Tacforius Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Bylo prokázáno, že u člověka může docházet k absorpci takrolimu v celém zažívacím traktu. Celkově
je dostupný takrolimus rychle absorbován. Tacforius je forma takrolimu s prodlouženým
uvolňováním; vyznačuje se tedy prodlouženým perorálním absorpčním profilem s průměrným časem
k dosažení maximální plazmatické koncentrace
Absorpce je variabilní a průměrná perorální biologická dostupnost takrolimu s okamžitým uvolňováním%-43 %snižuje, pokud je podán po jídle. Jak rychlost, tak rozsah absorpce tobolek takrolimu s prodlouženým
uvolňováním se snižuje, je-li přípravek podáván s jídlem.
Tok žluči neovlivňuje absorpci takrolimu; léčbu přípravkem Tacforius lze tedy zahájit perorálně.

U tobolek takrolimu s prodlouženým uvolňováním existuje těsná korelace mezi AUC a minimálními
hladinami v rovnovážném stavu v plné krvi. Monitorování minimálních hladin v plné krvi je proto
vhodným způsobem pro odhad systémové expozice.

Distribuce

Distribuce takrolimu po intravenózním podání má u člověka bifázický průběh.
V systémovém oběhu se takrolimus silně váže na erytrocyty, což má za následek distribuční poměr
koncentrací mezi plnou krví a plazmou 20:1. V plazmě se takrolimus silně váže plazmatické bílkoviny, hlavně na sérový albumin a α-1-kyselý glykoprotein.
Takrolimus je v těle do velké míry distribuován. Distribuční objem v rovnovážném stavu odvozený od
plazmatické koncentrace je přibližně 1 300 l je průměrně 47,6 l.

Metabolismus

Takrolimus je z velké části metabolizován v játrech, primárně cytochromem P450-3A4 a cytochromem P450-3A5 stěně. Bylo identifikováno několik metabolitů. Pouze u jednoho z nich byla in vitro prokázána
imunosupresivní aktivita podobná takrolimu. Ostatní metabolity vykazovaly pouze malou nebo
žádnou imunosupresivní aktivitu. V systémovém oběhu byl nalezen v nízkých koncentracích pouze
jeden z neaktivních metabolitů. Metabolity tedy nepřispívají k farmakologické aktivitě takrolimu.

Eliminace

Takrolimus je látka s nízkou clearance. U zdravých subjektů byla celková tělesná clearance stanovená
z koncentrace v plné krvi v průměru 2,25 l/hod. U dospělých pacientů po transplantaci jater, ledvin
a srdce byla naměřena clearance 4,1 l/hod., 6,7 l/hod. a 3,9 l/hod. v uvedeném pořadí. Předpokládá se,
že faktory jako nízký hematokrit a nízká hladina bílkovin, které mají za následek zvýšení podílu
nevázané frakce takrolimu, nebo zvýšení metabolismu indukované kortikosteroidy, mohou být
odpovědné za vyšší hodnoty clearance pozorované u příjemců transplantátů.

Poločas takrolimu je dlouhý a variabilní. U zdravých subjektů je průměrný poločas stanovený v plné
krvi přibližně 43 hodin.

Po intravenózním i perorálním podání takrolimu značeného 14C se většina radioaktivity eliminovala
stolicí. Přibližně 2 % se vyloučila močí. Méně než 1 % nezměněného takrolimu bylo detekováno
v moči a stolici, což ukazuje, že takrolimus je takřka úplně metabolizován před eliminací a že žluč má
zásadní roli v procesu eliminace.