Taboxea Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Průměrná absolutní biologická dostupnost tapentadolu po podání jedné dávky (nalačno) je
přibližně 32 % v důsledku rozsáhlého metabolismu prvního průchodu. Maximální sérové
koncentrace tapentadolu jsou pozorovány za 3 až 6 hodin po podání tablet s prodlouženým
uvolňováním.

Po podání tablet s prodlouženým uvolňováním bylo pozorováno dávkově úměrné zvýšení AUC
(nejdůležitější parametr expozice u přípravků s prodlouženým uvolňováním) v celém
terapeutickém dávkovém rozmezí.
Studie s vícenásobným dávkováním dvakrát denně s použitím 86 mg a 172 mg tapentadolu
podávaného ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním ukázala akumulační poměr přibližně
1,5 pro mateřskou léčivou látku, který je primárně určen dávkovacím intervalem a zdánlivým
poločasem tapentadolu.
Vliv stravy
AUC a Cmax se zvýšily o 8 %, resp. 18 %, pokud byly tablety s prodlouženým uvolňováním
podávány po snídani s vysokým obsahem tuku a kalorií. To bylo vyhodnoceno jako bez
klinického významu, protože to spadá do normální interindividuální variability PK parametrů
tapentadolu. Přípravek Taboxea může být podáván s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce
Tapentadol je v těle rozsáhle distribuován. Po intravenózním podání je distribuční objem (Vz)
tapentadolu 540 +/- 98 l. Vazba na sérové proteiny je nízká a dosahuje přibližně 20 %.

Metabolismus
Tapentadol je u člověka rozsáhle metabolizován. Je metabolizováno asi 97 % původní látky.
Hlavní cesta metabolismu tapentadolu je konjugace s kyselinou glukuronovou s tvorbou
glukuronidů. Po perorálním podání je přibližně 70 % dávky vyloučeno močí v konjugované formě
(55 % glukuronidy a 15 % tapentadol-sulfát). Nejdůležitější enzym účastnící se glukuronizace je
uridindifosfát glukuronosyltransferáza (UGT), zejména její izoformy UGT1A6, UGT1Aa UGT2B7 Celkem 3 % léčivé látky jsou vyloučena močí v nezměněné podobě. Tapentadol je
navíc metabolizován pomocí CYP2C9 a CYP2C19 na N-desmethyltapentadol (13 %) a pomocí
CYP2D6 na hydroxytapentadol (2 %), které jsou dále metabolizovány konjugací. Metabolismus
léčivých látek zprostředkovaný systémem cytochromu P450 má proto menší význam než
konjugace ve fázi 2.
Žádný z metabolitů se nepodílí na analgetické aktivitě.

Eliminace
Tapentadol a jeho metabolity se vylučují téměř výhradně (99 %) ledvinami. Terminální poločas
po perorálním podání je v průměru 5–6 hodin. Celková clearance je 1530 +/- 177 ml/min.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Průměrná expozice (AUC) tapentadolu byla ve studii se staršími subjekty (65–78 let) podobná ve
srovnání s mladými dospělými (19–43 let), přičemž ve skupině starších subjektů byla pozorována
o 16 % nižší průměrná Cmax než u mladých dospělých subjektů.

Porucha funkce
U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin (od normální funkce až po těžkou poruchu
funkce) byly AUC a Cmax tapentadolu srovnatelné. Naproti tomu při zvyšujícím se stupni poruchy
funkce ledvin byla pozorována narůstající expozice (AUC) tapentadol-O-glukuronidu. U pacientů
s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin je AUC tapentadol-O-glukuronidu
1,5násobně, resp. 2,5 a 5,5násobně vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater vedlo podání tapentadolu k vyšším expozicím a sérovým
hladinám tapentadolu oproti pacientům s normální funkcí jater. Poměry farmakokinetických
parametrů u skupin s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater v porovnání se skupinou
s normální funkcí jater byly 1,7, resp. 4,2 pro AUC; 1,4, resp. 2,5 pro Cmax; a 1,2, resp. 1,4 pro
t1/2. Míra tvorby tapentadol-O-glukuronidu byla nižší u osob se zvýšenou poruchou funkce jater.

Farmakokinetické interakce
Tapentadol je metabolizován především glukuronizací 2. fáze a pouze malé množství je
metabolizováno oxidačními cestami 1. fáze.
Vzhledem k tomu, že glukuronizace je systém s vysokou kapacitou a nízkou afinitou, který není
snadno saturovatelný ani v případě nemoci, a protože terapeutické koncentrace léčivých látek
jsou obecně výrazně nižší než koncentrace potřebné pro potenciální inhibici glukuronizace, je
nepravděpodobné, že by se vyskytly jakékoli klinicky významné interakce způsobené
metabolismem 2. fáze. V souboru studií lékových interakcí s paracetamolem, naproxenem,
kyselinou acetylsalicylovou a probenecidem byl zkoumán možný vliv těchto léčivých látek na
glukuronizaci tapentadolu. V klinických studiích s naproxenem (500 mg dvakrát denně 2 dny)
a probenecidem (500 mg dvakrát denně 2 dny) se prokázalo zvýšení AUC tapentadolu o 17 %,
resp. 57 %. Celkově nebyly v těchto klinických studiích zjištěny žádné klinicky relevantní účinky
na sérové koncentrace tapentadolu.
Studie interakcí tapentadolu s metoklopramidem a omeprazolem dále hodnotily případný vliv
těchto léčivých látek na absorpci tapentadolu. Tyto studie rovněž neprokázaly žádné klinicky
relevantní účinky na sérové koncentrace tapentadolu.
Studie in vitro neodhalily žádný potenciál tapentadolu inhibovat nebo indukovat enzymy
cytochromu P450. Klinicky relevantní interakce zprostředkované systémem cytochromu Pnejsou proto pravděpodobné.

Vazba tapentadolu na plazmatické bílkoviny je nízká (přibližně 20 %). Proto je pravděpodobnost
farmakokinetických lékových interakcí v důsledku substituce na vazebných místech proteinů
nízká.