Sutent Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

PKsunitinibubyla hodnocena u 135 zdravých dobrovolníkůa u 266 pacientů se solidními tumory. PK
parametry byly během testování podobné jak u zdravých dobrovolníků, tak u populace pacientů se
všemi solidními tumory.
Vdávkovacím rozmezí25 až 100 mg rostly proporcionálně s dávkou jak plocha pod křivkou vývoje
plazmatické koncentrace v čase podávání sesunitinib akumuluje 3-až 4krát a jeho primární aktivní metabolit 7-až 10krát.
Koncentrace sunitinibu vrovnovážném stavu a koncetrace jeho primárníhoaktivního metabolitu jsou
dosaženy vprůběhu 10-14 dní. 14.den je kombinovaná plazmatická koncentrace sunitinibu a jeho
aktivního metabolitu 62,9–101 ng/ml, což je cílová koncentrace predikovaná zpreklinických dat, která
inhibuje fosforylační receptor in vitro a následně působí zastavení růstu nádoru či jeho redukci in vivo.
Primární aktivní metabolit se podílí z 23% až 37% na celkové expozici. Během testování režimů
opakovaných denních podávání čiopakovaných dávkovacích cyklů nebyly pozorovány žádné
signifikantní změny vPKsunitinibu či jeho primárního aktivního metabolitu.
Absorpce
Po perorálním podání sunitinibu jsou hodnoty Cmaxpozorovány obecně vdobě 6–12 hodindo dosažení
maximální koncentraceJídlo nemá žádný vliv na biologickou dostupnost sunitinibu.
Distribuce
Během studií in vitrovazba látky sunitinib a jeho primárního aktivního metabolitu na lidské
plazmatické proteiny byla vin vitrovzorcích 95%, resp. 90% bez zjevné závislosti na koncentraci.
Distribuční prostor sunitinibu Metabolické interakce
In vitropočítané hodnoty Ki pro všechny zkoušené isoformy cytochromuP450 prokázaly, že sunitinib a jeho primární aktivní metabolit pravděpodobně neindukujíklinicky
významnou měrou metabolismus jiných aktivních látek, které mohou být metabolizovány těmito
enzymy.
Biotransformace
Sunitinib je primárně metabolizován izoformou CYP, CYP3A4, který vytváří jeho primární aktivní
metabolit desethyl-sunitinib, kterýje dále metabolizován stejným izoenzymem.
Současnému podání sunitinibuse silnými CYP3A4 induktory či inhibitory by se mělo vyvarovat,
neboť plazmatické hladiny sunitinibu mohou být alterovány Eliminace
Exkrece je primárně stolicí představující 16 % podané dávky. Vmetabolickém profilu představoval sunitinib a jeho primární
aktivní metabolit 91,5 %, 86,4 % a 73,8 % radioaktivity vplazmě, moči a ve stolici.Nevýznamné
metabolity byly identifikovány vmoči a stolici, ale obecněnebyly nalezeny vplazmě. Celková
perorální clearance eliminační poločas sunitinibu a jeho primární aktivního desethyl-metabolitu přibližně 40–60 hodin a
80–110 hodin.
Současné podávání sléčivými přípravky, jež jsou inhibitory BCRP
Sunitinib je vpodmínkách in vitro substrátem efluxového transportéru BCRP. Ve studii Asoučasné podávání sgefitinibem, inhibitorem BCRP, nemělo klinicky významný účinek na Cmax,ani
AUC sunitinibu,ani celkového léčiva otevřené studii fáze 1/2byla zkoumánabezpečnost/snášenlivost,maximální tolerovanádávka
aprotinádorováaktivitasunitinibu vkombinaci sgefitinibem u subjektů sMRCC.Farmakokinetika
gefitinibu denně vrežimu 4týdny sléčbou/2týdny bez léčbysekundární cíl studie. Změny vPKparametrech sunitinibu neměly žádný klinický význama
nenaznačovaly žádné mezilékové interakce. Avšak vzhledem krelativně nízkému počtu subjektů 7+4interpretacích PKmezilékových interakcí zjištěných vtéto studii postupovat obezřetně.
Zvláštní populace
Jaterní poškození
Sunitinib a jeho primární metabolit jsou metabolizovány převážně vjátrech. Systémové expozice
jednorázové dávky sunitinibu byly u pacientů smírnou nebo středně závažnou poruchou jaterní funkce
se závažnou poruchou jaterní funkce stupně C dle Childa-Pughanebyly studies přípravkem Sutent
prováděny.
Ze studií spacienty s karcinomem byli vyloučeni pacienti s ALT nebo AST >2,5 x ULN hranice normálních hodnotRenální poškození
Analýza PKv populaci prokázala, že clearance sunitinibu kreatininu sunitinibubyly u subjektů se závažným renálním poškozením subjekty s normální funkcí ledvin metabolit nebyly u subjektů s ESRD hemodialýzou eliminovány, celkové systémové expozice byly ve
srovnání se subjekty s normální funkcíledvin nižší o 47 % u sunitinibu a o 31 % u jeho primárního
metabolitu.
Tělesná hmotnost, stav výkonnosti
PKanalýzy populací na základě demografických dat ukazují, že není nutná úprava počáteční dávky
dle tělesné hmotnosti či statutu výkonnosti dle Eastern Cooperative Oncology Group Pohlaví
Dostupná data ukazují, že ženy mohou mít asi o 30% nižší clearance sunitinibu Tento rozdíl však nutně nevyžaduje úpravy počátečních dávek.
Pediatrická populace
Zkušenosti spoužitím sunitinibu u pediatrických pacientůjsou omezené dokončeny populační PK analýzy databáze souhrnných údajů od dospělých pacientů sGIST a
solidními tumory a pediatrických pacientů se solidními tumory. Byly provedeny postupné modelační
analýzy kovariát scílem vyhodnotit vlivvěku a velikosti těla plocha tělaKromě testovaných kovariát týkajících se věku a velikosti těla byl významnou kovariátoupro
clearance sunitinibu věk významnou kovariátou proclearance aktivního metabolitu i plocha tělesného povrchuplocha povrchu těla, tím nižší clearanceNa základě integrované populační PK analýzy dat shromážděných ze 3pediatrických studií zabývajících se solidními nádory upediatrických pacientů a1studie zabývající se pediatrickými
pacienty sGIST; věk: 6až 11let a12až 17letsunitinibu ajeho aktivního metabolitu ivýchozí plocha tělesného povrchu analýzy se předpokládá, že dávka přibližně 20mg/m2denně upediatrických pacientů sBSA vrozmezí
1,10až 1,87m2poskytne srovnatelné plazmatické expozice sunitinibu ajeho aktivnímu metabolitu
1233ng.h/ml15mg/m2upediatrických pacientů sGIST byla zvýšena na 22,5mg/m2anásledně na 30mg/m2celkovou dávku 50mg/densGIST byla také podle publikované literatury vypočtená počáteční dávka 16,6mg/m2až 36mg/mzvýšena až na 40,4mg/m2