Tezefort Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, blokátory receptorů
angiotenzinu II (ARBs) a blokátory kalciových kanálů, ATC kód: C09DB
Přípravek Tezefort kombinuje dvě antihypertenzní látky, u nichž se mechanismus kontroly krevního
tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí vzájemně doplňuje: jde o amlodipin, který patří mezi
dihydropyridinové blokátory kalciového kanálu, a telmisartan, antagonistu receptoru angiotenzinu
II. Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzivní účinek, který vede ke snížení krevního tlaku ve
větší míře, než je tomu u jednotlivých samostatných komponent.

Telmisartan

Mechanismus účinku
Telmisartan je specifický antagonista receptoru angiotenzinu II (typ AT1) účinný po perorálním podání.
S velmi vysokou afinitou vytěsňuje angiotenzin II z jeho vazebného místa na subtypu receptoru AT1,
který odpovídá za známé působení angiotenzinu II. Telmisartan nemá na receptoru AT1 žádnou
parciální agonistickou aktivitu a váže se selektivně na tento receptor. Vazba má dlouhodobý charakter.
Telmisartan nevykazuje afinitu k ostatním receptorům, včetně AT2 a ostatních méně
charakterizovaných receptorů AT. Funkční význam těchto receptorů není znám, stejně jako
efekt jejich možné zvýšené stimulace angiotenzinem II, jehož hladiny se podáváním telmisartanu
zvyšují. Plazmatické hladiny aldosteronu se podáváním telmisartanu snižují. Telmisartan neinhibuje
u lidí plazmatický renin ani neblokuje iontové kanály. Telmisartan neinhibuje angiotenzin konvertující
enzym (kininázu II), což je enzym, který rovněž rozkládá bradykinin. Proto se nepředpokládá, že by
telmisartan potencoval nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.


Dávka telmisartanu 80 mg u lidí téměř zcela inhibuje zvýšení krevního tlaku vyvolané angiotenzinem
II. Inhibiční účinek přetrvává déle než 24 hodin a je měřitelný po dobu až 48 hodin.

Klinická účinnost a bezpečnost
Po první dávce telmisartanu dojde v průběhu tří hodin postupně k poklesu krevního tlaku. Maximální
redukce krevního tlaku se dosáhne obvykle v průběhu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a přetrvává během
dlouhodobé terapie.

Antihypertenzní účinek trvá konstantně 24 hodin po podání přípravku, včetně posledních 4 hodin před
podáním následující dávky, jak bylo prokázáno ambulantním monitorováním krevního tlaku. Ve
studiích kontrolovaných placebem po dávce 40 a 80 mg telmisartanu je toto potvrzeno poměrem
minimálních a maximálních hodnot tlaku krve („trough-to-peak ratio“), který byl konzistentně nad 80 %.
Existuje zjevná závislost mezi podanou dávkou přípravku a časem potřebným k návratu systolického
krevního tlaku (STK) na výchozí hodnoty. Údaje týkající se diastolického krevního tlaku (DTK) nejsou
v tomto smyslu jednotné.

U pacientů s hypertenzí snižuje telmisartan jak systolický, tak i diastolický krevní tlak bez ovlivnění
tepové frekvence. Příspěvek diuretického a natriuretického efektu léčivého přípravku k jeho
hypotenznímu působení musí být ještě určen. Antihypertenzní účinnost telmisartanu je srovnatelná se
zástupci jiných tříd antihypertenziv (což bylo prokázáno v klinických studiích porovnávajících
telmisartan s amlodipinem, atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem a lisinoprilem).

Po náhlém přerušení léčby telmisartanem se během několika dnů krevní tlak postupně vrací k hodnotám
před léčbou bez vzniku „rebound“ fenoménu.

Výskyt suchého kašle byl významně nižší u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených
inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu v klinických studiích přímo srovnávajících tyto dva
léčebné režimy.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích [ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)] bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptoru pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla provedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla provedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další ACE inhibitory a blokátory receptoru pro angiotenzin II.

ACE inhibitory a blokátory receptoru pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii ACE
inhibitorem nebo blokátorem receptoru pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň
nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce)
byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.


Amlodipin
Amlodipin je inhibitor přenosu kalciových iontů patřící do dihydropyridinové skupiny (blokátor
pomalých kanálů neboli antagonista kalciových iontů), který inhibuje přestup iontů vápníku přes
membrány buněk srdečního svalu a hladkého svalstva cév.
Mechanismus antihypertenzivního účinku amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na
hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, kterým amlodipin vyvolává ústup anginózních
bolestí, nebyl dosud zcela popsán; je však známo, že amlodipin snižuje celkovou ischemickou zátěž
srdečního svalu dvěma mechanismy:

1) Amlodipin rozšiřuje periferní arterioly a tak snižuje celkový periferní odpor („afterload“) proti
němuž musí srdce krev pumpovat. Protože srdeční frekvence přitom zůstává stabilní, vede toto
snížení k tomu, že se srdce méně namáhá a snižuje se spotřeba energie a požadavky srdečního
svalu na množství kyslíku.

2) Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně i dilataci hlavních koronárních arterií
a koronárních arteriol, a to jak v normální oblasti, tak v oblasti ischemické. Toto rozšíření u
pacientů s koronárními spasmy (Prinzmetalova neboli variantní angina pectoris) zvyšuje přívod
kyslíku do srdečního svalu.

U pacientů s hypertenzí při podávání amlodipinu jedenkrát denně došlo ke klinicky signifikantnímu
snížení krevního tlaku v průběhu 24 hodin, a to jak v poloze vleže, tak ve stoje. Díky pomalému nástupu
účinku nedochází při podávání amlodipinu k akutní hypotenzi.

U pacientů s anginou pectoris se při podávání amlodipinu jedenkrát denně prodlužuje období tolerance
tělesné zátěže, prodlužuje se doba nástupu anginózní bolesti a doba do vzniku 1mm deprese segmentu
ST na EKG, snižuje se frekvence výskytu záchvatů anginy pectoris a spotřeby tablet nitroglycerinu. Po
podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné nežádoucí metabolické účinky nebo změny plazmatických
koncentrací lipidů a použití amlodipinu je tak možné u pacientů s astmatem, diabetem a dnou.