Tacforius Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory kalcineurinu, ATC kód: L04AD
Mechanismus účinku

Předpokládá se, že účinek takrolimu na molekulární úrovni je zprostředkován vazbou na cytosolový
protein kalcium dependentní inhibici signálních drah T buněk, čímž se zamezí transkripci určité skupiny genů
cytokinů.

Takrolimus je silné imunosupresivum, jehož účinek byl ověřen v pokusech in vitro a in vivo.

Takrolimus zejména inhibuje tvorbu cytotoxických lymfocytů, které jsou hlavně zodpovědné za
odhojení štěpů. Potlačuje aktivaci T buněk a proliferaci B buněk, která je závislá na T pomocných
buňkách, a také tvorbu lymfokinů receptorů interleukinu 2.

Výsledky z klinických studií s takrolimem podávaným jednou denně – tobolky s prodlouženým
uvolňováním

Transplantace jater

Účinnost a bezpečnost tobolek s prodlouženým a tobolek s okamžitým uvolňováním takrolimu, u obou
v kombinaci s kortikosteroidy, byla porovnávána u 471 de novo příjemců jaterního transplantátu.
Četnost biopsií potvrzené akutní rejekce v období prvních 24 týdnů po transplantaci byla 32,6 % ve
skupině užívající tobolky s prodlouženým uvolňováním takrolimu užívající tobolky s okamžitým uvolňováním takrolimu s prodlouženým uvolňováním – tobolky s okamžitým uvolňovánímspolehlivosti [-5,7 %, 12,3 %]užívající tobolky s prodlouženým uvolňováním takrolimu a 90,8 % ve skupině užívající tobolky
s okamžitým uvolňováním takrolimu. Ve skupině užívající tobolky s prodlouženým uvolňováním
takrolimu zemřelo 25 pacientů uvolňováním takrolimu 24 pacientů u 85,3 % uvolňováním takrolimu
Transplantace ledvin

Účinnost a bezpečnost tobolek s prodlouženým a tobolek s okamžitým uvolňováním takrolimu, u obou
v kombinaci s mofetil-mykofenolátem příjemců ledvinového transplantátu. Četnost biopsií potvrzené akutní rejekce v období prvních
24 týdnů po transplantaci byla 18,6 % ve skupině užívající tobolky s prodlouženým uvolňováním
takrolimu uvolňováníms dvanáctiměsíčním přežitím byl 96,9 % ve skupině užívající tobolky s prodlouženým uvolňováním
takrolimu a 97,5 % ve skupině užívající tobolky s okamžitým uvolňováním takrolimu. Ve skupině
užívající tobolky s prodlouženým uvolňováním takrolimu zemřelo 10 pacientů skupině užívající tobolky s okamžitým uvolňováním takrolimu 8 pacientů Dvanáctiměsíčního přežití štěpu bylo dosaženo u 91,5 % takrolimu
Účinnost a bezpečnost tobolek s okamžitým uvolňováním takrolimu, cyklosporinu a tobolek
s prodlouženým uvolňováním takrolimu, u všech v kombinaci s protilátkovou indukcí basiliximabem,
MMF a kortikosteroidy, byla porovnávána u 638 de novo příjemců ledvinového transplantátu.
Incidence selhání léčby po 12 měsících rejekce nebo nemožnost dalšího sledování pacientas prodlouženým uvolňováním takrolimu uvolňováním takrolimu léčby činil -3,0 % spolehlivosti [-9,9 %, 4,0 %]s cyklosporinem a -1,9 % interval spolehlivosti [-8,9 %, 5,2 %]s cyklosporinem. Podíly pacientů s dvanáctiměsíčním přežitím byly následující: 98,6 % s prodlouženým uvolňováním takrolimua 97,6 % pacienti 10 pacientů Dvanáctiměsíčního přežití štěpu bylo dosaženo u 96,7 % takrolimu
Klinická účinnost a bezpečnost tobolek s okamžitým uvolňováním takrolimu podávaných dvakrát
denně u primárních transplantací orgánů

V prospektivních studiích byl účinek perorálního takrolimu ve formě tobolek s okamžitým
uvolňováním jako primárního imunosupresiva sledován u přibližně 175 pacientů po transplantaci plic,
475 pacientů po transplantaci pankreatu a 630 pacientů po transplantaci střeva. Celkově lze říct, že
bezpečnostní profil perorálního takrolimu ve formě tobolek s okamžitým uvolňováním v těchto
uveřejněných studiích byl podobný jako v rozsáhlých studiích, kde byly tobolky s okamžitým
uvolňováním takrolimu použity jako primární léčba u transplantací jater, ledvin a srdce. Výsledky
účinnosti v největších studiích každé indikace jsou shrnuty níže.

Transplantace plic

Předběžná analýza nedávné multicentrické studie s perorálním takrolimem ve formě tobolek
s okamžitým uvolňováním se zabývala 110 pacienty, kteří podle náhodné randomizace 1:1 dostávali
buď takrolimus, nebo cyklosporin. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infuzí
v dávce 0,01 až 0,03 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách 0,05 až
0,3 mg/kg/den. V prvním roce po transplantaci byl hlášen nižší výskyt akutních rejekcí u pacientů
léčených takrolimem oproti těm, kteří byli léčeni cyklosporinem chronických rejekcí a syndromu obliterující bronchiolitidy přežití pacientů byl 80,8 % u takrolimu a 83 % u cyklosporinové skupiny.

Další randomizovaná studie zahrnovala 66 pacientů léčených takrolimem oproti 67 pacientům
léčeným cyklosporinem. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infuzí v dávce
0,025 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávce 0,15 mg/kg/den s následným
přizpůsobením dávky cílovým minimálním hladinám v rozmezí 10 až 20 ng/ml. Jeden rok přežilo
83 % pacientů léčených takrolimem a 71 % těch, kteří byli léčeni cyklosporinem, dvouleté přežití
bylo v uvedeném pořadí 76 % a 66 %. Akutní rejekční příhody na 100 paciento-dnů byly početně
méně časté u skupiny s takrolimem Obliterující bronchiolitida se rozvinula u 21,7 % pacientů léčených takrolimem a u 38,0 % pacientů
cyklosporinové skupiny pacientů léčených cyklosporinem
V další dvoucentrické studii bylo randomizováno 26 pacientů do takrolimové skupiny a 24 pacientů do
cyklosporinové skupiny. Podávání takrolimu bylo zahájeno kontinuální intravenózní infuzí v dávce
0,05 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách 0,1 až 0,3 mg/kg/den s následným
přizpůsobováním dávky cílovým minimálním hladinám v rozmezí 12 až 15 ng/ml. Jeden rok přežilo
73,1 % pacientů léčených takrolimem a 79,2 % pacientů léčených cyklosporinem. Absence akutní
rejekce po transplantaci plic byla vyšší ve skupině léčené takrolimem po 6 měsících 45,8 %Tyto tři studie vykazovaly podobnou četnost přežití. Výskyt akutní rejekce byl ve všech třech studiích
početně nižší u takrolimu a jedna ze studií uvedla významně nižší výskyt syndromu obliterující
bronchiolitidy při léčbě takrolimem.

Transplantace pankreatu

Multicentrická studie s perorálním takrolimem ve formě tobolek s okamžitým uvolňováním
zahrnovala 205 pacientů, kteří podstoupili současnou transplantaci pankreatu a ledvin, z nichž bylo
103 randomizováno k užívání takrolimu a 102 k užívání cyklosporinu. Počáteční perorální dávka
takrolimu podle protokolu byla 0,2 mg/kg/den a později byla přizpůsobována tak, aby bylo dosaženo
cílových minimálních hladin 8 až 15 ng/ml pátého dne a 5 až 10 ng/ml po šestém měsíci. Přežití
transplantovaného pankreatu jeden rok po operaci bylo významně vyšší u takrolimu u cyklosporinu podobné. Celkem 34 pacientů bylo převedeno z léčby cyklosporinem na takrolimus, ale pouze
u 6 pacientů léčených takrolimem bylo nutné převedení na alternativní léčbu.

Transplantace střeva

Uveřejněná klinická studie s jedním centrem o použití perorálního takrolimu ve formě tobolek
s okamžitým uvolňováním k primární léčbě po transplantaci střeva ukázala, že vypočítaná četnost
přežití 155 pacientů transplantacia 42 % po 10 letech. V prvních letech byla počáteční perorální dávka takrolimu 0,3 mg/kg/den.
Současně se vzrůstající zkušeností se v průběhu 11 let trvale zlepšovaly i výsledky. Zřejmě k tomu
v této indikaci během let přispěla řada inovací, jako například technika pro časnou detekci infekce
virem Epsteina-Barrové 15 ng/ml a nejnověji také ozařování alotransplantátu.