Suboxone Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Buprenorfin

Absorpce
Při perorálním podání je buprenorfin metabolizován při prvním průchodu, N-dealkylací
a glukurokonjugací v tenkém střevu a játrech. Použití tohoto léčivého přípravku v perorální formě
proto není vhodné.

Maximální plazmatické koncentrace jsou dosaženy 90 minut po sublingválním podání. Plazmatické
hladiny buprenorfinu se zvyšovaly se zvyšující se sublingvální dávkou kombinace
buprenorfin/naloxon. Cmax a AUC buprenorfinu se zvyšovaly se zvýšením dávky ačkoli zvýšení bylo nižší než úměrné dávce.

Tabulka 2: Průměrné farmakokinetické parametry buprenorfinu

Farmakokinetický parametr Suboxone 4 mg Suboxone 8 mg Suboxone 16 mg
Cmax ng/ml

1,84 AUC0-48
hodina ng/ml
12,52
Tabulka 3: Změny farmakokinetických parametrů filmu Suboxone podávaného sublingválně
nebo bukálně ve srovnání se sublingválními tabletami Suboxone


Dávka PK
para
metr
Nárůst u buprenorfinu PK
para
metr
Nárůst u naloxonu
Film
podaný
sublingvál
ně ve
srovnání se
sublingvál
ní tabletou
Film
podaný
bukálně ve
srovnání se
sublingvál
ní tabletou
Film podaný
bukálně ve
srovnání
s filmem
podaným
sublingválně
Film
podaný
sublingvál
ně ve
srovnání se
sublingvál
ní tabletou
Film
podaný
bukálně ve
srovnání se
sublingvál
ní tabletou
Film
podaný
bukálně ve
srovnání
s filmem
podaným
sublingvál
ně
× 2 mg
/0,5 mg
Cmax 22 % 25 % - Cmax - - -
AUC-poslední
- 19 % - AUC-poslední
- - -
× 2 mg
/0,5 mg
Cmax - 21 % 21 % Cmax - 17 % 21 %
AUC-poslední
- 23 % 16 % AUC-poslední
- 22 % 24 %
× 8 mg
/2 mg
Cmax 28 % 34 % - Cmax 41 % 54 % -
AUC-poslední
20 % 25 % - AUC1 × 12 m
g/3 mg
Cmax 37 % 47 % - Cmax 57 % 72 % 9 %
AUC-poslední
21 % 29 % - AUC1 × 8 mg
/2 mg
× 2 mg
/0,5 mg
Cmax - 27 % 13 % Cmax 17 % 38 % 19 %
AUC-poslední
- 23 % - AUC-poslední
- 30 % 19 %
Poznámka 1: ‘–‘ nepředstavuje žádnou změnu, pokud jsou 90% intervaly spolehlivosti pro poměry
geometrických průměrů hodnot Cmax a AUC0-poslední v rozmezí 80 % až 125 %.
Poznámka 2: Nejsou dostupné žádné údaje u filmu o síle 4 mg/1 mg; je kompozičně proporcionální
filmu o síle 2 mg/0,5 mg a má stejnou velikost jako 2 filmy o síle 2 mg/0,5 mg.

Distribuce
Po absorpci prochází buprenorfin rychlou distribuční fází

Buprenorfin je vysoce lipofilní, což vede k rychlému průniku hematoencefalickou bariérou.
Buprenorfin se přibližně z 96 % váže na bílkoviny, především na alfa a beta globulin.

Biotransformace
Buprenorfin je primárně metabolizován N-dealkylací pomocí jaterní mikrozomální CYP3A4. Původní
molekula a primární dealkylovaný metabolit, norbuprenorfin, podléhají následné glukuronidaci.
Norbuprenorfin se váže na opioidní receptory in vitro; není však známo, zda norbuprenorfin přispívá
k celkovému účinku kombinace buprenorfin/naloxon.

Eliminace
Eliminace buprenorfinu má bi- nebo triexponenciální charakter a jeho průměrný poločas v plazmě je
32 hodin.
Buprenorfin se vylučuje převážně ve stolici konjugovaných s kyselinou glukuronovou žlučí; zbytek
Linearita/nelinearita
Cmax a AUC buprenorfinu se lineárně zvyšovaly se zvyšováním dávky ačkoli zvýšení nebylo přímo úměrné dávce.

Naloxon

Absorpce a distribuce
Po sublingválním podání kombinace buprenorfin/naloxon jsou plazmatické koncentrace naloxonu
nízké a rychle klesají. Průměrné maximální koncentrace naloxonu v plazmě byly příliš nízké pro
posouzení úměrnosti vůči dávce.
Nebylo zjištěno, že by naloxon ovlivňoval farmakokinetiku buprenorfinu, a jak sublingvální tablety
buprenorfinu, tak sublingvální film kombinace buprenorfin/naloxon zajišťují podobné plazmatické
koncentrace buprenorfinu.

Distribuce
Naloxon se přibližně ze 45 % váže na bílkoviny, především na albumin.

Biotransformace
Naloxon je metabolizován v játrech, primárně procesem konjugace s glukuronidy a je vylučován močí.
Naloxon podléhá přímé glukuronidaci na naloxon 3-glukuronid, jakož i N-dealkylaci a redukci 6-oxo
skupiny.

Eliminace
Naloxon se vylučuje močí s průměrným poločasem eliminace z plazmy v rozmezí od 0,9 hodiny do
hodin.

Zvláštní populace

Starší pacienti
U starších pacientů nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje.

Porucha funkce ledvin
Eliminace ledvinami hraje relativně malou roli buprenorfin/naloxon. Není vyžadována žádná úprava dávkování na základě funkčnosti ledvin, ale při
dávkování u subjektů se závažnou poruchou funkce ledvin je doporučována opatrnost
Porucha funkce jater
Účinky poruchy funkce jater na farmakokinetiku buprenorfinu a naloxonu byly hodnoceny ve studii
po uvedení přípravku na trh.


Tabulka 4 shrnuje výsledky klinického hodnocení, ve kterém byla stanovena expozice buprenorfinu
a naloxonu po podání dávky kombinace buprenorfinu/naloxon 2,0 mg/0,5 mg ve formě sublingvální
tablety u zdravých subjektů a u subjektů s různými stupni poruchy funkce jater.

Tabulka 4: Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetické parametry buprenorfinu
a naloxonu po podání přípravku Suboxone PK
parametr
Lehká porucha funkce
jater
PughaStředně těžká porucha
funkce jater
PughaTěžká porucha funkce
jater
PughaBuprenorfin
Cmax 1,2krát vyšší 1,1krát vyšší 1,7krát vyšší
AUCposlední Podobné jako kontrolní 1,6krát vyšší 2,8krát vyšší

Naloxon
Cmax Podobné jako kontrolní 2,7krát vyšší 11,3krát vyšší
AUCposlední 0,2krát nižší 3,2krát vyšší 14,0krát vyšší

Celkově lze říci, že expozice buprenorfinu v plazmě se zvýšila přibližně 3krát u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater, zatímco expozice naloxonu v plazmě se zvýšila 14krát u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater.