Tegsedi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva nervového systému, ATC kód: N07XX
Mechanizmus účinku

Inotersen je 2′-O-2-methoxyethyl produkce lidského transthyretinu syntéze TTR proteinu v játrech, což vede k signifikantnímu poklesu v hladinách mutovaného TTR
proteinu i divokého typu TTR proteinu vylučovaného játry do cirkulace.

TTR je nosný protein pro retinol vázající protein 4 dolní mez normy.

Farmakodynamické účinky

V pivotní studii, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 2/3 k posouzení
účinnosti a bezpečnosti ISIS 420915 u pacientů s familiární amyloidní polyneuropatií TTR15měsíčního léčebného období, s průměrnými procentuálními změnami od výchozí hodnoty TTR
v séru od 68,41 % do 74,03 % a pak zůstala celkem konstantní během léčebného období.

Transthyretin Metoda nejmenších čtverců Standardní chyba
Obrázek 1 Procentuální změna od výchozí úrovně TTR v séru v průběhu času

Klinická účinnost a bezpečnost

V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii NEURO-TTR bylo zahrnuto léčených pacientů s hereditární transthyretinovou amyloidózou s polyneuropatií Onemocnění hATTR-PN se klasifikuje do 3 stadií: ipohybu, iivozík. Subjekty se stadiem 1 a 2 hATTR-PN a Neuropathy Impairment Score zařazeny do pivotní studie NEURO-TTR. Studie hodnotila inotersen v dávce 284 mg podávaný jako
jedna subkutánní injekce jednou týdně po dobu 65 týdnů léčby. Pacienti byli randomizováni v poměru
Týden studie
TTR

%
změna od výchozího stavu
 
LSM  
 


2:1 pro inotersen nebo placebo. Primárními cílovými parametry byly změna od výchozího stavu do 66.
týdne v kompozitním skóre modifikovaného testu Neuropathy Impairment Score + 7 testů celkové skóre dotazníku Norfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy stratifikováni pro stadium onemocnění V30Mcharakteristiky a charakteristiky onemocnění jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3. Výchozí demografické údaje

Placebo
Inotersen
Věk Věk 65 let a starší, n Muži, n mNIS+7, průměr Norfolk QoL-DN, průměr Stadium onemocnění, n Stadium 1 42 Stadium 2 18 V30M TTR mutace1, n Ano 33 Ne 27 Předchozí léčba tafamidisem nebo diflusinalem1, n
AnohATTRTrvání onemocnění hATTRTrvání onemocnění hATTRNa základě klinické databáze
Definováno jako všichni pacienti s diagnózou hereditární transthyretinové amyloidózy s
kardiomyopatií echokardiogramu bez známé anamnézy persistující hypertenze
Doba od vzniku příznaků do data informovaného souhlasu.
modifikovaný test Neuropathy Impairment Score Quality of Life – Diabetic Neuropathy dědičná transtyretinová amyloidóza-polyneuropatie Standardní odchylka
Změny od výchozí hodnoty v obou primárních cílových parametrech prokázaly statisticky signifikantní přínos ve prospěch léčby inotersenem v 66. týdnu Výsledky napříč vícenásobnými charakteristikami onemocnění [TTR mutace stadium onemocnění nepodskupinách založených na kompozitním skóre mNIS+7 a ve všech mimo jedné z těchto podskupin
kompozitních skóre napříč komponentami mNIS+7 a doménami kompozitních skóre Norfolk QoL-DN
byly konzistentní s analýzou primárních cílových parametrů a ukázaly přínos v motorických,
senzorických a autonomních neuropatiích
Tabulka 4. Analýza primárního cílového parametru mNIS+7 a Norfolk QoL-DN


mNIS+ 
Norfolk

Placebo 
⠀Inotersen 
⠀Placebo 
⠀Inotersen 
⠀Výchozí stav 
††

74,75

79,165
48,68
48,22 Změna v†††† 95 % IS
hodnota p 
 
25,43 19,11, 31,
10,54 15,85, 15,
-14,-22,55, -7,< 
㔹 
ᄁⰹ㐠⠀7,38, 18,
4,38 0,11, 8,
-8,-15,42, -1,0,Quality of Life – Diabetic Neuropathy Standardní odchylka Metoda nejmenších čtverců Tabulka 5. Analýza podskupiny mNIS+7 a Norfolk QoL-DN

mNIS+7 Změna od výchozí hodnoty 
PodskupinaInotersen5R]GtOP-hodnotaInotersen5R]GtOP-hodnota66⸀V30Mp<0Ⰰ〰㄀瀽　Ⰰ〴Non 
p<0Ⰰ〰㄀⠴Ⰰ666瀽　ⰀStadium I
onemocnění  
39,  
倽　Ⰰ〰瀽　ⰀStadium II
onemocnění 
21,  
⠵Ⰰ601p<0Ⰰ〰㄀⠵Ⰰ瀽　ⰀPředchozí
použití
stabilizátorů

-18,p<0Ⰰ〰㄀⠴Ⰰ060p=0,Bez
předchozí
léčby
27,
-14,p<0Ⰰ〰㄀p=0,CM-Echo
skupina 
33,  
⠴Ⰰ083p<0Ⰰ〰㄀⠴Ⰰ〷㔀瀽　ⰀNonEcho
skupina

-18,p<0Ⰰ〰㄀p=0, 
 
 



Metoda nejmenších čtverců Quality of Life – Diabetic Neuropathy modifikovaný test Neuropathy Impairment Score NIS-W – dílčí skóre pro slabost
NIS-R – dílčí skóre pro svalové napínací reflexy
NIS-S – dílčí skóre pro klinický pocit
Odpověď srdeční frekvence na hluboké dýchání

Obrázek 2 Rozdíl v průměru změny nejmenších čtverců léčebnými skupinami v mNIS+7 a komponentách


Analýza respondérů v mNIS+7 pomocí prahových hodnot od 0bodového do 30bodového zvýšení od
výchozího stavu vyšší odpověď než skupina s placebem v každé hodnocené prahové hodnotě, což vykazuje konsistenci
odpovědi. Respondér byl definován jako subjekt, který měl změnu od výchozího stavu, která byla
menší nebo rovná prahové hodnotě. Subjekty, které ukončí léčbu předčasně bez ohledu na důvod nebo
u nich chybí údaje z 66. týdne, jsou považovány za non-respondéry. Statistická významnost ve
prospěch inotersenu byla prokázána ve všech prahových hodnotách nad 0bodovou změnou.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Tegsedi u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci použití u pediatrické populace viz bod 4.2