tikagrelor a jeho hlavní metabolit neprokázaly neakceptovatelné riziko
nežádoucích účinků pro člověka na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti,
toxikologických studií po jednorázovém a opakovaném podání dávky a hodnocení genotoxického
potenciálu.

U několika zvířecích modelů byla pozorována gastrointestinální iritace v rozmezí klinicky
relevantních expozic (viz bod 4.8).

Tikagrelor podávaný ve vysokých dávkách samicím laboratorních potkanů vykazoval zvýšený výskyt
děložních tumorů (adenokarcinomy) a zvýšený výskyt jaterních adenomů. Pravděpodobným
mechanismem vzniku děložních tumorů je hormonální nerovnováha, která může vést ke vzniku nádorů
u laboratorních potkanů. Mechanismem pro tvorbu jaterních adenomů je pravděpodobně pro hlodavce
specifická enzymová indukce v játrech. Z tohoto důvodu nejsou pozorované kancerogenní účinky
22
pravděpodobně relevantní pro lidi.

U laboratorních potkanů byly pozorovány menší vývojové anomálie po podání dávek toxických pro
matku (bezpečnostní poměr 5,1).
U králíků bylo pozorováno mírné zpoždění vyzrávání jater a skeletu u plodů po podání vysoké dávky
při absenci známek toxicity pro matku (bezpečnostní poměr 4,5).

Studie u laboratorních potkanů a králíků prokázaly reprodukční toxicitu, s mírně sníženým přírůstkem
tělesné hmotnosti březích samic a sníženou životaschopností mláďat, sníženou porodní hmotností
a zpomaleným růstem. Tikagrelor vyvolával nepravidelné cykly (převážné prodloužené) u samic
laboratorních potkanů, ale neovlivnil celkovou plodnost samců a samic laboratorních potkanů.
Farmakokinetické studie provedené s radioaktivně značeným tikagrelorem ukázaly, že se mateřská
látka i její metabolity vylučují do mléka laboratorních potkanů (viz bod 4.6).


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Mannitol
Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého
Hyprolosa
Vápenatá sůl karmelosy
Magnesium-stearát

Potah tablety
Hypromelosa E Oxid titaničitý E Mastek E 553b
Žlutý oxid železitý E Makrogol E
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Průsvitný blistr: 3 roky
Perforovaný jednodávkový průsvitný blistr: 3 roky

HDPE lahvička s PP uzávěrem s integrovaným silikagelem ve víčku: 2 roky
HDPE lahvička s dětským bezpečnostním plastovým PP uzávěrem, s integrovaným silikagelem ve
víčku: 2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Průsvitný PVC-PVdC/Al blistr obsahující 14, 56, 60, 100, 168 tablet.
Průsvitný perforovaný jednodávkový PVC-PVdC/Al blistr obsahující 14 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 100 x 1,
168 x 1 tabletu.

HDPE lahvička s PP uzávěrem s integrovaným silikagelem ve víčku, která obsahuje 100 tablet.
23
HDPE lahvička s dětským bezpečnostním plastovým PP uzávěrem, s integrovaným silikagelem ve
víčku, která obsahuje 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2 – 61118 Bad Vilbel
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Reg. č.: 16/526/18-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 9.

10. DATUM REVIZE TEXTU

18. 1.