Tepadina Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Thiotepa je nespolehlivě absorbována z gastrointestinálního traktu: nestabilita v kyselém prostředí
znemožňuje podávat thiotepu perorálně.

Distribuce
Thiotepa je vysoce lipofilní látka. Po intravenózním podání se plazmatické koncentrace léčivé látky
hodí pro dvoukompartmentový model s rychlou distribuční fází. Distribuční objem thiotepy je velký a
je udáván v rozmezí od 40,8 l/m2 do 75 l/m2 , což ukazuje na distribuci do celkové tělesné tekutiny.
Zdánlivý distribuční objem thiotepy se jeví jako nezávislý na podané dávce. Volná frakce nevázaná
na bílkoviny v plazmě činí 70–90 %; byla zaznamenána nevýznamná vazba thiotepy na gamma
globulin a minimální vazba na albumin Po intravenózním podání je expozice léčivého přípravku v mozkomíšním moku téměř shodná
s expozicí v plazmě; průměrná hodnota poměru AUC v mozkomíšním moku a plazmě je pro thiotepu
0,93. Koncentrace TEPA, prvního zaznamenaného aktivního metabolitu thiotepy, v mozkomíšním
moku a plazmě převyšuje koncentrace původní látky.

16
Biotransformace
Thiotepa podléhá rychlému a rozsáhlému jaternímu metabolismu a metabolity mohou být zjištěny
v moči během 1 hodiny po infuzi. Metabolity jsou aktivní alkylační látky, ale jejich roli
v protinádorovém působení thiotepy je třeba ještě objasnit. Thiotepa podléhá oxidativní desulfuraci
izoenzymy CYP2B a CYP3A cytochromu P450 na hlavní a aktivní metabolit TEPA
odpovídá za 54–100 % celkové alkylační aktivity, což naznačuje přítomnost dalších alkylujících
metabolitů. Během přeměny GSH konjugátů na N-acetylcysteinové konjugáty jsou vytvořeny GSH,
cysteinylglycin a cysteinové konjugáty. Tyto metabolity se nenacházejí v moči a, pokud jsou
vytvořeny, jsou pravděpodobně vylučovány žlučí nebo jsou jako přechodné metabolity rychle
přeměněny na thiotepa-merkapturát.

Eliminace
Celková clearance thiotepy se pohybuje v rozmezí od 11,4 do 23,2 l/hod/m2. Eliminační poločas
kolísá od 1,5 do 4,1 hodin. Identifikované metabolity TEPA, monochlorotepa a thiotepa-merkapturát
jsou všechny vylučovány močí. Thiotepa je téměř úplně vyloučena močí po 6 hodinách a TEPA po hodinách. Průměrný podíl thiotepy a jejích metabolitů v moči je 0,5 % pro nezměněný léčivý
přípravek a monochlorotepu a 11 % pro TEPA a thiotepa-merkapturát.

Linearita/nelinearita
Neexistuje žádný jasný důkaz saturace mechanismu metabolické clearance ve vysokých dávkách
thiotepy.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace
Farmakokinetika vysoké dávky thiotepy u dětí od 2 do 12 let se nejeví jako odlišná od hodnot
zaznamenaných u dětí, kterým bylo podáváno 75 mg/m2, nebo u dospělých, jimž byly podávány
stejné dávky.

Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na eliminaci thiotepy nebyl hodnocen.

Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na metabolismus a eliminaci thiotepy nebyl hodnocen.