Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Solifenacin/Tamsulosin Belupo 6 mg/0,4 mg tablety s řízeným uvolňováním


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje vrstvu 6 mg solifenacin-sukcinátu, což odpovídá 4,5 mg solifenacinu, a
vrstvu 0,4 mg tamsulosin-hydrochloridu, což odpovídá 0,37 mg tamsulosinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s řízeným uvolňováním

Tableta je kulatá, cca 9 mm v průměru, červeně potahovaná s vyraženým „6 04“.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba středně těžkých až těžkých jímacích symptomů (urgence, zvýšená frekvence močení)
a mikčních symptomů spojených s benigní hyperplazií prostaty (BPH) u mužů, kteří adekvátně
nereagují na léčbu monoterapií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dospělí muži, včetně starších lidí
Jedna tableta přípravku Solifenacin/Tamsulosin Belupo (6 mg/0,4 mg) jednou denně, podávaná
perorálně spolu s jídlem nebo nezávisle na jídle. Maximální denní dávka je jedna tableta přípravku
Solifenacin/Tamsulosin Belupo (6 mg/0,4 mg).
Tableta se musí polykat celá, neporušená bez kousání nebo žvýkání. Tabletu nedrťte.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-
hydrochloridu nebyl studován. Avšak vliv na farmakokinetiku jednotlivých léčivých látek je dobře
znám (viz bod 5.2). Přípravek Solifenacin/Tamsulosin Belupo lze používat u pacientů s mírnou až
středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu > 30 ml/min). Pacienty s těžkou
poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≤ 30 ml/min) je třeba léčit s opatrností a maximální
denní dávka u těchto pacientů je jedna tableta Solifenacin/Tamsulosin Belupo (6 mg/0,4 mg) (viz
bod 4.4).
Pacienti s poruchou funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu nebyl
studován. Avšak vliv na farmakokinetiku jednotlivých léčivých látek je dobře znám (viz bod 5.2).
Přípravek Solifenacin/Tamsulosin Belupo lze používat u pacientů s lehkou poruchou funkce jater
(Child-Pugh skóre ≤ 7). Pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 7 – 9)
je třeba léčit s opatrností a maximální denní dávka u těchto pacientů je jedna tableta
Solifenacin/Tamsulosin Belupo (6 mg/0,4 mg). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-
Pugh skóre > 9) je použití přípravku Solifenacin/Tamsulosin Belupo kontraindikováno (viz bod
4.3).

Středně a vysoce účinné inhibitory cytochromu P450 3AMaximální denní dávka přípravku Solifenacin/Tamsulosin Belupo má být omezena na jednu tabletu
(6 mg/0,4 mg). Přípravek Solifenacin/Tamsulosin Belupo má být používán s opatrností u pacientů
současně léčených středně nebo vysoce účinnými inhibitory CYP3A4, jako jsou např. verapamil,
ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, itrakonazol (viz bod 4.5).

Pediatrická populace
Neexistuje žádná relevantní indikace k použití kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-
hydrochloridu u dětí a dospívajících.

4.3 Kontraindikace

- pacienti s hypersenzitivitou na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v
bodě 6.- pacienti podstupující hemodialýzu (viz bod 5.2)
- pacienti s těžkou poruchou jater (viz bod 5.2)
- pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin, kteří jsou současně léčeni vysoce účinným
inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 3A4, např. ketokonazolem (viz bod 4.5)
- pacienti se středně těžkým poškozením jater, kteří jsou současně léčeni vysoce účinným
inhibitorem CYP3A4, např. ketokonazolem (viz bod 4.5)
- pacienti se závažnými gastrointestinálními poruchami (včetně toxického megakolonu)
myasthenia gravis nebo glaukomem s úzkým úhlem a pacienti s rizikem těchto onemocnění
- pacienti s anamnézou ortostatické hypotenze.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Solifenacin/Tamsulosin Belupo by měl být používán s opatrností u pacientů s:
- těžkou poruchou funkce ledvin
- rizikem retence moči
- gastrointestinálními obstrukčními poruchami
- rizikem snížení gastrointestinální motility
- hiátovou hernií/gastroezofageálním refluxem nebo ti, kteří současně užívají léčivé přípravky
(jako jsou bisfosfonáty), které mohou vyvolat nebo zhoršit ezofagitidu
- autonomní neuropatií.

Pacient má být pečlivě vyšetřen s cílem vyloučit ostatní onemocnění, jejichž příznaky mohou být
shodné s příznaky benigní hyperplazie prostaty.
Před zahájením léčby přípravkem Solifenacin/Tamsulosin Belupo mají být posouzeny jiné možné
příčiny častého močení (srdeční selhání nebo onemocnění ledvin). Je-li přítomna infekce močových
cest, má být zahájena odpovídající antibakteriální léčba.
U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou předcházející výskyt syndromu dlouhého QT intervalu
a hypokalemie, kteří jsou léčeni solifenacin sukcinátem, bylo pozorováno prodloužení QT intervalu
a výskyt Torsade de pointes.

U pacientů, kteří užívají solifenacin sukcinát a tamsulosin, byl hlášen výskyt angioedému s obstrukcí
dýchacích cest. Pokud dojde k výskytu angioedému, podávání přípravku Solifenacin/Tamsulosin
Belupo má být okamžitě ukončeno a nemá být znovu zahajováno. Má být zavedena příslušná léčba
a/nebo jiná opatření.

U některých pacientů užívajících solifenacin sukcinát byla hlášena anafylaktická reakce. U pacientů,
u kterých dojde k anafylaktické reakci, musí být podávání přípravku Solifenacin/Tamsulosin Belupo
okamžitě ukončeno a má být zavedena příslušná léčba a/nebo jiná opatření.

Stejně jako u jiných antagonistů α1-adrenoreceptorů může při léčbě tamsulosinem dojít v
jednotlivých případech k poklesu krevního tlaku a v důsledku toho může ve vzácných případech
dojít ke mdlobě. Pacienti, kteří zahajují léčbu přípravkem Solifenacin/Tamsulosin Belupo, mají být
upozorněni, aby si při prvních příznacích ortostatické hypotenze (závrať, slabost) sedli nebo lehli,
dokud tyto příznaky neodezní.

Peroperační syndrom plovoucí duhovky (IFIS – Intraoperative Floppy Iris Syndrome, varianta
syndromu malé zornice) byl pozorován během operací katarakty a glaukomu u některých pacientů
současně či v minulosti léčených tamsulosin hydrochloridem. IFIS může zvýšit riziko očních
komplikací během operace a po operaci. Zahajování léčby přípravkem Solifenacin/Tamsulosin
Belupo u pacientů plánovaných k operaci katarakty nebo glaukomu se nedoporučuje. Přerušení
léčby přípravkem Solifenacin/Tamsulosin Belupo 1-2 týdny před operací katarakty nebo glaukomu
je považováno za užitečné, nicméně skutečný přínos tohoto přerušení nebyl stanoven. Během
předoperační rozvahy mají oční specialisté vzít v úvahu, zda pacient indikovaný k operaci katarakty
nebo glaukomu je nebo byl léčen přípravkem Solifenacin/Tamsulosin Belupo , aby byla zajištěna
příslušná opatření k případnému zvládnutí IFIS během operace.

Přípravek Solifenacin/Tamsulosin Belupo má být používán s opatrností v kombinaci se středně a
vysoce účinnými inhibitory CYP3A4 (viz bod 4.5) a neměl by být používán v kombinaci s vysoce
účinnými inhibitory CYP3A4, např. ketokonazolem, u pacientů se slabým metabolickým fenotypem
CYP2D6 nebo těch, kteří užívají vysoce účinné inhibitory CYP2D6, např. paroxetin.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání s jinými léčivými přípravky s anticholinergními vlastnostmi může mít za
následek výraznější léčebný účinek i nežádoucí účinky. Mezi ukončením léčby přípravkem
Solifenacin/Tamsulosin Belupo a zahájením jiné anticholinergní terapie je nutná přestávka přibližně
týden. Léčebný účinek solifenacinu může být snížen současným podáváním agonistů
cholinergních receptorů.

Interakce s inhibitory CYP3A4 a CYP2DSoučasné podávání solifenacinu s ketokonazolem (silný inhibitor CYP3A4) (200 mg/den) vedlo
k 1,4násobnému vzestupu Cmax a dvojnásobnému vzestupu plochy pod křivkou (AUC) solifenacinu,
zatímco ketokonazol v dávce 400 mg/den vedl k 1,5násobnému vzestupu Cmax a 2,8násobnému
vzestupu AUC solifenacinu.

Souběžné podávání tamsulosinu s ketokonazolem v dávce 400 mg/den vedlo k 2,2násobnému
vzestupu Cmax a 2,8násobnému vzestupu AUC tamsulosinu.

Vzhledem k tomu, že souběžné podávání s vysoce účinnými inhibitory CYP3A4, jako jsou
ketokonazol, ritonavir, nelfinavir a itrakonazol, může vést k zvýšené expozici solifenacinu
i tamsulosinu, má být přípravek Solifenacin/Tamsulosin Belupo v kombinaci s vysoce účinnými
inhibitory CYP3A4 používán s opatrností.
Přípravek Solifenacin/Tamsulosin Belupo nemá být podáván společně s vysoce účinnými inhibitory
CYP3A4 u pacientů, kteří jsou také slabým metabolickým fenotypem CYP2D6 nebo kteří již užívají
vysoce účinné inhibitory CYP2D6.

Souběžné podávání kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu s verapamilem
(středně účinný inhibitor CYP3A4) vedlo k přibližně 2,2násobnému vzestupu Cmax a AUC
tamsulosinu a přibližně k 1,6násobnému vzestupu Cmax a AUC solifenacinu. Přípravek
Solifenacin/Tamsulosin Belupo má být v kombinaci se středně účinnými inhibitory CYP3Apoužíván s opatrností.

Souběžné podávání tamsulosinu se slabým inhibitorem CYP3A4 cimetidinem (400 mg každých hodin) vedlo k 1,44násobnému vzestupu AUC tamsulosinu, zatímco hodnota Cmax se významně
nezměnila. Solifenacin/Tamsulosin Belupo se v kombinaci se slabými inhibitory CYP3A4 může
používat.

Souběžné podávání tamsulosinu s vysoce účinnými inhibitorem CYP2D6 paroxetinem (20 mg/den)
vedlo k 1,3násobnému vzestupu Cmax tamsulosinu a 1,6násobnému vzestupu AUC.
Solifenacin/Tamsulosin Belupo se může používat s inhibitory CYP2D6.
Vliv enzymové indukce na farmakokinetiku solifenacinu a tamsulosinu nebyl studován. Vzhledem k
tomu, že solifenacin a tamsulosin jsou metabolizovány cytochromem CYP3A4, jsou možné
farmakokinetické interakce s induktory CYP3A4 (např. rifampicin), neboť ty mohou snižovat
plazmatické koncentrace solifenacinu a tamsulosinu.

Další interakce
Následná tvrzení vycházejí z informací dostupných pro jednotlivé léčivé látky. Solifenacin
- Solifenacin může snižovat účinek léčivých přípravků, které stimulují motilitu
gastrointestinálního
traktu, jako jsou metoklopramid a cisaprid.
- Studie in vitro se solifenacinem prokázaly, že solifenacin v terapeutických koncentracích
neinhibuje CYP1A1/2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ani 3A4. Proto se neočekávají žádné
interakce mezi solifenacinem a léky metabolizovanými těmito enzymy CYP.
- Užívání solifenacinu neovlivnilo farmakokinetiku R-warfarinu nebo S-warfarinu ani jejich
účinek na protrombinový čas.
- Užívání solifenacinu neprokázalo žádný účinek na farmakokinetiku digoxinu.

Tamsulosin
- Současné podávání s jiným antagonistou α1-adrenoreceptorů může snižovat krevní tlak.
- Při studii in vitro se volná frakce tamsulosinu v lidské plazmě nezměnila vlivem diazepamu,
propranololu, trichlormethiazidu, chlormadinonu, amitriptylinu, diklofenaku, glibenklamidu,
simvastatinu nebo warfarinu. Tamsulosin nemění volnou frakci diazepamu, propranololu,
trichlormethiazidu nebo chlormadinonu. Diklofenak a warfarin však mohou zvýšit rychlost
eliminace tamsulosinu.
- Současné podávání s furosemidem způsobuje pokles plazmatických hladin tamsulosinu, ale
pokud hladiny zůstanou v normálním rozmezí, je souběžné použití přípustné.
- Studie in vitro s tamsulosinem prokázaly, že tamsulosin v terapeutických koncentracích
neinhibuje CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ani 3A4. Proto se neočekávají žádné interakce mezi
tamsulosinem a léky metabolizovanými těmito enzymy CYP.
- Při současném podávání tamsulosinu s atenololem, enalaprilem nebo theofylinem nebyly
pozorovány žádné interakce.


4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita
Vliv kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu na fertilitu nebyl stanoven. Studie
na zvířatech se solifenacinem nebo tamsulosinem nenaznačují škodlivé účinky na fertilitu a časný
embryonální vývoj (viz bod 5.3).


Na základě krátkodobých i dlouhodobých studií s tamsulosinem byly pozorovány poruchy ejakulace.
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny příhody jako porucha ejakulace, retrográdní ejakulace a
selhání ejakulace.
Těhotenství a kojení
Přípravek Solifenacin/Tamsulosin Belupo není určen k použití u žen.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie, které by stanovily účinky kombinace solifenacin-
sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají však
být informováni o možném výskytu závratě, rozmazaného vidění, únavy a méně často ospalosti, což
může mít negativní vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Solifenacin/Tamsulosin Belupo může způsobit anticholinergní nežádoucí účinky obecně mírné až
střední závažnosti. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích provedených při
vývoji kombinace 6 mg solifenacin-sukcinátu/ 0,4 mg tamsulosin-hydrochloridu bylo sucho v ústech
(9,5 %), následuje zácpa (3,2 %) a dyspepsie (včetně bolesti břicha, 2,4 %). Další časté nežádoucí
účinky jsou závratě (včetně vertiga, 1,4 %), rozmazané vidění (1,2 %), únava (1,2 %) a poruchy
ejakulace (včetně retrográdní ejakulace, 1,5 %). Nejzávažnější nežádoucí účinek, který byl
pozorován v klinických studiích při léčbě solifenafin-sukcinátem/tamsulosin-hydrochloridem, je
akutní retence moči (0,3 %, méně časté).

Souhrnná tabulka nežádoucích účinků
V níže uvedené tabulce uvádí sloupec „četnost kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-
hydrochloridu “ nežádoucí účinky, které byly pozorovány během dvojitě zaslepených klinických
studií provedených při vývoji kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu (na
základě hlášení nežádoucích účinků souvisejících s léčbou, které byly hlášeny nejméně dvěma
pacienty a jejichž četnost výskytu byla vyšší než u placeba ve dvojitě zaslepených studiích).

Sloupce „četnost solifenacinu“ a „četnost tamsulosinu“ odráží nežádoucí účinky (NÚ) dříve hlášené
u jedné z jednotlivých složek, které mohou nastat při užívání přípravku Solifenacin/Tamsulosin
Belupo (některé z nich nebyly během programu klinického vývoje kombinace solifenacin-
sukcinátu/tamsulosin-hydrchloridu pozorovány).
Četnost výskytu nežádoucích účinků je definována takto: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až
<1/10); méně časté (≥1/1,000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10 000),
není známo (z dostupných údajů nelze určit).


Třídy orgánových systémů (SOC) /
Preferovaný termín (PT)
Četnost NÚ
pozorovaná
během vývoje
kombinace
solifenacin-
sukcinát/tams
ulosin-
hydrochlorid
Četnost NÚ pozorovaná u
jednotlivých složek
Solifenacin mg
a 10 mg#
Tamsulosi
n 0,4 mg#
Infekce a infestace
Infekce močových cest Méně časté
Cystitida Méně časté
Poruchy imunitního systému
Anafylaktická reakce Není známo*
Poruchy metabolismu a výživy
Snížená chuť k jídlu Není známo*
Hyperkalemie Není známo*
Psychiatrické poruchy
Halucinace Velmi vzácné*
Stav zmatenosti Velmi vzácné *
Delirium Není známo*
Poruchy nervového systému
Závrať Časté Vzácné * Časté
Somnolence Méně časté
Dysgeuzie Méně časté
Bolest hlavy Vzácné * Méně časté
Synkopa Vzácné
Poruchy oka
Rozmazané vidění Časté Časté Není
známo*
Peroperační syndrom plovoucí
duhovky (IFIS)
Není
známo**
Suché oči Méně časté
Glaukom Není známo*
Postižení zraku Není
známo*
Srdeční poruchy
Palpitace Není známo* Méně časté
Torsade de pointes Není známo*
Prodloužení QT intervalu na
EKG
Není známo*
Fibrilace síní Není známo* Není
známo*
Arytmie Není
známo*
Tachykardie Není známo* Není
známo*
Cévní poruchy
Ortostatická hypotenze Méně časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Rinitida Méně časté
Suchost v nose Méně časté
Dyspnoe Není
známo*
Dysfonie Není známo*
Epistaxe Není
známo*
Gastrointestinální poruchy
Sucho v ústech Časté Velmi časté
Dyspepsie Časté Časté
Zácpa Časté Časté Méně časté
Nauzea Časté Méně časté
Bolest břicha Časté
Refluxní choroba jícnu Méně časté
Průjem Méně časté
Sucho v krku Méně časté
Zvracení Vzácné * Méně časté
Obstrukce tlustého střeva Vzácné
Fekální impakce Vzácné
Ileus Není známo*
Břišní diskomfort Není známo*
Poruchy jater a žlučových cest
Poruchy jater Není známo*
Abnormální výsledky jaterních
testů
Není známo*
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Pruritus Méně časté Vzácné * Méně časté
Suchá kůže Méně časté
Vyrážka Vzácné* Méně časté
Kopřivka Velmi vzácné * Méně časté
Angioedém Velmi vzácné * Vzácné
Stevens-Johnsonův syndrom Velmi
vzácné
Erythema multiforme Velmi vzácné * Není
známo*
Exfoliativní dermatitida Není známo* Není
známo*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Svalová slabost Není známo*
Poruchy ledvin a močových cest
Retence moči*** Méně časté Vzácné
Obtížné močení Méně časté
Porucha funkce ledvin Není známo*
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Poruchy ejakulace včetně
retrográdní ejakulace a selhání
ejakulace
Časté Časté
Priapismus Velmi
vzácné
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Únava Časté Méně časté
Periferní edém Méně časté
Astenie Méně časté
#: Nežádoucí účinky (NÚ) solifenacinu a tamsulosinu uvedené v této tabulce jsou NÚ uvedené v
souhrnu údajů o přípravku obou přípravků.
*: zaznamenáno po uvedení přípravku na trh. Protože tyto spontánně hlášené účinky jsou
z celosvětových post-marketingových zkušeností, četnost těchto účinků a úlohu solifenacinu nebo
tamsulosinu a jejich příčinných souvislostí nelze spolehlivě určit.
**: zaznamenáno po uvedení přípravku na trh, pozorované během operace katarakty a glaukomu
***: viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití.

Dlouhodobá bezpečnost solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu
Profil nežádoucích účinků pozorovaných při léčbě až do 1 roku byl podobný jako u 12týdenních
studií. Přípravek je dobře snášen a s dlouhodobým užíváním nebyly spojeny žádné zvláštní
nežádoucí účinky.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Pro retenci moči viz bod 4.4.

Starší populace
Terapeutická indikace přípravku Solifenacin/Tamsulosin Belupo, středně těžké a těžké příznaky
zadržování moči (urgence, zvýšená frekvence močení) a příznaky obtížného močení spojeného s
BPH, je onemocnění postihující starší muže. Klinický vývoj solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-
hydrochloridu byl proveden u pacientů ve věku 45 až 91 let, přičemž věkový průměr činil 65 let.
Nežádoucí účinky u starší populace byly podobné jako u mladší populace.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek


4.9 Předávkování

Příznaky
Předávkování kombinace solifenacin-sukcinátu a tamsulosin-hydrochloridu může potenciálně vést k
těžkému anticholinergnímu účinku a akutní hypotenzi. Nejvyšší dávka náhodně užitá v průběhu
klinické studie odpovídala 126 mg solifenacin-sukcinátu a 5,6 mg tamsulosin hydrochloridu. Tato
dávka byla dobře snášena po dobu 16 dnů, s mírným suchem v ústech, jakožto jediným hlášeným
nežádoucím účinkem.

Léčba
V případě předávkování solifenacinem a tamsulosinem má být pacient léčen aktivním živočišným
uhlím. Výplach žaludku je užitečný, pokud je proveden do 1 hodiny po požití, ale zvracení se nemá
vyvolávat.

Příznaky předávkování mohou být, stejně jako u jiných anticholinergik, vzhledem k solifenacinové
složce léčeny následovně:
- Těžké centrální anticholinergní účinky jako halucinace nebo výrazná excitace: léčit
fysostigminem nebo karbacholem.
- Křeče nebo výrazná excitace: léčit benzodiazepiny.
- Respirační insuficience: léčit umělou ventilací.
- Tachykardie: léčit symptomaticky v případě potřeby. Beta-blokátory mají být používány
s opatrností, protože současné předávkování tamsulosinem by mohlo potenciálně vyvolat těžkou
hypotenzi.
- Retence moči: léčit katetrizací.

Stejně jako u ostatních antimuskarinik je třeba při předávkování věnovat zvláštní pozornost
pacientům se známým rizikem prodloužení QT intervalu (tj. s hypokalemií, bradykardií nebo
současným podáváním léků, které prodlužují QT interval) a relevantních již existujících srdečních
chorob (tj. ischémie myokardu, arytmie, městnavého srdečního selhání).
10

Akutní hypotenzi, která se může objevit po předávkování kvůli složce tamsulosin, je třeba léčit
symptomaticky. Je nepravděpodobné, že by mohla pomoci hemodialýza, protože tamsulosin se ve
vysoké míře váže na bílkoviny krevní plazmy.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté α-adrenergních receptorů ATC kód: G04CAMechanismus účinku
Přípravek Solifenacin/Tamsulosin Belupo je kombinovaná tableta s fixní dávkou dvou léčivých
látek, solifenacinu a tamsulosinu. Tyto látky mají nezávislé a vzájemně se doplňující mechanismy
účinku při léčbě příznaků dolních cest močových (LUTS – lower urinary tract symptoms) spojených
s benigní hyperplazií prostaty (BPH), s příznaky zadržování moči.

Solifenacin je kompetitivní a selektivní antagonista muskarinových receptorů a nemá relevantní
afinitu k různým ostatním testovaným receptorům, enzymům a iontovým kanálům. Solifenacin má
nejvyšší afinitu k muskarinovým M3-receptorům, následovaným muskarinovými receptory M1 a M2.

Tamsulosin je antagonista α1-adrenoreceptoru (AR). Selektivně a kompetitivně se váže na
postsynaptické α1-AR, zejména na podtypy α1A a α1D, a je to silný antagonista v tkáních dolních cest
močových.

Farmakodynamické účinky
Tablety přípravku Solifenacin/Tamsulosin Belupo obsahují dvě léčivé látky s nezávislými a
vzájemně se doplňujícími účinky při LUTS spojenými s BPH, s jímacími symptomy:
neuronálně uvolněnému acetylcholinu aktivujícímu M3-receptory v močovém měchýři. Non-
neuronálně uvolněný acetylcholin zvyšuje citlivost senzorické funkce urotelu a projevuje se
jako nucení na močení (urgence) a zvýšená frekvence močení.
- Tamsulosin zlepšuje mikční symptomy (zvyšuje maximální průtok moči) tím, že zmírňuje
obstrukci prostřednictvím uvolnění hladkého svalstva v prostatě, hrdla močového měchýře a
močové trubice. Také zlepšuje příznaky zadržování moči (jímací symptomy).

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost byla prokázána v pivotní studii fáze 3 u pacientů s LUTS spojených s BPH s mikčními
(obstrukčními) symptomy s alespoň následující úrovní jímacích (iritačních) symptomů:
≥ 8 mikcí/24 hodin a ≥ 2 epizody urgence/24 hodin.

Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid prokázal ke konci studie statisticky významná
zlepšení oproti výchozímu stavu v porovnání s placebem v obou cílových parametrech, v celkovém
mezinárodním skóre prostatických symptomů (IPSS – International Prostate Symptoms Score) a
celkovém skóre urgence a frekvence, a rovněž v sekundárních cílových parametrech urgence,
mikce, frekvence, průměrně vyloučeného objemu, nykturie, podskóre IPSS močení, podskóre IPSS
zadržování moči, IPSS QoL, OAB-q skóre obtěžování a OABq skóre kvality života související se
zdravím (HRQoL – Health Related Quality of Life) zahrnující všechna podskóre (zvládání
problému, obavy, spánek a sociální aspekt).

11
Solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid prokázal významné zlepšení ve srovnání s
tamsulosinem OCAS v celkovém skóre urgence a frekvence, stejně jako ve frekvenci močení, v
průměrném vyloučeném objemu moči za jednu mikci a podskóre IPSS zadržování moči. To bylo
doprovázeno výrazným zlepšením v IPSS QoL a OAB-Q HRQoL celkovém skóre včetně všech
podskóre. Kombinace solifenacin-sukcinát/tamsulosin-hydrochlorid navíc dle očekávání nebyla
horší než tamsulosin OCAS v celkovém IPSS (p <0,001) skóre.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Solifenacin-sukcinát/Tamsulosin-hydrochlorid
Níže uvedené informace uvádějí farmakokinetické parametry po opakovaném podávání kombinace
solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu. Studie relativní biologické dostupnosti po více
dávkách prokázala, že podávání kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu vede ke
srovnatelné expozici jako při současném podání samostatných tablet solifenacinu a tamsulosinu
OCAS ve stejných dávkách.

Absorpce
Po opakovaném podání kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu se tmax
solifenacinu pohyboval mezi 4,27 hodinami a 4,76 hodinami v různých studiích; tmax tamsulosinu se
pohyboval mezi 3,47 hodinami a 5,65 hodinami. Odpovídající Cmax hodnoty solifenacinu se
pohybovaly mezi 26,5 ng/ml a 32,0 ng/ml, zatímco hodnota Cmax tamsulosinu se pohybovala mezi
6,56 ng/ml a 13,3 ng/ml. Hodnoty AUC solifenacinu se pohybovaly mezi 528 ng.h/ml a ng.h/ml, a tamsulosinu mezi 97,1 ng.h/ml a 222 ng.h/ml. Absolutní biologická dostupnost
solifenacinu je přibližně 90 %, zatímco tamsulosinu se podle odhadu absorbuje 70 % až 79 %.

Studie vlivu jedné dávky jídla byla provedena s kombinací solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-
hydrochloridu dávkovaným nalačno, po nízkotučné, nízkokalorické snídani a po vysoce kalorické
snídani s vysokým obsahem tuku. Po vysoce kalorické snídani s vysokým obsahem tuku bylo
pozorováno 54% zvýšení u hodnoty Cmax pro složku tamsulosinu kombinace solifenacin-
sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu ve srovnání se stavem nalačno, zatímco AUC bylo zvýšeno o
33 %. Nízkotučná, nízkokalorická snídaně neovlivnila farmakokinetiku tamsulosinu.
Farmakokinetika solifenacinové složky nebyla ovlivněna ani nízkotučnou, nízkokalorickou snídaní,
ani vysoce kalorickou snídaní s vysokým obsahem tuku.
Souběžné podávání solifenacinu a tamsulosinu OCAS vedlo k 1,19násobnému zvýšení Cmax a
1,24násobnému zvýšení AUC tamsulosinu ve srovnání s AUC samostatně podaných tablet
tamsulosinu OCAS. Nebyl zaznamenán žádný náznak svědčící o vlivu tamsulosinu na
farmakokinetiku solifenacinu.

Eliminace
Po jednorázovém podání kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu se biologický
poločas t1/2 solifenacinu pohyboval v rozmezí od 49,5 hodiny do 53,0 hodin a u tamsulosinu od 12,hodin do 14,0 hodin.

Opakované dávky verapamilu 240 mg jednou denně podávané s kombinací solifenacin-
sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu vedly k 60% nárůstu Cmax a 63% nárůstu AUC u solifenacinu,
zatímco u tamsulosinu se Cmax zvýšil o 115 % a AUC o 122 %. Změny v Cmax a AUC nejsou
považovány za klinicky relevantní.

Populační farmakokinetické analýzy dat studií fáze 3 ukázaly, že intraindividuální variabilita
farmakokinetiky tamsulosinu souvisela s rozdíly ve věku, tělesné výšce a plazmatické koncentraci
α1- kyselého glykoproteinu. Vyšší věk a α1-kyselý glykoprotein byly spojeny se zvýšením AUC,
12
zatímco větší výška byla spojena se snížením AUC. Stejné faktory vedly k podobným změnám ve
farmakokinetice solifenacinu. Kromě toho bylo zvýšení gama-glutamyl-transpeptidázy spojeno
s vyššími hodnotami AUC. Tyto změny v AUC nejsou považovány za klinicky relevantní.

Informace o jednotlivých léčivých látkách používaných jako jednotlivé samostatné přípravky dotváří
úplnost farmakokinetických vlastností kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu:

Solifenacin
Absorpce
U tablet solifenacinu je hodnota tmax nezávislá na dávce a dochází k ní 3 až 8 hodin po opakovaném
podání dávky. Cmax a AUC se zvyšují v poměru k dávce mezi 5 a 40 mg. Absolutní biologická
dostupnost je přibližně 90 %.

Distribuce
Zdánlivý distribuční objem solifenacinu po nitrožilním podání je přibližně 600 l. Přibližně 98 %
solifenacinu se váže na plazmatické bílkoviny, hlavně α1-kyselý glykoprotein.

Biotransformace
Solifenacin má nízký „first pass effect“, je metabolizován pomalu. Solifenacin je ve velké míře
metabolizován v játrech, primárně enzymem CYP3A4. Existují však také jiné metabolické cesty,
které mohou přispět k metabolismu solifenacinu. Systémová clearance solifenacinu je přibližně 9,l/h. Po perorálním podání byl v plazmě kromě solifenacinu zjištěn ještě jeden farmakologicky
aktivní metabolit (4R-hydroxy solifenacin) a tři neaktivní metabolity (N-glukuronid, N-oxid a 4R-
hydroxyl-N-oxid solifenacinu).

Eliminace
Po jednorázovém podání 10 mg [14C-značeného]-solifenacinu bylo detekováno přibližně 70 %
radioaktivity v moči a 23 % ve stolici více než 26 dní. V moči je přibližně 11 % radioaktivity
získáno zpět jako nezměněná léčivá látka; přibližně 18 % jako metabolit N-oxid, 9 % jako metabolit
4R-hydroxy-N-oxid a 8 % jako 4R-hydroxy metabolit (aktivní metabolit).

Tamsulosin
Absorpce
U tamsulosinu OCAS dochází k tmax 4 až 6 hodin po opakovaném podání dávky 0,4 mg/den. Cmax
a AUC se zvyšují v poměru k dávce mezi 0,4 a 1,2 mg. Absolutní biologická dostupnost je přibližně
57 %.

Distribuce
Distribuční objem tamsulosinu po nitrožilním podání je přibližně 16 l. Přibližně 99 % tamsulosinu se
váže na plazmatické bílkoviny, hlavně α1-kyselý glykoprotein.

Biotransformace
Tamsulosin má nízký „first pass effect“, je metabolizován pomalu. Tamsulosin je ve velké míře
metabolizován v játrech, primárně enzymy CYP3A4 a CYP2D6. Systémová clearance tamsulosinu
je přibližně 2,9 l/h. Většina tamsulosinu je přítomna v plazmě ve formě nezměněné léčivé látky.
Žádný z metabolitů nebyl účinnější než původní sloučenina.

Eliminace
Po jednorázovém podání 0,2 mg [14C-značeného]-tamsulosinu bylo po 1 týdnu vyloučeno přibližně
76 % radioaktivity v moči a 21 % ve stolici. V moči je přibližně 9 % radioaktivity získáno zpět jako
13
nezměněný tamsulosin; přibližně 16 % jako sulfát o-deetylovaného tamsulosinu a 8 % jako kyselina
o-ethoxyfenoxy octová.

Charakteristika u specifických skupin pacientů

Starší populace
V klinických farmakologických a biofarmaceutických studiích se věk pacientů pohyboval mezi 19 a
79 lety. Po podání kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu byly nejvyšší
průměrné hodnoty expozice nalezeny u starších pacientů, ačkoli došlo k téměř úplnému překrytí s
jednotlivými hodnotami nalezenými u mladších pacientů. Toto bylo potvrzeno údaji populační
farmakokinetické analýzy studií fáze 2 a 3. Přípravek Solifenacin/Tamsulosin Belupo se může
používat u starších pacientů.

Porucha funkce ledvin
Kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu
Přípravek Solifenacin/Tamsulosin Belupo se může používat u pacientů s mírnou až středně těžkou
poruchou funkce ledvin, ale má se používat s opatrností u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Farmakokinetika kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu nebyla studována u
pacientů s poruchou funkce ledvin. Následující tvrzení odráží dostupné informace o jednotlivých
složkách, pokud jde o poruchu funkce ledvin.

Solifenacin
Hodnoty AUC a Cmax solifenacinu u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin
nebyly výrazně odlišné od hodnot zjištěných u zdravých dobrovolníků. U pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≤ 30 ml/min) byla expozice solifenacinu významně
větší než
u kontrolní skupiny, s nárůstem Cmax přibližně o 30 %, AUC o více než 100 % a prodloužením t1/2 o
více než 60 %. Statisticky významný vztah byl pozorován mezi clearancí kreatininu a clearancí
solifenacinu.
Farmakokinetika u pacientů podstupujících hemodialýzu nebyla studována.

Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosinu byla porovnána u 6 pacientů s mírnou až středně těžkou (30 ≤ CrCl
< 70 ml/min/1,73 m2) nebo těžkou (< 30 ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin s 6 zdravými
subjekty (CrCl > 90 ml/min/1,73 m2). Zatímco byla pozorována změna v celkové plazmatické
koncentraci tamsulosinu v důsledku pozměněné vazby na α1-kyselý glykoprotein, koncentrace
nenavázaného (aktivní) tamsulosin hydrochloridu, stejně jako vnitřní clearance, zůstaly relativně
konstantní. Pacienti v konečném stádiu poruchy funkce ledvin (CrCl < 10 ml/min/1,73 m2) nebyli
studováni.

Porucha funkce jater
Kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu
Přípravek Solifenacin/Tamsulosin Belupo se může používat u pacientů s mírným až středně těžkým
poškozením funkce jater, ale je kontraindikován u pacientů s těžkým poškozením funkce jater.

Farmakokinetika kombinace solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu nebyla studována u
pacientů s poškozením funkce jater.
Následující tvrzení odráží dostupné informace o jednotlivých složkách, pokud jde o poškození
funkce jater.
14

Solifenacin
U pacientů se středně těžkým poškozením funkce jater (Child-Pugh skóre 7 až 9) nebyla hodnota
Cmax ovlivněna, hodnota AUC se zvýšila o 60 % a t½ se zdvojnásobil. Farmakokinetika solifenacinu
u pacientů s těžkým poškozením funkce jater nebyla studována.

Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosinu byla porovnána u 8 pacientů s mírným poškozením funkce jater
(Child- Pugh skóre 7 až 9) a 8 zdravých subjektů. Zatímco byla pozorována změna v celkové
plazmatické koncentraci tamsulosinu v důsledku pozměněné vazby na α1-kyselý glykoprotein,
koncentrace nenavázaného (aktivní) tamsulosinu se významně nezměnila a došlo jen k malé (32 %)
změně vnitřní clearance nenavázaného tamsulosinu. Tamsulosin nebyl studován u pacientů s
těžkým poškozením funkce jater.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S kombinací solifenacin-sukcinátu/tamsulosin-hydrochloridu nebyly prováděny neklinické studie.
Solifenacin a tamsulosin byly jednotlivě rozsáhle hodnoceny v testech toxicity na zvířatech a
zjištění byla v souladu se známými farmakologickými účinky. Neklinické údaje neodhalily žádné
zvláštní riziko pro lidi na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podání, fertility, embryofetálního vývoje, genotoxicity a kancerogenního potenciálu a
nevyvolávají obavy o zesílení nebo synergismu nežádoucích účinků při kombinaci solifenacinu a
tamsulosinu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Vrstva tamsulosinu v řízené vrstvě
Makrogol Mikrokryystalická celulosa
Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551)
Magnesium-stearát (E470b)

Vrstva solifenacinu v řízené vrstvě
Hydrogenfosforečnan vápenatý
Silicifikovaná mikrokrystalická celulosa (kombinace mikrokrystalické celulosy a bezvodého oxidu
křemičitého)
Částečně substituovaná hyprolosa
Magnesium-stearát (E470b)

Potah tablety
Hypromelosa (E464)
Makrogol Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

15
6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PA/Al/PVC/Al blistry obsahující 30 nebo 100 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BELUPO lijekovi i kozmetika, d.d.,
Ulica Danica 5,
48000 Koprivnica
Chorvatsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

73/315/21-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. 8.
10. DATUM REVIZE TEXTU

9. 8.