Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tadalafil AOP 20 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje tadalafilum 20 mg
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 313 mg laktózy a 3 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Žlutá bikonvexní potahovaná tableta ve tvaru tobolek s vyraženým "T 20" na jedné straně a s hladkým
povrchem na druhé straně, s rozměry 13,5 mm x 6,6 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Tadalafil AOP je indikován u dospělých k léčbě plicní arteriální hypertenze (PAH) třídy II a
III dle funkční klasifikace WHO, pro zlepšení zátěžové kapacity (viz bod 5.1).
Účinnost byla prokázána u idiopatické PAH (IPAH) i PAH spojené se systémovou vaskulární
kolagenózou.


4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena a monitorována odborníkem se zkušenostmi s léčbou PAH.

Dávkování
Doporučená dávka je 40 mg (2x20 mg) podávaná jednou denně nezávisle na jídle.

Starší pacienti
U starších pacientů není vyžadována úprava dávkování.

Poškození ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin je doporučena zahajovací dávka 20 mg
jednou denně. V závislosti na individuální účinnosti a snášenlivosti může být dávka zvýšena na 40 mg
jednou denně. U pacientů se těžkou poruchou funkce ledvin se použití tadalafilu nedoporučuje (viz body
4.4 a 5.2).

Poškození jater
Z důvodu omezené klinické zkušenosti u pacientů s lehkou až středně těžkou jaterní cirhózou (Child-
Pugh třída A a B) může být po jednorázových dávkách 10 mg zvážena zahajovací dávka 20 mg jednou
denně. Při předepsání tadalafilu má předepisující lékař provést pečlivé zhodnocení individuálního
poměru prospěchu a rizik. Pacienti se závažnou jaterní cirhózou (Child-Pugh třída C) nebyli v klinickém
hodnocení, a proto se u nich použití tadalafilu nedoporučuje (viz bod 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Tadalafil AOP u pediatrické populace nebyla dosud stanovena.
V současnosti dostupné údaje, jsou uvedeny v bodě 5.1.

Způsob podání
Přípravek Tadalafil AOP je určen k perorálnímu podání.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto
přípravku.
Akutní infarkt myokardu v uplynulých 90 dnech.
Závažná hypotenze (<90/50 mmHg).

− Tadalafil vykázal v klinických studiích schopnost zesílit hypotenzivní účinek nitrátů,
pravděpodobně kombinovaným působením nitrátů a tadalafilu na metabolické dráze NO/cGMP.
Použití tadalafilu u pacientů používajících organické nitráty v jakékoli formě je proto
kontraindikováno (viz bod 4.5).

Současné podávání inhibitorů PDE5, včetně tadalafilu, se stimulátory guanylátcyklázy, jako je riocigvát,
je kontraindikováno, protože může potencionálně vést k symptomatické hypotenzi (viz bod 4.5).
U pacientů, u kterých došlo ke ztrátě zraku na jednom oku z důvodu nearteritické přední ischemické
neuropatie optiku (NAION), bez ohledu na to, zda ke ztrátě došlo v souvislosti s předchozím podáváním
inhibitorů PDE5 (viz část 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kardiovaskulární systém
Do klinických studií PAH nebyli zařazeni pacienti s níže uvedenými kardiovaskulárními chorobami:
− pacienti s klinicky významným onemocněním aortální a mitrální chlopně
− pacienti s perikardiální konstrikcí
− pacienti s restriktivní nebo kongestivní kardiomyopatií
− pacienti s významnou poruchou funkce levé komory
− pacienti s život ohrožujícími arytmiemi
− pacienti se symptomatickým onemocněním koronárních tepen
− pacienti s hypertenzí neupravenou léčbou

Vzhledem k chybějícím údajům o bezpečnosti tadalafilu u těchto pacientů se podávání tadalafilu
nedoporučuje.

Plicní vazodilatancia mohou významně zhoršit kardiovaskulární stav pacientů s plicním venookluzním
onemocněním (PVOD). Vzhledem k nedostatku klinických údajů, týkajících se podání tadalafilu
pacientům s venookluzním onemocněním, se podání tadalafilu těmto pacientům nedoporučuje. Pokud
se po podání tadalafilu objeví známky plicního edému, má být zvážena možnost přidruženého PVOD.

Tadalafil má systémové vazodilatační vlastnosti, které mohou mít za následek přechodné snížení
krevního tlaku. Lékaři mají pečlivě zvážit, zda jejich pacienti s určitými stavy, jako je závažná obstrukce
výtokového traktu levé komory, ztráta tekutin, vegetativní hypotenze nebo pacienti s klidovou
hypotenzí, nemohou být nepříznivě ovlivněni těmito vazodilatačními účinky.

U pacientů užívajících alfa1blokátory může současné podání tadalafilu vést v některých případech
k symptomatické hypotenzi. (viz bodstavec 4.5). Kombinace tadalafilu s doxazosinem se proto
nedoporučuje.

Zrak
V souvislosti s podáváním tadalafilu a dalších inhibitorů PDE5 byly hlášeny poruchy zraku a případy
NAION. Analýzy observačních dat naznačují zvýšené riziko akutní NAION u mužů s erektilní
dysfunkcí po epizodní expozici tadalafilu nebo jiným inhibitorům PDE5. Protože to může být relevantní
pro všechny pacienty, kteří jsou vystaveni tadalafilu, pacient má být poučen, aby v případě náhle vzniklé
poruchy zraku ihned přestal přípravek Tadalafil AOP užívat a aby vyhledal svého lékaře (viz bod 4.3).
Pacienti se známými dědičnými degenerativními poruchami sítnice, včetně retinitis pigmentosa, nebyli
subjekty klinických hodnocení, a proto se použití u těchto pacientů nedoporučuje.

Zhoršení sluchu nebo náhlá ztráta sluchu
Po použití tadalafilu byly hlášeny případy náhlé ztráty sluchu. Přesto, že v některých případech byly
přítomny další rizikové faktory (jako věk, diabetes, hypertenze a předchozí historie ztráty sluchu), mají
být pacienti poučeni, aby v případě náhlého zhoršení nebo ztráty sluchu, přestali tadalafil užívat a
vyhledali okamžitou lékařskou pomoc.

Porucha funkce ledvin a jater
Z důvodu zvýšené expozice tadalafilu (AUC), omezeným klinickým zkušenostem a nemožností ovlivnit
clearance dialýzou, není podání tadalafilu doporučeno u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Pacienti se závažnou jaterní cirhózou (Child-Pugh třída C) nebyli zkoumáni, a proto se podávání
tadalafilu nedoporučuje.

Priapismus a anatomické deformity penisu
U mužů léčených inhibitory PDE5 byl hlášen priapismus. Pacienti s erekcí přetrvávající déle než
hodiny mají neodkladně vyhledat lékařskou pomoc. Není-li léčba priapismu zahájena včas, může
nastat poškození tkáně penisu a trvalá ztráta potence.

Tadalafil je třeba používat s opatrností u pacientů s anatomickými deformacemi penisu (jako je
angulace, kavernózní fibróza nebo Peyronieova choroba) nebo u pacientů trpících onemocněními, která
mohou predisponovat ke vzniku pripapismu (jako je srpková anemie, mnohočetný myelom nebo
leukémie).

Používání s induktory nebo inhibitory CYP3APoužití tadalafilu se nedoporučuje u pacientů užívajících chronicky silné induktory CYP3A4, jako je
rifampicin (viz bod 4.5).

Použití tadalafilu se nedoporučuje u pacientů užívajících současně silné inhibitory CYP3A4, jako je
ketokonazol nebo ritonavir (viz bod 4.5).

Léčba erektilní dysfunkce
Bezpečnost a účinnost kombinace tadalafilu s dalšími inhibitory PDE5 nebo jinou léčbou erektilní
dysfunkce nebyla studována. Pacienti mají být informováni, aby přípravek Tadalafil AOP s těmito
léčivými přípravky neužívali.

Prostacyklin a jeho analoga
Bezpečnost a účinnost tadalafilu podávaného společně s prostacyklinem a jeho analogy nebyla
studována v kontrolovaných klinických hodnoceních. V případě společného podávání je proto nutná
zvýšená opatrnost.

Bosentan
Účinnost tadalafilu nebyla přesvědčivě prokázána u pacientů již užívajících bosentan (viz body 4.5 a
5.1).

Laktóza
Přípravek Tadalafil AOP obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají
tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných látek na tadalafil

Inhibitory cytochromu P
Imidazolová a triazolová antimykotika (např ketokonazol)
Ketokonazol (200 mg denně) zvýšil expozici (AUC) tadalafilu po jednorázovém podání (10 mg)
dvojnásobně a Cmax o 15 %, ve srovnání s hodnotami AUC a Cmax pro tadalafil samotný. Ketokonazol
(400 mg denně) zvýšil po jednorázovém podání tadalafilu (20 mg) jeho expozici (AUC) čtyřnásobně a
Cmax o 22 %.

Inhibitory proteázy (např. ritonavir)
Ritonavir (200 mg dvakrát denně), který je inhibitorem CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6,
zvýšil po jednorázovém podání tadalafilu (20 mg) jeho expozici (AUC) dvojnásobně bez změny Cmax.
Ritonavir (500 mg nebo 600 mg dvakrát denně), zvýšil po jednorázovém podání tadalafilu (20 mg) jeho
expozici (AUC) o 32 % a snížil Cmax o 30 %.

Induktory cytochromu P
Antagonisté receptoru pro endotelin-1 (např. bosentan)
Bosentan (125 mg dvakrát denně), substrát CYP2C9 a CYP3A4 a mírný induktor CYP3A4, CYP2C9 a
pravděpodobně CYP2C19, snížil při vícenásobném společném podávání systémovou expozici tadalafilu
(40 mg jednou denně) o 42 % a Cmax o 27 %. Účinnost tadalafilu nebyla u pacientů užívajících bosentan
přesvědčivě prokázána (viz body 4.4 a 5.1). Tadalafil neovlivnil expozici (AUC a Cmax) bosentanu a
jeho metabolitů. Bezpečnost a účinnost kombinace tadalafilu a jiných antagonistů receptoru pro
endotelin-1 nebyla studována.

Antimikrobiální léčivé přípravky (např. rifampicin)
Induktor CYP3A4 rifampicin (600 mg denně) snížil AUC tadalafilu o 88 % a Cmax o 46 %, oproti
hodnotám AUC a Cmax pro tadalafil samotný (10 mg).

Účinky tadalafilu na jiné léčivé přípravky

Nitráty
Tadalafil (5, 10 a 20 mg) vykázal v klinických studiích schopnost zesilovat hypotenzivní účinek nitrátů.
Interakce přetrvávala po dobu delší než 24 hodin, ale nebyla již zaznamenána po uplynutí 48 hodin od
poslední dávky tadalafilu. Použití tadalafilu u pacientů používajících organické nitráty v jakékoli formě
je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

Antihypertenziva (včetně blokátorů kalciového kanálu)
Současné podání doxazosinu (4 a 8 mg denně) a tadalafilu (5 mg denně a 20 mg podaných jednorázově)
zvyšuje významným způsobem účinek tohoto alfablokátoru na snížení krevního tlaku. Tento efekt
přetrvává nejméně dvanáct hodin a může být symptomatický, včetně synkopy. Z tohoto důvodu se tato
kombinace nedoporučuje (viz bod 4.4).
Ve studiích interakcí provedených na omezeném počtu zdravých dobrovolníků nebyly tyto účinky
hlášeny u alfuzosinu nebo tamsulosinu.

V průběhu klinických farmakologických studií byla zkoumána schopnost tadalafilu (10 a 20 mg)
zesilovat hypotenzivní účinek antihypertenziv. Byly zkoumány hlavní skupiny antihypertenziv
podávané samostatně nebo jako součást kombinované léčby. U pacientů užívajících vícečetná
antihypertenziva, jejichž hypertenze nebyla dostatečně upravena, bylo pozorováno větší snížení
krevního tlaku ve srovnání s pacienty, jejichž hypertenze byla dobře upravena terapií a kteří vykazovali
pouze minimální pokles krevního tlaku, podobný snížení pozorovanému u zdravých osob. U pacientů,
kteří zároveň užívají antihypertenziva, může tadalafil v dávce 20 mg způsobit snížení krevního tlaku,
které (s výjimkou doxazosinu - viz výše) je všeobecně mírné a je nepravděpodobné, že bude klinicky
významné.

Riocigvát
Preklinické studie ukázaly aditivní účinek kombinace inhibitorů PDE5 s riocigvátem na snížení
sytémového krevního tlaku. V klinických studiích bylo prokázáno, že riocigvát zvyšuje hypotenzivní
účinek inhibitorů PDE5. Ve studované populaci nebyly pozorovány žádné známky příznivého
klinického účinku této kombinace. Současné úžívání riocigvátu s inhibitory PDE5, včetně tadalafilu, je
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Alkohol
Hladiny alkoholu v krvi nebyly ovlivněny současným podáním tadalafilu (10 nebo 20 mg). Kromě toho
nebyly pozorovány žádné změny v koncentraci tadalafilu při současném užití s alkoholem.
Tadalafil (20 mg) nezesiloval průměrné snížení krevního tlaku způsobené alkoholem (0,7 g/kg,
tj. přibližně 180 ml 40% alkoholu [vodky] pro 80kg muže) u některých osob však byly pozorovány
posturální závratě a ortostatická hypotenze. Tadalafil (10 mg) nezesiloval vliv alkoholu na kognitivní
funkce.

Substráty CYP1A2 (např. theofylin)
Při podání tadalafilu 10 mg s theofylinem (neselektivní inhibitor fosfodiesterázy) nebyla zjištěna žádná
farmakokinetická interakce. Jediným farmakodynamickým účinkem bylo malé (3,5 úderu/min) zvýšení
tepové frekvence.

Substráty CYP2C9 (např.R-warfarin)
Tadalafil (10 mg a 20 mg) neměl žádný klinicky významný účinek na expozici (AUC) S-warfarinu nebo
R-warfarinu (substrát CYP2C9), ani neovlivnil změny protrombinového času vyvolané warfarinem.

Kyselina acetylsalicylová
Tadalafil (10 mg a 20 mg) nepotencoval prodloužení času krvácivosti způsobené kyselinou
acetylsalicylovou.

Substráty P-glykoprotein (např. digoxin)
Tadalafil (40 mg jednou denně) neměl klinicky významný vliv na farmakokinetiku digoxinu.

Perorální kontraceptiva
V ustáleném stavu zvyšoval tadalafil (40 mg jednou denně) expozici ethinylestradiolu (AUC) o 26 % a
Cmax. o 70 % oproti perorálnímu kontraceptivu podanému s placebem. Nedošlo ke statisticky
významnému účinku na levonorgestrel, což naznačuje, že účinek na ethinylestradiol je způsoben
tadalafilem zprostředkovanou inhibicí střevní sulfatace. Klinický význam těchto nálezů je nejasný.

Terbutalin
Podobné zvýšení AUC a Cmax pozorované u ethinylestradiolu se může očekávat při perorálním podání
terbutalinu, pravděpodobně kvůli tadalafilem zprostředkované inhibici střevní sulfatace. Klinický
význam těchto nálezů je nejistý.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O podávání tadalafilu těhotným ženám jsou k dispozici pouze omezené údaje. Studie na zvířatech
nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod
nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Jako preventivní opatření se upřednostňuje vyvarovat se v průběhu
těhotenství použití tadalafilu.

Kojení
Dostupná farmakodynamická/toxikologická data prokázala u zvířat exkreci tadalafilu do mléka. Riziko
pro kojené dítě nemůže být vyloučeno. Přípravek Tadalafil AOP nemá být v průběhu kojení používán.

Fertilita
U psů byly pozorovány účinky, které mohou indikovat zhoršení fertility. Dvě následná klinická
hodnocení naznačují, že u lidí je tento účinek nepravděpodobný, ačkoli bylo u některých mužů
pozorováno snížení koncentrace spermií (viz bod 5.1 a 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Tadalafil AOP má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Přestože údaje
o frekvenci výskytu závratí jsou v klinických studiích podobné pro placebo i tadalafil, pacienti mají znát
svoji reakci na přípravek Tadalafil AOP dříve, než budou řídit motorové vozidlo nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky, ke kterým došlo u ≥ 10 % pacientů ve skupině užívající 40 mg
tadalafilu, byly bolest hlavy, nauzea, bolest zad, dyspepsie, návaly, myalgie, nasofaryngitida a bolest
končetin. Hlášené nežádoucí účinky byly přechodné a obecně mírně až středně závažné. U pacientů nad
75 let jsou údaje týkající se nežádoucích účinků omezené.

V pivotní placebem kontrolované studii použití přípravku Tadalafil AOP k léčbě PAH bylo přípravkem
Tadalafil AOP v dávkách od 2,5 mg do 40 mg jednou denně léčeno celkem 323 pacientů a 82 pacientů
bylo léčeno placebem. Délka léčby byla 16 týdnů. Celková frekvence přerušení léčby z důvodu
nežádoucích účinků byla nízká (Tadalafil AOP 11 %, placebo 16 %). Třistapadesátsedm (357) subjektů,
kteří dokončili pivotní studii se poté účastnilo dlouhodobé následné studie. Testované dávky byly 20 mg
a 40 mg jednou denně.

Tabulkové shrnutí nežádoucích účinků
V níže uvedené tabulce jsou vyjmenovány nežádoucí účinky hlášené u pacientů s PAH užívajících
přípravek Tadalafil AOP v průběhu placebem kontrolovaného klinického hodnocení. V tabulce jsou
zahrnuty také některé nežádoucí účinky, které byly hlášeny v klinických hodnoceních a/nebo
v postmarketingovém sledování tadalafilu užívaného při léčbě mužské erektilní dysfunkce. Frekvence
výskytu těchto příhod je označena buď jako „Není známo“, vzhledem k nemožnosti odhadnout
z dostupných dat frekvenci u pacientů s PAH, nebo je přiřazena frekvence na základě údajů z pivotní
placebem kontrolované studie použití přípravku Tadalafil AOP.

Odhad frekvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné
(≥1/10,000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10,000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známoPoruchy imunitního systému
hypersenzitivní
reakce angioedém
Poruchy nervového systému
Bolest hlavy6 synkopa, migréna5 epileptické
záchvaty5,
přechodná amnézie cévní mozková
mrtvice2 (včetně
krvácivých příhod)
Poruchy oka
rozmazané vidění nearteritická přední
ischemická
neuropatie optiku
(NAION), retinální
vaskulární okluze,
poruchy zorného
pole
Poruchy ucha a labyrintu
tinitus náhlá ztráta sluchu
Srdeční poruchy
palpitace2, 5 náhlé úmrtí z
kardiálních příčin2, tachykardie2, nestabilní angina
pectoris, komorová
arytmie, infarkt
myokarduCévní poruchy
návaly hypotenze hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
nasopharyngitida
(včetně zduření
nosní sliznice,
zduření sliznice
dutin a rinitidy)
epistaxe
Gastrointestinální poruchy
nauzea, dyspepsie
(včetně bolesti
břicha/diskomfortu)
zvracení,
gastroezofageální
reflux

Poruchy kůže a podkožní tkáně
vyrážka kopřivka,
hyperhidróza
(pocení)
Stevens- Johnsonův
syndrom,
exfoliativní
dermatitida
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
bolest svalů, bolest
zad, bolest končetin
(včetně
diskomfortu)

Poruchy ledvin a močových cest
Hematurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu
zvýšené děložní
krvácenípriapismus5,
krvácení z penisu,
hematospermie
prodloužená erekce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
faciální edém,
bolest na hrudi
(1) Příhody nebyly hlášeny v registračních studiích a jejich frekvenci nelze z dostupných údajů určit.
Nežádoucí účinky byly do tabulky zahrnuty na základě údajů z postmarketingového sledování
nebo klinických hodnocení použití tadalafilu v léčbě erektilní dysfunkce.
(2) Většina pacientů, u kterých byly tyto příhody hlášeny, měla preexistující kardiovaskulární
rizikové faktory.
(3) Aktuální zahrnuté termíny dle MedDRA jsou břišní diskomfort, bolest břicha, bolest v podbřišku,
bolest v nadbřišku a žaludeční diskomfort.
(4) Klinické non-MedDRA termíny zahrnují hlášení abnormálních/nadměrných menstruačních
krvácivých stavů jako jsou menoragie, metroragie, menometroragie nebo vaginální hemoragie.
(5) Nežádoucí účinky byly do tabulky zahrnuty na základě údajů z postmarketingového sledování
nebo klinických hodnocení použití tadalafilu v léčbě erektilní dysfunkce, mimo to jsou odhady
frekvence výskytu založeny pouze na 1 nebo 2 pacientech s nežádoucím účinkem v pivotní
placebem kontrolované studii přípravku Tadalafil AOP.
(6) Nejčastěji popisovaným nežádoucím účinkem byla bolest hlavy. Může k ní dojít na začátku léčby
a časem se v průběhu léčby snižuje.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Ve studiích s jednorázovými dávkami až 500 mg podávanými zdravým dobrovolníkům a
s opakovanými denními dávkami do 100 mg u pacientů s erektilní dysfunkcí byly nežádoucí účinky
podobné nežádoucím účinkům pozorovaným při nižších dávkách.
V případě předávkování jsou nutná podle potřeby standardní podpůrná opatření. Hemodialýza
zanedbatelně ovlivňuje eliminaci tadalafilu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Urologika, léky používané při poruchách erekce, ATC kód G04BE08.
Mechanismus účinku
Tadalafil je potentní a selektivní inhibitor fosfodiesterázy typu 5 (PDE5), enzymu odpovědného za
degradaci cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP) Plicní arteriální hypertenze je spojená s porušeným
uvolňováním oxidu dusnatého cévním endotelem a s následným snížením koncentrace cGMP v hladké
svalovině plicních cév. PDE5 je převládající fosfodiesteráza v plicním cévním řečišti. Inhibice PDEtadalafilem zvyšuje koncentraci cGMP, což má za následek uvolnění buněk hladké svaloviny plicních
cév a vazodilataci v plicním cévním řečišti.

Farmakodynamické účinky
Studie in vitro prokázaly, že tadalafil je selektivní inhibitor PDE5. PDE5 je enzym, který se nalézá
v hladkém svalstvu corpus cavernosum, viscerální hladké svalovině, hladkém svalstvu cév, kosterních
svalech, krevních destičkách, ledvinách, plicích a mozečku. Působení tadalafilu na PDE5 je mnohem
výraznější než jeho působení na ostatní fosfodiesterázy. Tadalafil má více než 10 000krát větší účinnost
na PDE5 než na PDE1, PDE2 a PDE4, enzymy, které se nacházejí v srdci, mozku, cévách, játrech a
jiných orgánech. Tadalafil má více než 10 000krát větší účinnost na PDE5 než na PDE3, enzym
nacházející se v srdci a cévách. Tato selektivita k PDE5 oproti PDE3 je důležitá, neboť enzym PDE3 se
podílí na srdeční kontraktilitě. Tadalafil má navíc asi 700krát vyšší účinnost na PDE5 než na PDE6,
který se nachází v sítnici a je odpovědný za převod světla v sítnici. Tadalafil má rovněž více než 10 násobnou účinnost na PDE5 než na PDE7 až PDE10.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost u pacientů s plicní hypertenzí (PAH)
Randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické hodnocení bylo provedeno u pacientů s plicní hypertenzí. Povolená základní terapie zahrnovala bosentan (stabilní udržovací dávky
až do 125 mg dvakrát denně), dlouhodobou antikoagulační léčbu, digoxin, diuretika a kyslík.
Doprovodnou léčbu bosentanem dostávala více než polovina (53,3 %) pacientů ve studii.

Pacienti byli randomizování do jedné z pěti léčebných skupin (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg
nebo placebo). Věk pacientů byl nejméně 12 let a měli diagnózu PAH, která byla idiopatická, nebo
související se systémovou kolagenózou, s užíváním anorektika, s infekcí virem způsobujícím u člověka
selhání imunity (HIV), s defektem síňového septa nebo s chirurgickou korekcí nejméně 1 rok trvajícího
vrozeného zkratu mezi systémovým a plicním řečištěm (např. defekt komorového septa nebo
přetrvávající ductus arteriosus). Průměrný věk všech pacientů byl 54 let (v rozmezí od 14 do 90 let),
většina byli běloši (80,5 %) a ženy (78,3 %). Plicní arteriální hypertenze (PAH) byla dle etiologie
převážně idiopatická (61,0 %) a PAH spojená se systémovou kolagenózou (23,5 %). Dle klasifikace
WHO měla většina pacientů funkční třídu III (65,2 %) nebo II (32,1 %). Průměrná hodnota testu
vzdálenosti 6minutové chůze (6MWD) byla 343,6 metrů.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna vzdálenosti v testu 6minutové chůze (6MWD)
v 16. týdnu oproti počátečním hodnotám. Protokolem definovaná hladina významnosti s dle placeba
adjustovaným středním zvýšením 6MWD o 26 metrů (p=0,0004; 95% CI: 9,5; 44,0; metoda dle Hodges-
Lehmana) (průměr 33 metrů, 95% CI: 15,2; 50,3) byla dosažena pouze u tadalafilu 40 mg.
Zlepšení ve vzdálenosti při chůzi bylo zjevné od 8. týdne léčby. Významné zlepšení 6MWD (p<0,01)
bylo prokázáno ve 12. týdnu, kdy byli pacienti požádáni o zpoždění užívání studijního léčivého
přípravku tak, aby bylo možné zohlednit nižší koncentrace léčivé látky. Obecně byly výsledky
konzistentní ve všech podskupinách podle věku, pohlaví, etiologie PAH, základní funkční třídy dle
WHO a výsledků testů 6MWD. U pacientů užívajících tadalafil společně s bosentanem (n=39) byla
střední hodnota zvýšení 6MWD korigovaná dle placeba 17 metrů (p=0,09; 95% CI: : -7,1; 43,0; metoda
dle Hodges-Lehmana) (průměr 23 metrů, 95% CI; -2,4; 47,8) a u pacientů užívajících samotný tadalafil
40 mg (n=37) to bylo 39 metrů (p<0,01; 95% CI: 13,0; 66,0; metoda dle Hodges-Lehmana) (průměr metrů, 95% CI; 19,7, 69,0).

Podíly pacientů se zlepšením funkční třídy dle WHO v 16. týdnu byly podobné pro tadalafil 40 mg i pro
skupinu placeba (23 % vs. 21 %). Výskyt klinického zhoršení stavu v 16. týdnu byl nižší u pacientů
s tadalafilem 40 mg (5 %, 4 ze 79 pacientů) oproti skupině placeba (16 %, 13 z 82 pacientů). Změny ve
skóre dušnosti dle Borga byly v obou skupinách placeba i tadalafilu 40 mg malé a nevýznamné.

Ve srovnání s placebem bylo dále pozorováno ve skupině tadalafilu 40 mg zlepšení v doménách
dotazníku SF-36tělesné fungování, tělesné omezení, tělesná bolest, všeobecné zdraví, vitalita a sociální
fungování. Nebylo pozorováno žádné zlepšení v doménách dotazníku SF-36 emoční problémy a
duševní zdraví. Zlepšení ve srovnání s placebem bylo u tadalafilu 40 mg pozorováno v US a UK
10
indexech skóre dotazníku EuroQol (EQ-5D) zahrnujících mobilitu, sebeobsluhu, denní aktivity,
bolest/diskomfort, úzkost/deprese, a na vizuální analogové škále (VAS).

Měření kardiopulmonální hemodynamiky bylo provedeno u 93 pacientů. Tadalafil 40 mg zvýšil srdeční
výdej (0,6 l/min) a snížil tlaky v plicnici (-4,3 mmHg) a plicní vaskulární rezistenci (-209 dyn.s/cm5) ve
srovnání s počátečními hodnotami (p<0,05). Následné analýzy však prokázaly, že ve srovnání
s placebem se změny oproti počátečním hodnotám kardiopulmonálních hemodynamických parametrů
u tadalafilu 40 mg významně nelišily.

Dlouhodobá léčba
357 pacientů ze studie kontrolované placebem se účastnilo pokračovací dlouhodobé studie. 311 z těchto
pacientů bylo léčeno tadalafilem nejméně po dobu 6 měsíců a 293 po dobu 1 roku (medián expozice
365 dnů; rozsah od 2 do 415 dnů). U pacientů, u kterých byla dostupná data, bylo roční přežití 96,4 %.
Test vzdálenosti 6minutové chůze a hodnocení funkční třídy dle WHO klasifikace bylo navíc u pacientů
užívajících tadalafil po dobu 1 roku stabilní.

Tadalafil 20 mg nevyvolal u zdravých osob ve srovnání s placebem žádné významné změny hodnot
systolického a diastolického tlaku vleže (průměrný maximální pokles o 1,6/resp. 0,8 mmHg),
systolického a diastolického tlaku ve stoje (průměrný maximální pokles o 0,2/resp. 4,6 mmHg) ani
významné změny tepové frekvence.

Studie zkoumající vliv tadalafilu na zrak neprokázala ve Farnsworthově-Munsellově testu se odstíny žádnou poruchu barvocitu (modrá/zelená). Tento nález je ve shodě s nízkou afinitou tadalafilu
k PDE6 oproti PDE5. Během všech klinických studií byly změny barevného vidění pozorovány velmi
vzácně (<0,1 %).

U mužů byly provedeny tři studie přípravku tadalafilu v dávkách 10 mg (jedna 6měsíční) a 20 mg (jedna
6měsíční a jedna 9měsíční) denně zaměřené na zhodnocení možného účinku na spermatogenezi. Ve
dvou z těchto studií bylo v souvislosti s podáváním tadalafilu pozorováno snížení počtu a koncentrace
spermií bez pravděpodobného klinického významu. Tyto účinky nebyly spojeny se změnami dalších
parametrů jako je motilita, morfologie a hladina folikulostimulačního hormonu.

Pediatrická populace
Byla provedena jedna studie u pediatrických pacientů s Duchennovou muskulární dystrofií (DMD), ve
které nebyla prokázána žádná účinnost. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná
studie s tadalafilem se třemi paralelními rameny byla provedena u 331chlapců ve věku 7-14 let s DMD,
kteří dostávali souběžnou léčbu kortikosteroidy. Do studie bylo zahrnuto 48týdenní dvojitě zaslepené
období, během kterého byli pacienti denně randomizováni na tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg
nebo placebo. Tadalafil neprokázal učinnost na zpomalení poklesu chůze, měřeného pomocí primárního
cíle vzdálenosti 6minutové chůze (6MWD): průměrná změna stanovená metodou nejmenších čtverců
(LS) ve 48 týdnech byla -51,0 metrů (m) ve skupině s placebem v porovnání s -64,7 m ve skupině
s tadalafilem 0,3 mg/kg (p = 0,307) a -59,1 m ve skupině s tadalafilem 0,6 mg/kg (p = 0,538). Navíc
nebyla prokázána účinnost ze sekundárních analýz, provedených v této studii. Celkově byly výsledky
bezpečnosti obecně shodné se známým bezpečnostním profilem tadalafilu a s nežádoucími příhodami
(AE) očekávanými u pediatrické populace s DMD, která dostává kortikosteroidy.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Tadalafil AOP u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě plicní arteriální
hypertenze (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Tadalafil se po perorálním podání rychle vstřebává a průměrné maximální plazmatické koncentrace
(Cmax) je dosaženo průměrně za 4 hodiny po podání. Hodnoty absolutní biologické dostupnosti po
perorálním podání nebyly stanoveny.
11
Rychlost a rozsah absorpce tadalafilu nezávisí na příjmu potravy, je tedy možné užívat přípravek
Tadalafil AOP s jídlem i nalačno. Doba podání přípravku (ráno nebo večer po jednorázovém podání
10 mg) neměla významný účinek na rychlost a rozsah absorpce.

Distribuce
Průměrný distribuční objem je v ustáleném stavu přibližně 77 l, což naznačuje distribuci tadalafilu do
tkání. 94 % tadalafilu je při terapeutických koncentracích vázáno na plazmatické proteiny. Vazba na
proteiny není ovlivněna poruchami funkce ledvin.
V ejakulátu zdravých jedinců bylo přítomno méně než 0,0005 % podané dávky.

Biotransformace
Tadalafil je metabolizován převážně isoformou 3A4 cytochromu P450 (CYP). Hlavním cirkulujícím
metabolitem je metylkatecholglukuronid. Tento metabolit vykazuje nejméně 13 000krát nižší účinnost
na PDE5 než tadalafil. V pozorovaných koncentracích není proto klinický účinek metabolitu
předpokládán.

Eliminace
Průměrná clearance tadalafilu po perorálním podání u zdravých jedinců je 3,4 l/h v ustáleném stavu a
průměrný terminální eliminační poločas je 16 hodin.
Tadalafil je vylučován především ve formě neaktivních metabolitů, převážně stolicí (přibližně 61 %
podané dávky) a v menší míře močí (přibližně 36 % podané dávky).

Linearita/nelinearita
V dávkovém rozmezí od 2,5 do 20 mg stoupají u zdravých subjektů hodnoty expozice (AUC) tadalafilu
proporcionálně s dávkou. V rozmezí dávek 20 mg až 40 mg je pozorováno menší než proporciální
zvýšení expozice. V průběhu podávání tadalafilu v dávkách 20 a 40 mg jednou denně je dosaženo
ustáleného stavu plazmatické koncentrace v průběhu 5 dnů a expozice je v porovnání s jednorázovou
dávkou přibližně 1,5násobná.

Farmakokinetika u rozdílných populací
Ve srovnání se zdravými dobrovolníky je u pacientů s plicní hypertenzí, kteří zároveň neužívají
bosentan, průměrná expozice při podávání dávky 40 mg tadalafilu v ustáleného stavu vyšší o 26 %. Ve
srovnání se zdravými dobrovolníky nejsou klinicky významé rozdíly v Cmax. Výsledky naznačují nižší
clearance tadalafilu u pacientů s plicní hypertenzí ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Speciální skupiny pacientů

Starší jedinci
Zdraví starší jedinci (65 let a více) vykazovali nižší hodnoty orální clearance tadalafilu, výsledkem byla
o 25 % vyšší expozice tadalafilu (AUC) oproti zdravým jedincům ve věku od 19 do 45 let po dávce
10 mg. Hledisko věku zde není klinicky signifikantní a nevyžaduje úpravu dávky.

Renální nedostatečnost
V klinickofarmakologických studiích s jednotlivými dávkami tadalafilu (5 mg -20 mg) byla systémová
expozice tadalafilu (AUC) přibližně dojnásobná u osob s lehkou (clearance kreatininu 51 až 80 ml/min)
nebo středně těžkou (clearance kreatininu 31 až 50 ml/min) renální insuficiencí a také u dialyzovaných
osob v konečném stádiu selhání ledvin. U hemodialyzovaných pacientů byla Cmax o 41 % vyšší ve
srovnání se zdravými subjekty. Hemodialýza zanedbatelně ovlivňuje eliminaci tadalafilu.
Vzhledem ke zvýšené expozici tadalafilu (AUC), omezeným klinickým zkušenostem a nedostatečným
možnostem ovlivnit clearance dialýzou, se nedoporučuje podání tadalafilu u pacientů se závažným
renálním onemocněním.

Jaterní nedostatečnost
Hodnota expozice tadalafilu (AUC) při podání dávky 10 mg u pacientů s lehkou a středně těžkou
poruchou jaterních funkcí (Child-Pughova klasifikace-třída A a B) je srovnatelná s hodnotami
u zdravých jedinců. V případě předepsání tadalafilu musí lékař důsledně zvážit individuální poměr
12
prospěchu a rizika. Údaje o podání tadalafilu pacientům s jaterní nedostatečností v dávce vyšší než
10 mg nejsou dostupné.
Použití u pacientů se závažnou jaterní cirhózou (třída C klasifikace Child-Pugh) nebylo zkoumáno, a
proto se podání tadalafilu u těchto pacientů nedoporučuje.

Pacienti s diabetem
Hodnota expozice tadalafilu (AUC) u diabetiků byla přibližně o 19 % nižší než AUC u zdravých jedinců
po dávce 10 mg. Tento rozdíl expozice nevyžaduje úpravu dávky.

Rasa
Farmakokinetické studie zahrnovaly subjekty z rozdílných etnických skupin a nebyly identifikovány
žádné rozdíly v typické expozici tadalafilu. Není vyžadována úprava dávky.

Pohlaví
U zdravých dobrovolníků ženského a mužského pohlaví nebyly po podání jednorázové nebo
opakovaných dávek tadalafilu pozorovány klinicky významné rozdíly v expozici. Není vyžadována
úprava dávky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinická data neprokázala na základě konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podání, genotoxicity, kancerogenity a reprodukční toxicity žádná zvláštní rizika pro
člověka.
U potkanů a myší, kterým byla podávána dávka tadalafilu až 1 000 mg/kg/den, nebyly zjištěny známky
teratogenity, embryotoxicity ani fetotoxicity přípravku. V prenatálních a postnatálních vývojových
studiích u potkanů nevyvolávala dávka 30 mg/kg/den žádný významný účinek. U březích samic potkana
byla AUC pro vypočtenou volnou léčivou látku přibližně 18násobná ve srovnání s AUC u člověka po
dávce 20 mg.
Nebyla zjištěna porucha fertility u samců a samic potkana. U psů, kterým byl tadalafil podáván denně
po dobu 6 až 12 měsíců v dávkách 25 mg/kg/den, (tj. nejméně trojnásobně vyšší expozice rozmezí 3,18,6 než u lidí při jednorázové dávce 20 mg) a větších, byla zjištěna regrese epitelu semenných kanálků,
která u některých psů vedla ke snížení spermatogeneze (viz bod 5.1).


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
laktóza
sodná sůl kroskarmelózy
natrium-lauryl-sulfát
hyprolóza
polysorbat magnesium-stearát

Potahová vrstva:
hypromelóza (E464)
monohydrát laktózy
oxid titaničitý (E171)
triacetin
mastek (E553b)
žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

13
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

PVC/PVDC/Aluminium blistr v krabičce obsahující 28 a 56 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH
Leopold-Ungar-Platz 1190 Vídeň
Rakousko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

83/045/18-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

15. 9.