Siranalen Bezpečnost (v těhotenství)

a účinnosti byly u obou dávkovacích režimů obdobné.
V klinických studiích trvajících až 12 týdnů bylo u periferní i centrální neuropatické bolesti pozorováno
snížení bolesti v prvním týdnu a přetrvávalo po celou dobu léčby.
V kontrolovaných klinických studiích periferní neuropatické bolesti zaznamenalo 35 % pacientů
léčených pregabalinem a 18 % pacientů užívajících placebo 50% zlepšení skóre bolesti. U pacientů,
kteří neměli somnolenci, bylo takové zlepšení pozorováno u 33 % pacientů léčených pregabalinem
a 18 % pacientů užívajících placebo. U pacientů, kteří zaznamenali somnolenci, byl výskyt respondérů
u pregabalinu 48 % a u placeba 16 %.
V kontrolované klinické studii u pacientů s centrální neuropatickou bolestí zaznamenalo 22 % pacientů
léčených pregabalinem a 7 % pacientů užívajících placebo 50% zlepšení skóre bolesti.
Epilepsie
Přídatná léčba
Pregabalin byl studován ve 3 kontrolovaných klinických studiích trvajících 12 týdnů s dávkováním 2x
nebo 3x denně. Profily bezpečnosti a účinnosti byly u obou dávkovacích režimů obdobné.
Snížení frekvence záchvatů bylo pozorováno během prvního týdne léčby.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost pregabalinu jako přídatné léčby epilepsie u pediatrických pacientů mladších než
12 let a dospívajících nebyla stanovena. Nežádoucí účinky pozorované ve studii farmakokinetiky
a snášenlivosti, do níž byli zařazeni pacienti ve věku od 3 měsíců do 16 let (n = 65) s parciálními
záchvaty, byly podobné nežádoucím účinkům pozorovaným u dospělých. Výsledky 12týdenní placebem
kontrolované studie u 295 pediatrických pacientů ve věku od 4 do 16 let a 14denní placebem
kontrolované studie u 175 pediatrických pacientů starších než 1 měsíc a mladších než 4 roky, které
hodnotily účinnost a bezpečnost pregabalinu jako přídatné léčby parciálních záchvatů, a dvou
jednoletých otevřených studií bezpečnosti u 54, resp. 431 pediatrických pacientů ve věku od 3 měsíců
do 16 let s epilepsií ukázaly, že nežádoucí účinky zahrnující pyrexii a infekce horních cest dýchacích
byly pozorovány častěji než ve studiích u dospělých pacientů s epilepsií (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).
Ve 12týdenní placebem kontrolované studii dostávali pediatričtí pacienti (ve věku od 4 do 16 let) buď
pregabalin v dávce 2,5 mg/kg/den (maximálně 150 mg/den), pregabalin v dávce 10 mg/kg/den
(maximálně 600 mg/den), nebo placebo. Procentuální podíl subjektů s alespoň 50% poklesem počtu
parciálních záchvatů oproti výchozímu stavu byl 40,6 % subjektů léčených pregabalinem v dávce
10 mg/kg/den (p = 0,0068 versus placebo), 29,1 % subjektů léčených pregabalinem v dávce
2,5 mg/kg/den (p = 0,2600 versus placebo) a 22,6 % subjektů užívajících placebo.
Ve 14denní placebem kontrolované studii dostávali pediatričtí pacienti (starší než 1 měsíc a mladší než
roky) buď pregabalin v dávce 7 mg/kg/den, pregabalin v dávce 14 mg/kg/den nebo placebo. Medián
frekvence záchvatů během 24 hodin na počátku léčby a při poslední návštěvě byl 4,7 a 3,8 pro pregabalin
v dávce 7 mg/kg/den, 5,4 a 1,4 pro pregabalin v dávce 14 mg/kg/den a 2,9 a 2,3 pro placebo. Pregabalin
v dávce 14 mg/kg/den významně snížil logaritmicky transformovanou frekvenci parciálních záchvatů
oproti placebu (p = 0,0223); pregabalin v dávce 7 mg/kg/den nevedl v porovnání s placebem ke zlepšení
stavu.
Ve 12týdenní placebem kontrolované studii u subjektů s primárními generalizovanými
tonickoklonickými (PGTC) záchvaty dostávalo 219 subjektů (ve věku 5 až 65 let, z toho 66 ve věku
až 16 let) buď pregabalin v dávce 5 mg/kg/den (maximálně 300 mg/den), pregabalin v dávce
10 mg/kg/den (maximálně 600 mg/den), nebo placebo jako podpůrnou terapii. Procento subjektů
s alespoň 50% snížením míry PGTC záchvatů bylo 41,3 % pro pregabalin v dávce 5 mg/kg/den, 38,9 %
pro pregabalin v dávce 10 mg/kg/den a 41,7 % pro placebo.
Monoterapie (nově diagnostikovaní pacienti)
Pregabalin byl studován v 1 kontrolované klinické studii trvající 56 týdnů s dávkováním 2x denně. Na
základě cílového parametru 6měsíčního období bez záchvatů nedosáhl pregabalin non-inferiority vůči
lamotriginu. Pregabalin i lamotrigin byly shodně bezpečné a dobře tolerované.
Generalizovaná úzkostná porucha (GAD)
Pregabalin byl studován v 6 kontrolovaných studiích trvajících 4 – 6 týdnů, ve studii se staršími pacienty
trvající 8 týdnů a v dlouhodobé studii prevence relapsů s dvojitě zaslepenou fází trvající 6 měsíců.
Úleva od symptomů GAD byla pozorována během 1 týdne - měřeno podle Hamiltonovy škály úzkosti
(Hamilton Anxiety Rating Scale, HAM-A).
V kontrolovaných klinických studiích (délka trvání 4 – 8 týdnů) dosáhlo 52 % pacientů léčených
pregabalinem a 38 % pacientů užívajících placebo alespoň 50% zlepšení v celkovém skóre HAM-A
oproti výchozímu stavu.
V kontrolovaných studiích hlásil rozmazané vidění větší podíl pacientů léčených pregabalinem než
pacientů dostávajících placebo, z nichž ale u většiny příznaky vymizely při pokračování v léčbě.
V kontrolovaných klinických studiích probíhalo oftalmologické sledování u 3 600 pacientů (zahrnující
testy zrakové ostrosti, formální testy zrakového pole a rozšířené fundoskopické vyšetření). Ve skupině
těchto pacientů byla zraková ostrost snížena u 6,5 % pacientů léčených pregabalinem a 4,8 % pacientů
dostávajících placebo. Změny zorného pole byly pozorovány u 12,4 % pacientů léčených pregabalinem
a 11,7 % pacientů dostávajících placebo. Fundoskopické změny byly pozorovány u 1,7 % pacientů
léčených pregabalinem a 2,1 % pacientů dostávajících placebo.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika pregabalinu v ustáleném stavu je u zdravých dobrovolníků, pacientů s epilepsií
léčených antiepileptiky a u pacientů s chronickou bolestí podobná.
Absorpce
Pregabalin se po podání nalačno rychle absorbuje a k maximálním plazmatickým koncentracím dochází
během 1 hodiny po jednorázovém i opakovaném podání dávky léku. Perorální biologická dostupnost
pregabalinu je ≥ 90 % a je nezávislá na dávce. Při opakovaném podání léku je ustálený stav dosažen za
24 až 48 hodin. Rychlost absorpce pregabalinu je snížená při podávání s jídlem, kdy dochází k poklesu
Cmax přibližně o 25 – 30 % a prodloužení Tmax na přibližně 2,5 hodiny. Podání pregabalinu s jídlem však
nemá klinicky významný účinek na rozsah jeho absorpce.
Distribuce
V předklinických studiích bylo prokázáno, že pregabalin prochází hematoencefalickou bariéru u myší,
potkanů a opic. Bylo prokázáno, že pregabalin u potkanů přechází placentou a je přítomen v mléce
laktujících potkanů. U člověka činí distribuční objem pregabalinu po perorálním podání přibližně
0,56 l/kg. Pregabalin se neváže na plazmatické bílkoviny.
Biotransformace
Pregabalin se u lidí metabolizuje v zanedbatelné míře. Po podání dávky radioaktivně značeného
pregabalinu, přibližně 98 % radioaktivity objevené v moči představoval nezměněný pregabalin.
N-methylovaný derivát pregabalinu, hlavní metabolit pregabalinu, který byl zjištěn v moči, tvořil 0,9 %
podané dávky. V předklinických studiích pregabalin (S-enantiomer) nepodléhal racemizaci na
R-enantiomer.
Eliminace
Pregabalin je vylučován ze systémové cirkulace zejména renální exkrecí jako nezměněný lék. Průměrný
eliminační poločas pregabalinu je 6,3 hodin. Plazmatická clearance a renální clearance pregabalinu jsou
přímo úměrné clearance kreatininu (viz bod 5.2).
Úprava dávky u pacientů se snížením funkce ledvin a u pacientů podstupujících hemodialýzu je
nezbytná (viz bod 4.2, Tabulka 1).
Linearita/nelinearita
Farmakokinetika pregabalinu je v rozmezí doporučené denní dávky lineární. Variabilita
farmakokinetiky pregabalinu mezi jednotlivými osobami je nízká (< 20 %). Farmakokinetika při
opakovaném podávání dávek je předvídatelná podle dat zjištěných při podání jednotlivé dávky. Proto
není třeba běžné monitorování plasmatických koncentrací pregabalinu.
Pohlaví
Klinické studie ukazují, že pohlaví nemá klinicky významný vliv na plazmatické koncentrace
pregabalinu.
Porucha funkce ledvin
Clearance pregabalinu je přímo úměrná clearanci kreatininu. Pregabalin je navíc účinně odstraňován
z plazmy hemodialýzou (po čtyřhodinové hemodialýze se plazmatické koncentrace pregabalinu snížily
přibližně o 50 %). Protože hlavní metabolickou cestou pregabalinu je vylučování ledvinami, je nezbytné
snížení dávek u pacientů s poruchou funkce ledvin a po hemodialýze je nutná dodatečná dávka (viz bod
4.2, Tabulka 1).
Porucha funkce jater
Nebyly prováděné žádné specifické farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce jater. Protože
pregabalin se významně nemetabolizuje a je vylučován převážně nezměněn močí, porucha funkce jater
proto zřejmě neovlivňuje plazmatickou koncentraci pregabalinu.
Pediatrická populace
U pediatrických pacientů s epilepsií (věkové skupiny: 1 až 23 měsíců, 2 až 6 let, 7 až 11 let a 12 až
16 let) byla farmakokinetika pregabalinu hodnocena v dávkách 2,5; 5; 10 a 15 mg/kg/den ve studii
farmakokinetiky a snášenlivosti.
Po perorálním podání pregabalinu pediatrickým pacientům nalačno byla doba do dosažení maximální
plazmatické koncentrace v rámci celé věkové skupiny většinou podobná a činila 0,5 hodiny až 2 hodiny
po podání dávky.
Parametry Cmax a AUC pregabalinu se v rámci každé věkové skupiny zvyšovaly lineárně s rostoucí
dávkou. Hodnota AUC byla nižší o 30 % u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností do 30 kg
v důsledku zvýšené hodnoty clearance korigované na tělesnou hmotnost, která u těchto pacientů činila
43 %, v porovnání s pacienty vážícími ≥ 30 kg.
Terminální poločas pregabalinu se pohyboval v průměru v rozmezí od 3 do 4 hodin u pediatrických
pacientů ve věku do 6 let a v rozmezí 4 až 6 hodin u pacientů ve věku 7 let a starších.
Populační farmakokinetická analýza ukázala, že clearance kreatininu je významnou kovariátou perorální
clearance pregabalinu, tělesná hmotnost je významnou kovariátou zdánlivého distribučního objemu při
perorálním podání pregabalinu, a tyto vztahy byly u pediatrických a dospělých pacientů podobné.
Farmakokinetika pregabalinu u pacientů ve věku méně než 3 měsíce nebyla studována (viz body 4.2,
4.8 a 5.1).
Starší pacienti
S rostoucím věkem má clearance pregabalinu sklon klesat. Tento pokles clearance pregabalinu po jeho
perorálním podání je shodný s poklesem clearance kreatininu, ke které dochází s rostoucím věkem.
Snížení dávky pregabalinu může být zapotřebí u pacientů s věkem sníženou funkcí ledvin (viz bod 4.2,
Tabulka 1).
Kojící matky
Farmakokinetika 150 mg pregabalinu podávaného každých 12 hodin (denní dávka 300 mg) byla
hodnocena u 10 kojících žen, které byly alespoň 12 týdnů po porodu. Kojení mělo zanedbatelný nebo
nemělo žádný vliv na farmakokinetiku pregabalinu. Pregabalin byl vylučován do mateřského mléka
s průměrnými ustálenými koncentracemi přibližně 76 % hodnoty v mateřské plazmě. Odhadovaná
dávka, kterou dítě přijme z mateřského mléka (za předpokladu průměrné spotřeby mléka 150 ml/kg/den)
žen dostávajících 300 mg/den nebo maximální dávku 600 mg/den, by byla 0,31 mg/kg/den, resp.
0,62 mg/kg/den. Tyto odhadované dávky činí přibližně 7 % z celkové denní mateřské dávky na základě
množství v mg/kg.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
V běžných bezpečnostních farmakologických studiích na zvířatech byl pregabalin v klinicky
odpovídajících dávkách dobře tolerován. Ve studiích toxicity po opakovaném podání dávek potkanům
a opicím byly pozorovány účinky na CNS zahrnující sníženou aktivitu, zvýšenou aktivitu a ataxii. Při
dlouhodobé expozici pregabalinu na hladinách 5x vyšších než jsou průměrné hladiny u lidí při podávání
maximální doporučené klinické dávky, byl pozorován vyšší výskyt atrofie sítnice, kterou je běžně
možné vidět u starších potkanů albínů.
Pregabalin nebyl teratogenní u myší, potkanů nebo králíků. Fetální toxicita se vyskytla u potkanů
a králíků pouze při jejich vystavení dávkám prokazatelně vyšším než je expozice u člověka. Ve studiích
prenatální a postnatální toxicity způsobil pregabalin vývojovou toxicitu u potomků potkanů vystavených
dávkám > 2x vyšším než je maximální doporučená expozice u člověka.
Pouze při expozicích výrazně vyšších než terapeutických byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu
samců i samic potkanů. Nežádoucí účinky na samčí reprodukční orgány a parametry spermií byly
reverzibilní a objevovaly se pouze při expozicích výrazně vyšších než terapeutických, nebo souvisely
se spontánním degenerativním procesem samčích reprodukčních orgánů u potkanů. Proto jsou tyto
účinky považovány za klinicky málo nebo vůbec relevantní.
Na základě výsledků baterie testů in vitro a in vivo nebyla zjištěna genotoxicita pregabalinu.
Proběhly dvouleté studie kancerogenity na potkanech a myších. U potkanů nebyly pozorovány tumory
při expozici až 24x vyšší než je průměrná expozice u člověka při maximální doporučené klinické dávce
600 mg/den. U myší nebyla zaznamenána zvýšená incidence tumorů při expozicích obdobných
průměrné expozici člověka, ale při vyšších expozicích byla pozorována zvýšená incidence
hemangiosarkomu. Non-genotoxický mechanismus vytváření tumorů vyvolaných pregabalinem u myší
zahrnuje změny trombocytů a s tím související proliferaci endoteliálních buněk. Tyto změny trombocytů
se podle krátkodobých nebo limitovaných dlouhodobých klinických údajů u potkanů nebo člověka
nevyskytovaly. Není důkaz, který by nasvědčoval možnému riziku pro člověka.
U mláďat potkanů se typ toxicity kvalitativně neliší od toxicity pozorované u dospělých zvířat. Mláďata
potkanů jsou však citlivější. Při terapeutických hladinách pregabalinu byly přítomny klinické známky
hyperaktivity CNS a bruxismus a určité změny růstu (přechodné potlačení přibývání na váze). Účinky
na cyklus říje byly pozorovány při 5x vyšších dávkách, než jsou terapeutické dávky u člověka. U mláďat
potkanů byla pozorována 1–2 týdny po expozici vyšší než dvojnásobné terapeutické dávky pro člověka
snížená akustická úleková odpověď. 9 týdnů po expozici nebyl tento účinek dále pozorován.