Sp. zn. sukls313262/2020


SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

TERFIMED 250 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje terbinafinum 250 mg (ve formě terbinafini hydrochloridum).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tablety pro perorální podání.
Bílé oválné tablety s půlicí rýhou na obou stranách.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Mykotické infekce kůže a nehtů způsobené houbami rodu Trichophyton (např. T. rubrum,
T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis a Epidermophyton floccosum.
Perorálně podávaný terbinafin je indikován k léčbě mykotických infekcí kůže (tinea corporis, tinea
cruris a tinea pedis), kde je perorální léčba považována za vhodnou vzhledem k místu výskytu,
závažnosti a rozsahu infekce.
Perorálně podávaný terbinafin je indikován k léčbě onychomykózy.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí
250 mg (1 tableta) jednou denně.
Délka trvání léčby bývá různá, závisí na indikaci a závažnosti infekce.

Infekce kůže
Doporučená délka léčby:
Tinea pedis (interdigitální, plantární/mokasínový typ): 2-6 týdnů
Tinea corporis: 4 týdny
Tinea cruris: 2-4 týdny

Onychomykóza
U většiny pacientů je doba trvání léčby 6 týdnů až 3 měsíce. Léčba kratší než 3 měsíce se předpokládá
u pacientů s infekcí nehtů na rukou, infekcí nehtů na nohou kromě infekce palce nebo u mladších
pacientů. Při léčbě infekcí nehtů na nohou většinou postačuje 3 měsíční léčba, ale u některých
pacientů je potřebná i léčba 6 měsíční nebo delší.
Pomalý růst nehtů během prvních týdnů léčby umožňuje identifikovat pacienty, u kterých je nutná
delší léčba.
Úplný ústup všech příznaků infekce může nastat až několik týdnů po mykologické léčbě.

Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater
Terbinafin v tabletách je kontraindikován u pacientů s chronickým nebo aktivním onemocněním jater
(viz body 4.3 a 4.4).

Porucha funkce ledvin
Použití terbinafinu v tabletách nebylo dostatečně studováno u pacientů s poškozením ledvin, a proto
není u této populace doporučeno (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace
Použití přípravku Terfimed u dětí a dospívajících (<18 let) se nedoporučuje pro nedostatek zkušeností
u této věkové skupiny.

Starší pacienti
Nic nenasvědčuje tomu, že by starší pacienti (ve věku 65 let a více) vyžadovali jinou dávku nebo
zaznamenávali jiné vedlejší účinky než pacienti mladší. Pokud se přípravek předepisuje pacientům
této věkové skupiny, je nutné myslet na možnost již existujícího předchozího poškození funkce jater
nebo ledvin u této věkové skupiny (viz bod 4.4).

Způsob podání

Tablety (s půlící rýhou) se polykají a zapíjejí se vodou. Je třeba užívat tablety každý den ve stejnou
dobu. Tablety je možné užívat nalačno nebo po jídle.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Závažná porucha funkce jater.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Funkce jater
Terbinafin v tabletách je kontraindikován u pacientů s chronickým nebo aktivním onemocněním jater.
Před předepsáním přípravku Terfimed mají být provedeny funkční jaterní testy a musí být posouzeno
již existující onemocnění jater.
K hepatotoxicitě může dojít u pacientů se stávajícím onemocněním jater i bez něj, proto je
doporučována pravidelná kontrola funkčních jaterních testů (po 4–6 týdnech léčby). Léčba
terbinafinem má být okamžitě přerušena při zvýšení funkčních jaterních testů.
U pacientů léčených terbinafinem v tabletách byly hlášeny velmi vzácné případy závažného jaterního
selhání (některé s fatálním koncem nebo vyžadující transplantaci jater). Ve většině případů selhání
jater měli pacienti závažné základní systémové onemocnění a příčinná souvislost s užíváním
terbinafinu v tabletách byla nejistá (viz bod 4.8).
Pacienti, jimž je předepsán Terfimed, musí být upozorněni, aby okamžitě hlásili jakékoli známky
nebo příznaky naznačující jaterní dysfunkci, jako jsou pruritus, neopodstatněná přetrvávající nauzea,
nechutenství, anorexie, žloutenka, zvracení, únava, bolest v pravé horní oblasti břicha, tmavá moč
nebo světlá stolice. Pacienti s těmito projevy musí přestat užívat perorální terbinafin a okamžitě musí
být vyšetřeny jaterní funkce.

Dermatologické účinky
U pacientů užívajících terbinafin v tabletách byly velmi vzácně hlášeny případy závažných kožních
reakcí (např. Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, poléková vyrážka
s eozinofilií a systémovými projevy). Jestliže se objeví zhoršující se vyrážka, musí být léčba
terbinafinem v tabletách ukončena.
Velmi vzácně byly hlášeny případy exacerbace psoriázy, proto musí být terbinafin užíván s opatrností
u pacientů s již existující psoriázou.

Hematologické účinky
Velmi vzácně byly u pacientů léčených terbinafinem v tabletách hlášeny případy krevní dyskrazie
(neutropenie, agranulocytóza, trombocytopenie, pancytopenie). Etiologie jakékoli krevní dyskrazie,
která se vyskytne u pacientů léčených terbinafinem v tabletách, musí být vyhodnocena a má se zvážit
možná změna léčebného režimu, včetně ukončení léčby.
Pacienty léčené terbinafinem, u nichž se vyvine vysoká horečka a bolest v krku, je potřeba vyšetřit na
možné nežádoucí hematologické účinky.

Funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <50 ml/min nebo hladina sérového
kreatininu >300 mikromolů/l) nebylo použití terbinafinu v tabletách dostatečně studováno, a proto se
jeho podávání nedoporučuje (viz bod 5.2).

Ostatní
Velmi vzácně byly hlášeny případy onemocnění lupus erytematodes, a proto má být terbinafin užíván
s opatrností u pacientů s lupus erytematodes.

Interakce
Ve studiích in vitro a in vivo bylo zjištěno, že terbinafin inhibuje metabolismus CYP2D6 (viz bod 4.5).
Proto musí být pacienti užívající současně léčivé přípravky, které jsou přednostně metabolizované
tímto enzymem, např. některé léčivé přípravky následujících lékových skupin – tricyklická
antidepresiva (TCA), beta-blokátory, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI),
antiarytmika třídy Ic a inhibitory monoaminooxidázy (MAO-I) typu B, sledováni, a to především,
pokud mají tyto léčivé přípravky úzké terapeutické rozmezí (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými
přípravky a jiné formy interakce).

Terfimed obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek jiných léčivých přípravků na terbinafin:

Plazmatickou clearance terbinafinu mohou urychlit léky, které indukují metabolismus, a zpomalit ty,
které inhibují cytochrom P450. Je-li nutné podávat takové přípravky současně, může být třeba
odpovídajícím způsobem upravit dávkování terbinafinu.

Účinek nebo plazmatickou koncentraci terbinafinu mohou zvýšit následující léčivé přípravky
Cimetidin snižoval clearance terbinafinu o 30 %.

Flukonazol zvyšuje Cmax terbinafinu o 52 % a AUC o 69 % v důsledku inhibice enzymů CYP2Ci CYP3A4. Podobné zvýšení expozice se může objevit při současném podávání jiných léků, které
inhibují enzymy CYP2C9 i CYP3A4, jako například ketokonazol a amiodaron.

Účinek nebo plazmatickou koncentraci terbinafinu mohou snížit následující léčivé přípravky
Rifampicin zvyšoval clearance terbinafinu o 100 %.

Účinek terbinafinu na jiné léčivé přípravky:

Terbinafin může zvyšovat účinek nebo plazmatickou koncentraci následujících léčivých přípravků

Kofein
Terbinafin snižuje clearance intravenózně podávaného kofeinu o 21 %.

Sloučeniny metabolizované přednostně CYP2DVe studiích in vitro a in vivo bylo zjištěno, že terbinafin inhibuje metabolismus CYP2D6. Tato zjištění
mohou mít klinický význam pro sloučeniny přednostně metabolizované CYP2D6, např. některé léčivé
přípravky následujících lékových skupin – tricyklická antidepresiva (TCA), beta-blokátory, selektivní
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), antiarytmika (zahrnující třídy Ia, Ib a Ic),
inhibitory monoaminooxidázy (MAO-I) typu B, a to především, pokud mají úzké terapeutické rozmezí
(viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Terbinafin snižuje clearance desipraminu o 82 %.

Ve studiích na zdravých dobrovolnících charakterizovaných jako extenzivní metabolizátoři
dextromethorfanu (antitusikum a referenční substrát CYP2D6) zvyšoval terbinafin metabolický poměr
dextromethorfanu/dextrorfanu v moči v průměru 16 až 97násobně. Tím může terbinafin změnit
extenzivní metabolizátory CYP2D6 (genotyp) na slabé metabolizátory (fenotyp).

Informace k léčivým přípravkům podávaným společně s Terfimedem vedoucí k žádným nebo
zanedbatelným interakcím
V in vitro studiích a studiích vedených na zdravých dobrovolnících terbinafin vykazuje jen
zanedbatelný potenciál inhibice či zvýšení clearance většiny léků, které jsou metabolizovány
systémem cytochromu P450 (např. terfenadinu, triazolamu, tolbutamidu nebo perorálních
antikoncepčních přípravků) vyjma těch, které jsou metabolizovány cytochromem CYP2D6 (viz výše).

Terbinafin neinterferuje s clearance antipyrinu nebo digoxinu.

Nebyl zaznamenán žádný vliv terbinafinu na farmakokinetiku flukonazolu. Dále nebyla zaznamenána
žádná klinicky relevantní interakce mezi terbinafinem a potenciální souběžnou léčbou kotrimoxazolem
(trimethoprim a sulfamethoxazol), zidovudinem nebo theofylinem.

U pacientek užívajících terbinafin v tabletách současně s perorální antikoncepcí byly hlášeny případy
menstruačních poruch (intermenstruační krvácení a nepravidelný cyklus), avšak výskyt těchto poruch
byl v rozmezí výskytu jako u pacientek, které užívaly kontraceptiva samotná.

Terbinafin může snižovat účinek nebo plazmatickou koncentraci následujících léčivých přípravků

Terbinafin zvyšuje clearance cyklosporinu o 15 %.

U pacientů užívajících terbinafin současně s warfarinem byly vzácně hlášeny případy změn INR
a/nebo protrombinového času.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Studie fetální toxicity a fertility provedené na zvířatech nenaznačují žádné nežádoucí účinky. Protože
klinické zkušenosti u těhotných žen jsou velmi omezené, nemá být Terfimed podáván těhotným
ženám, pokud zdravotní stav ženy nevyžaduje perorální léčbu terbinafinem a potenciální přínos pro
matku nepřeváží potenciální rizika pro plod.

Kojení
Terbinafin se vylučuje do mateřského mléka, proto matky nemají užívat Terfimed během kojení.

Fertilita
Studie fetální toxicity a fertility u zvířat nesvědčí o nežádoucích účincích terbinafinu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky terbinafinu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.
Pacienti, u kterých se objeví závratě jako nežádoucí účinek, nemají řídit motorová vozidla nebo
obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou většinou mírně až středně závažné a přechodné. Následující nežádoucí účinky
byly pozorovány v průběhu klinických studií nebo během zkušeností po uvedení přípravku na trh.

Nežádoucí účinky (tabulka 1) jsou seřazeny podle frekvence za použití následující konvence: velmi
časté (1/10), časté (1/100 až <1/10), méně časté (1/1 000 až <1/100), vzácné (1/10 000 až
<1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi vzácné neutropenie, agranulocytóza, trombocytopenie, pancytopenie
Není známo anémie
Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné anafylaktoidní reakce (včetně angioedému), kožní a systémový lupus erytematodes
Není známo anafylaktická reakce, reakce podobná sérové nemoci
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté snížená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy
Není známo úzkost, depresivní příznaky
Poruchy nervového systému
Časté bolesti hlavy
Méně časté dysgeuzie* včetně ageuzie**

Velmi vzácné parestezie, hypestezie, závratě
Není známo anosmie včetně trvalé anosmie, hyposmie
Poruchy oka
Není známo Poruchy vidění, rozmazané vidění, snížená zraková ostrost
Poruchy ucha a labyrintu
Velmi vzácné vertigo
Není známo nedoslýchavost, porucha sluchu, tinitus
Cévní poruchy
Není známo vaskulitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté pocit plnosti, abdominální distenze, dyspepsie, nauzea, bolesti břicha, průjem
Není známo pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Vzácné závažná jaterní dysfunkce včetně jaterního selhání, zvýšení jaterních enzymů,
žloutenky, cholestázy a hepatitidy.
Pokud se objeví jaterní dysfunkce, léčba přípravkem Terfimed musí být ukončena
(viz bod 4.4). Ve velmi vzácných případech bylo hlášeno závažné jaterní selhání
(některá končila smrtí nebo vyžadovala transplantaci jater). Ve většině případů
jaterního selhání pacienti měli závažné systémové onemocnění .
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté vyrážka, kopřivka
Velmi vzácné Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme,
toxický kožní výsev, exfoliativní dermatitida, bulózní dermatitida, reakce
fotosenzitivity, alopecie.
Pokud se objeví progresivní kožní vyrážka, léčba přípravkem Terfimed má být
přerušena.
Není známo Psoriaziformní vyrážka nebo exacerbace psoriázy,
Závažné kožní reakce (např. akutní generalizovaná exantematózní pustulóza
(AGEP)
Poléková vyrážka s eozinofílií a systémovými projevy
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté artralgie, myalgie
Není známo rhabdomyolýza
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Vzácné nevolnost
Velmi vzácné únava
Není známo onemocnění podobné chřipce, pyrexie
Vyšetření
Méně časté snížení tělesné hmotnosti
Není známo zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi
* Hypogeuzie, ageuzie, které obvykle vymizí během několika týdnů po vysazení léku. Byly popsány
ojedinělé případy prodloužené hypogeuzie.
** Snížení tělesné hmotnosti v důsledku hypogeuzie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10;
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Bylo hlášeno několik případů předávkování (až do 5 g), které vyvolalo bolest hlavy, nevolnost, bolest
v horní části břicha a závratě.

Doporučená léčba předávkování sestává z eliminace léku, primárně podáním aktivního uhlí,
a symptomatické podpůrné terapie, je-li potřeba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antimykotika pro systémovou aplikaci, ATC kód: D01BA02.

Terbinafin patří mezi allylaminy se širokým spektrem účinku. Při nízkých koncentracích působí
terbinafin fungicidně proti dermatofytům, plísním a některým dimorfním houbám. Proti kvasinkám
působí terbinafin fungicidně či fungistaticky v závislosti na druhu.

Terbinafin narušuje konkrétně fungální biosyntézu sterolu v časném stadiu. To vede k deficitu
ergosterolu a mezibuněčné kumulaci skvalenu, což má za následek odumírání fungální buněčné
membrány. Terbinafin působí prostřednictvím inhibice skvalenové epoxidázy ve fungální buněčné
membráně. Enzym skvalenová epoxidáza není vázaný na systém cytochromu P450.

Při perorálním podání se lék hromadí v kůži, vlasech a nehtech, a to v koncentracích spojovaných s
fungicidní aktivitou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání je terbinafin dobře absorbován (>70 %) a absolutní biologická dostupnost
terbinafinu z přípravku Terfimed je po „first-pass“ metabolismu přibližně 50 %. Za 1,5 hodiny po
jednorázovém perorálním podání 250 mg terbinafinu je dosaženo průměrné maximální plazmatické
koncentrace 1,3 mikrogramu/ml. Plazmatická koncentrace klesá třífázovým způsobem s terminálním
poločasem 16,5 dne. Po 28 dnech, kdy se dosáhlo okolo 70 % rovnovážného stavu, byla maximální
koncentrace terbinafinu průměrně o 25 % vyšší a plazmatická AUC se zvýšila 2,3x v porovnání
s jednorázovým podáním. Ze zvýšené AUC v plazmě byl vypočten efektivní poločas přibližně hodin. Biologická dostupnost terbinafinu je mírně ovlivněna příjmem potravy (zvýšení AUC o méně
než 20 %), ale ne v takové míře, aby vyžadovala úpravu dávkování.

Terbinafin se silně váže na plazmatické proteiny. Proniká rychle škárou a koncentruje se v lipofilním
stratum corneum. Terbinafin je též vylučován kožním mazem, díky čemuž se ve vysokých
koncentracích vyskytuje ve vlasových váčcích, vlasech a pokožce bohaté na maz. Rovněž bylo
prokázáno, že v prvních několika týdnech po zahájení léčby terbinafin prostupuje do nehtových
plotének.

Terbinafin je rychle a rozsáhle metabolizován nejméně sedmi CYP izoenzymy, přičemž nejvíce se na
procesu podílejí CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 a CYP2C19. Výsledkem biologické
transformace jsou metabolity s nulovou antifungální aktivitou, vylučované převážně močí.

Nebyly zaznamenány žádné změny farmakokinetického profilu v závislosti na věku, nicméně rychlost
eliminace může být snížena u pacientů s poruchami funkce ledvin či jater, neboť v jejich důsledku
dochází k zvýšení hodnot terbinafinu v krvi.

Farmakokinetické studie po jednorázovém podání terbinafinu pacientům s poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu <50 ml/min) nebo s již existujícím onemocněním jater ukázaly, že clearance
terbinafinu může být snížena o 50 %.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V rámci dlouhodobých studií (s trváním do 1 roku) provedených na potkanech a psech nebyly
pozorovány žádné výrazné toxické účinky při perorálních denních dávkách do 100 mg/kg. Při vyšších
dávkách byly jako cílové orgány možného poškození identifikovány játra a eventuálně též ledviny.

V průběhu dvouleté studie karcinogenity na myších při denních perorálních dávkách 130 mg/kg
u samců a 156 mg/kg u samic nebyly zjištěny žádné známky tvorby neoplazmat ani jiné abnormality,
které by se daly připsat na vrub léčbě hodnoceným přípravkem. V rámci dvouleté studie karcinogenity
provedené na potkanech byl pozorován zvýšený výskyt nádorů jater u samců po nejvyšší denní dávce
69 mg/kg. Tyto změny, které mohou souviset s proliferací peroxizomů, se ukázaly jako druhově
specifické, neboť nebyly pozorovány v rámci zmíněné studie karcinogenity na myších ani v rámci
jiných studií na myších, psech a opicích.

V průběhu studií vysokých dávek terbinafinu na opicích byly pozorovány refrakterní změny retiny
(hranici netoxického účinku představovala dávka 50 mg/kg). Tyto změny měly souvislost
s přítomností metabolitu terbinafinu v oční tkáni a vymizely po vysazení léku. Nedoprovázely je
histologické změny.

Standardní sada in vitro a in vivo testů genotoxicity neprokázala mutagenní ani klastogenní potenciál
přípravku.

Studie na potkanech a králících neukázaly žádné nežádoucí účinky na plodnost ani na jiné parametry
související s reprodukcí.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sodná sůl karboxymetylškrobu (typ A)
Mikrokrystalická celulosa (E460)
Hypromelosa (E464)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát (E572)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Průhledný PVC/Al blistr nebo PVC-PVDC/Al blistr, krabička.
Velikost balení: 8, 14, 28 nebo 42 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek má být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PRO.MED.CS Praha a.s., Telčská 377/1, Michle, 140 00 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

26/489/06-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 16. 6.

10. DATUM REVIZE TEXTU

3. 9.