Sutent Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitoryproteinkináz, ATC kód: L01EXMechanismus účinku
Sunitinib působí jako inhibitor mnoha RTK, které se podílejí na růstu tumoru, patologické angiogenezi
a metastatické progresikarcinomu. Sunitinib byl identifikován jako inhibitor receptorů pro růstový
faktor z destiček tyrosinkinázy 3 1Rneurotrophic factor receptor = RETanalýzách podobnou účinnost jako sunitinib.
Klinická účinnost a bezpečnost
Klinická bezpečnost a účinnost přípravku SUTENT byla zkoumána vléčbě pacientů smaligním
gastrointestinálnímstromálním tumorem zaznamenána progrese choroby vprůběhu nebo následně po léčbě imatinibemnetolerovali znemožnila další léčbuvléčbě pacientů sneresekovatelným pNET.
Účinnost přípravku je založena na době doprogrese tumoru zvýšení přežití uGIST,na přežití bez známek progrese objektivní odpovědi refrakterního MRCCa na PFS u pNET.
Gastrointestinální stromální tumory Počáteční,otevřená fáze dávku zvyšujícístudie byla provedena u pacientů sGIST poté, co selhala
léčba imatinibem vdůsledku resistence nebo intolerance Devadesát sedm pacientů bylo zařazeno vrůzných dávkách a režimech; 55 pacientů dostávalo 50 mg
vdoporučeném léčebnémrežimu 4 týdnysléčbou /2 týdny bez léčby Vtéto studii byl medián času do progrese Fáze III randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolovanéstudie sunitinibubyla provedena u
pacientů s GIST , kteří netolerovali imatinib nebo u nich byla zaznamenána progrese choroby
vprůběhu nebo následně po léčbě látkou imatinib studii bylo randomizováno 312 pacientů perorálně jednou denně vrežimu 4/2 aždo progrese choroby nebo odstoupení ze studie zjiného
důvodu proměnnou účinnosti této studiebyl čas doprogrese tumoru definovaný jakočas od randomizace doprvní zaznamenané objektivní progrese nádoru.Vdobě
předem specifikované průběžnéanalýzy byl medián TTP u sunitinibu28,9 týdnů nezávislými posuzovateli, což bylo statisticky významně déle než hodnota TTP, kterábyly
zaznamenánapři užívání placeba, a to5,1týdnů zkoušejícímia 6,4 týdnů Rozdíl vcelkovém přežití vyšší než ve skupině léčené sunitinibem.
Následně po průběžnéanalýze účinnosti a bezpečnosti byla studie na doporučení nezávislékomise pro
monitorování dat abezpečnosti skupiněsplacebembyla následně nabídnutaodslepená léčba sunitinibem.
Sunitinibužívalo celkem 255pacientů vodslepenéfázi léčby, včetně 99pacientů, kteří původně
dostávali placebo.
Analýzaprimárních asekundárníchhodnocených proměnnýchvodslepenéfázi studie opětovně
potvrdila výsledky získané vdobě průběžné analýzy, tak jak ukazuje tabulkaTabulka 2.Souhrn hodnocených veličinDvojitě zaslepená léčba a
p.NT“„ ňVMH c,-SfEůÚ ÚTKTžýSOÚf1fN„fO.„“
P.5á6.„6SúfN„fečřIýb
Primární
TTP PFS Průběžná24,1 PrůběžnáZávěrečnáHÚ VrRnviTe
PrůběžnáPPPkE^d VPká^PSPkKCdTPkPPYP
ZávěrečnáYákY VLlčArlie :ř,/vračzAš 4usšahš/zs4r/S řstbalr/zvc snuszZn/S HÚ,Sašlszo uAam/rcS ýVÚ,nstA uAam/rc ta. učseča4aS rpBsčpí
aVýsledky dvojitě zaslepené léčby na ITT populaci původního léčebného záměrubVýsledky účinnosti na99 pacientech, kteří přešli po odslepení z léčebné větve s placebem na léčbu
přípravkem Sutent. Vstupní hodnocení bylo opětovně provedeno v době cross-overuzkoušejícím.
cPrůběžné číselné hodnotyPFS byly aktualizovány na základě přepočtu původních dat.
dVýsledky míry objektivní odpovědi odpověď s 95% intervalem spolehlivosti.
eMedián nebyldoposuddosažen, protože zatím nebyla získána všechna data.
Mediáncelkového přežití sunitinibema 64,9 týdnůve skupině splacebem tétoanalýzy bylido skupiny splacebem zahrnuti i pacienti randomizovaní původně do této skupiny,
kteří následně obdrželi odslepenou léčbusunitinibem.
Nepředléčený metastatický renální karcinom Fáze III randomizované, multicentrické, mezinárodní studie hodnotící účinnost a bezpečnost
sunitinibu v porovnání s interferonem-α byla provedena u pacientů s nepředléčeným MRCC. Bylo
randomizováno 750pacientů do léčebných ramen v poměru 1:1; byli léčeni buď sunitinibem v
opakovaných 6týdenních cyklech, sestávajících z perorálního podávání 50 mg denně po dobu 4 týdnů,
po kterých následuje 2týdenní pauza dávce3 miliony jednotek dále 3krát týdně v po sobě nenásledujících dnech.
Medián délky trvání léčby byl 11,1měsíců byly hlášeny u 23,7 % pacientů, kteřídostávali sunitinib,a u 6,9 % pacientů, kteří dostávali interferon-
α. Z důvodu nežádoucích účinků byla léčba ukončena ve 20 % u sunitinibu a23 % u interferonu-α. K
přerušení léčbydošlo u 202 pacientů interferon-α. Ke snížení dávky došlo u 194 pacientů Primární hodnocenou proměnnou účinnosti bylo PFS. Plánovaná průběžná analýza ukázala statisticky
signifikantní převahu sunitinibuoproti interferonu-α, vtéto studii byl medián PFS pro skupinu léčenou
sunitinibem47,3 týdnů vporovnání s22,0 týdny pro skupinu léčenou interferonem -α; HRbyl 0,přežití dosažení primárního hodnoceného cíle. Vzávěrečné analýze byla míra objektivní odpovědi na léčbu
jako výsledek hodnocení zkoušejícími vrameni se sunitinibem 46 % sinterferonem-α 12,0 % Léčba sunitinibem byla spojena sdelším přežitím vporovnání s interferonem-α. Medián celkového
přežití interferonem-α nestratifikovaného log-rank testuCelková doba přežití bez progrese kterábyla vyšetřena základním radiologickýmlaboratorním hodnocením, jsou shrnuty vtabulceTabulka 3.Souhrn cílů účinnosti Přehled doby přežití bez progrese nebo nezemřel [n 161 progrese nebo zemřel [n 214 Kvartil 25%22,7 Poměr rizika Přehled celkového přežití [n 185 Kvartil 25%56,6 Nestratifikovaná analýza
Poměr rizika kdispozici; OS=celkové přežití; PFS=doba přežití bez progrese.
az dvoustranného log-rank testu
Na cytokiny refrakterní metastatický adenokarcinom ledviny Fáze II studie přípravku Sutentbyla provedena u pacientů, kteří byli refrakterní kpředchozí
cytokinové léčbě interleukinem-2 nebo interferonem-. Šedesát tři pacientů užívalo zahajovací dávku
50 mg přípravku Sutentperorálně jednou denně po dobu 4 po sobě jdoucích týdnů, následovaných týdny bez léčby tak, aby byl zachován úplný 6týdenní cyklus proměnnou účinnostibyla míra objektivní odpovědi kritérií hodnocení odpovědi u solidních tumorů RECISTVtéto studii byla míra objektivní odpovědi 36,5% TTP 37,7týdnů Potvrzující, otevřená, jednoramenná, multicentrická studie hodnotící účinnost a bezpečnost přípravku
Sutentbyla provedena u pacientů sMRCC, kteří byli refrakterní kpředchozí cytokinové terapii. Sto pacientů užívalo minimálně jednu 50 mg dávku přípravku Sutentvrežimu Primární hodnocenou proměnnou účinnosti této studie byla míra objektivní odpovědi Sekundární hodnocené proměnné zahrnovaly TTP, trvání odpovědi celkové přežití Vtéto studii byla míra objektivní odpovědi 35,8 % DR a OS nebyl zatím dosažen.
Pankreatické neuroendokrinní tumory Podpůrné nezaslepenémulticentrické klinické hodnocení fáze 2 stanovilo účinnost a bezpečnost
podávání sunitinibu50 mg denně pNET. U kohorty 66 pacientů, kteří měli tumor z ostrůvkových buněk pankreatu, byla odpověď na
léčbu 17% Hlavní multicentrické, mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
klinické hodnocení fáze 3 podání sunitinibu neresekovatelnými pNET.
Pacienti museli mít zdokumentovanou progresi onemocnění podle RECIST kritérií během
předcházejících 12 měsíců. Pacienti byli dále randomizováni 37,5mgjednou denně bez plánované přestávky v terapii Primárním cílem bylo porovnat délku přežití bez progrese onemocnění PFSporovnat celkové přežití a bezpečnost užívání daného přípravku.
Demografické údaje mezi skupinou užívající sunitinib a skupinou užívající placebo byly srovnatelné.
Navíc 49 % pacientů, kteří užívali sunitinib, mělo endokrinně nefunkční tumor,oproti52 % pacientů,
kteří užívali placebo. 92 % pacientů z obou skupin mělojaterní metastázy.
Použití analog somatostatinu bylo v tomto klinickém hodnocení povoleno.
Celkově 66 % pacientů, kteří užívali sunitinib, podstoupilo dříve systémovou léčbu, ve srovnání se % pacientů, kteří užívali placebo. Navíc 24 % pacientů, kteří užívali sunitinib, podstoupilo léčbu
analogy somatostatinu ve srovnání s22 % pacientů, kteříužívali placebo.
Bylo pozorováno klinicky signifikantní zlepšeníPFS dle hodnocení zkoušejících při užívání sunitinibu
ve srovnání s placebem. Medián PFS byl 11,4 měsíců ve skupině, která užívala sunitinib, vesrovnání s
5,5 měsíci ve skupině, která užívala placebo [HR kprůměrnémuriziku populaceonemocnění byly pozorovány, když hodnocení léčebné odpovědibylo založeno na aplikaci RECIST
kritérií nahodnocení velikosti tumoru zkoušejícími –viz tabulka 5. HRfavorizující použití sunitinibu
bylapozorována u všech podskupin podle hodnocených základních charakteristik včetně počtu
předchozích systémových terapií. Celkově 29 pacientů v rameni sunitinib a 24 v rameni s placebem
nepodstoupilo dříve žádnou systémovou léčbu;mezi těmito pacienty bylHRpro PFS 0,365 0,156, 0,857předcházející systémovou léčbou a 29 pacientů se dvěma nebo více předchozími systémovými
léčbami36 pacientů se dvěma nebo více předchozími systémovými léčbami0,264, 0,787nádoru investigátory a kde všechny subjekty cenzorovanéz jiných důvodů než ukončení studie byly
léčeny jako případy s PFS. Tato analýza poskytla konzervativní odhad/hodnocení léčebného účinku
sunitinibu a podpořila primární analýzu, demonstrující HR0,507 Pivotní studie u pankreatických NETbyla ukončena předčasně na doporučení nezávislé komise pro
sledování léčiva primární cíl byl založen na hodnocení investigátorů, obojí mohlo ovlivnit
odhadovaný léčebný efekt.
V zájmu vyřazení bias v hodnocení PFS zkoušejícímibyla provedena BICRCT scanů, kterápodpořila
hodnocení zkoušejících, jak ukazuje tabulkaTabulka .4Účinnost u pNET -výsledky studie fáze Parametr účinnostiSutent
P-hodnota
Přežití bez známek progrese podle hodnocení investigátorů
[medián, měsíce 11,Přežití bez známek progrese [medián, měsíce hodnocení založeném na aplikaci
RECIST kritérií na hodnocení
velikosti tumoru investigátory
12,Přežití bez známek progrese [medián, měsíce zaslepené nezávislé centrální revize
hodnocení tumoru
12,Celkové přežití [5letésledování]
[medián, měsíce 38,Míra objektivní odpovědi
[%, 9,Zkratky: CI=interval spolehlivosti, n=počet pacientů, NA=není k dispozici, pNET=pankreatické neuroendokrinní
tumory, RECIST=kritéria pro vyhodnocení odpovědi u solidních tumorů.
advoustranný nestratifikovaný log-rank test
bFisher’s Exact test
Obrázek 1.PFS analýza ve studii fáze 3 u pNET -Kaplan-Meierův graf
036912151821Time Pr
og
res
sio
n F
ree
S
urv
iva
l P
rob
ab
ilit
y (
%)
SUTENT Placebo Hazard Ratio = 0.4295% CI Number of subjects at risk
osa x= Čas 11,4 měsíců
------Placebo Zkratky: CI=interval spolehlivosti, N=počet pacientů, PFS=doba přežití bez progrese, pNET=pankreatické
neuroendokrinní tumory.
Data pro celkové přežití vdobě ukončení studie [20,6 měsíců interval spolehlivosti:15,5, medián nedosaženp=0,0204] nebyla konečná. Vrameni sunitinibu bylo hlášeno 9 úmrtí, v rameni placeba 21úmrtí.
Při progresi onemocnění byli pacienti odslepeni a pacientům ve skupině s placebem byla nabídnuta
léčba sunitinibemv rozšířené open-label studii. V důsledku předčasného ukončení studie byla všem
zbývajícím pacientům nabídnuta léčba sunitinibemvtéto rozšířené open-label studii. Celkově 59 z pacientůpro pacienty po progresi onemocnění nebo pro pacienty, kteří po odslepení na konci studie, byli
vrameni splacebem.Data celkového přežití pozorovaná po 5letém sledování vtéto rozšířené open-
label studii ukázala HR 0,730 Výsledky z European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life
Questionnaire sunitinibem zachována ve srovnání splacebem slimitovaným výskytem nežádoucích účinků.
U pacientů s progredujícím, pokročilým/metastatickým, dobře diferencovaným,neresektovatelným
pNET byla provedena mezinárodní multicentrická jednoramenná otevřená studie fáze IVke
zhodnocení účinnostiabezpečnostisunitinibu.
Sto šest pacientů liniíchkontinuálního denního dávkování Medián PFS dle hodnocení zkoušejícího byl 13,2měsíce a to jak v celkové populaci 16,7Pediatrická populace
Zkušenosti spoužíváním sunitinibu u pediatrických pacientů jsou omezenéByla provedena studie perorálně podávaného sunitinibu I. fáze seskalací dávky u35pacientů
zahrnujících 30pediatrických pacientů 21letprimární diagnózu. Vprvní části studie byla pozorovánadávkulimitující kardiotioxicita, a proto byla
studie pozměněna, aby vyloučila pacienty spředchozí expozicí potenciálně kardiotoxickým terapiím
protinádorovou léčbou, ale bez rizikových faktorů pro srdeční toxicitubyl sunitinib všeobecně dobře
snášen a klinicky zvladatelný při dávce 15mg/m2/denně hodnocení nedosáhl úplné odpovědi nebo částečné odpovědi. Stabilní onemocnění bylo pozorováno u
6pacientů jakýkoliv přínos. Pozorované nežádoucí účinky lékubyly celkověpodobné účinkůmpozorovaným u
dospělých Byla provedena otevřená studie fázeII u29pacientů zahrnujících 27pediatrických pacientů 16letprůběžné analýzy byla studie ukončena zdůvodu nedostatečné kontroly onemocnění. Medián PFS byl
ve skupině sHGG 2,3měsíce ave skupině sependymomem 2,7měsíce. Medián OS byl ve skupině
sHGG 5,1měsíce ave skupiněsependymomem 12,3měsíce. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími
účinky spojenými sléčbou Výsledky studie fáze1/2 sperorálně podávaným sunitinibem u6pediatrických pacientů sGIST ve
věku 13až 16let, kterým byl podáván sunitinib vrežimu 4/2 vdávkách mezi 15mg/m2denně a
30mg/m2 denně, adostupná publikovaná data sGISTpo selhání léčby imatinibem nebo sintolerancí imatinibu nebo de novo/ po operaci neoadjuvantní a1pacient dostával adjuvantní imatinibneutropenie atrombocytopenie, každý u1pacienta a4.stupeň –neutropenie u1pacientaVpublikacích jsou navíc u5pacientů uváděny tyto nežádoucí účinky přípravku3.stupně: únava gastrointestinální nežádoucí účinky přípravkupřípravkuPopulační farmakokinetická byla provedena vdaném rozsahuscílem extrapolovat cílové parametry PK a klíčové parametry
bezpečnosti a účinnosti sunitinibu napediatricképacientysGIST založena na údajích shromážděných od dospělých sGIST nebo solidními tumory a od pediatrických
pacientů se solidními tumory. Na základě modelačních analýz se neprokázalo, že mladší věk a menší
velikost těla negativně ovlivňují odpověď na expozici sunitinibuvplazmě zhlediska bezpečnosti
aúčinnosti.Neukázalo se, že poměr přínosů a rizika sunitinibu je negativně ovlivněn mladším věkem
nebo menší velikostí těla, ale je hlavně určován expozicí léku vplazmě.
Evropská agentura pro léčivé přípravkyrozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Sutentu všech podskupin pediatrické populace pro léčbu karcinomu ledviny nebo
ledvinné pánvičky mezoblastického nádoru ledvin, renálního medulárníhokarcinomu a rabdomyosarkomu ledvinybod 4.2Evropská agentura pro léčivé přípravkyrozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Sutentu všech skupin pediatrické populace pro léčbu gastrických a pankreatických NET