Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Siranalen 75 mg tvrdé tobolky
Siranalen 150 mg tvrdé tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tvrdá tobolka obsahuje pregabalinum 75 mg nebo 150 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktózy
Jedna tvrdá 75mg tobolka obsahuje 8,25 mg monohydrátu laktózy
Jedna tvrdá 150mg tobolka obsahuje 16,50 mg monohydrátu laktózy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tvrdá tobolka
Siranalen 75 mg tvrdé tobolky: modrobílé tvrdé želatinové tobolky velikosti „4“ (délka přibližně
14,3 mm) naplněné téměř bílým práškem
Siranalen 150 mg tvrdé tobolky: bílé tvrdé želatinové tobolky velikosti „2“ (délka přibližně 18,0 mm)
naplněné téměř bílým práškem
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Neuropatická bolest
Siranalen je indikován k léčbě periferní a centrální neuropatické bolesti u dospělých.
Epilepsie
Siranalen je indikován jako přídatná léčba u dospělých s parciálními záchvaty se sekundární generalizací
nebo bez ní.
Generalizovaná úzkostná porucha
Siranalen je indikován k léčbě generalizované úzkostné poruchy (Generalised Anxiety Disorder, GAD)
u dospělých.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dávkovací rozmezí je 150 – 600 mg denně rozdělených do dvou nebo tří dávek.
Neuropatická bolest
Léčba pregabalinem může být zahájena dávkou 150 mg denně rozdělenou do 2 nebo 3 dávek.
V závislosti na individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být dávka zvýšena na 300 mg denně
po intervalu 3–7 dní a v případě potřeby po dalších 7 dnech až na maximální dávku 600 mg denně.
Epilepsie
Léčba pregabalinem může být zahájena dávkou 150 mg denně rozdělenou do 2 nebo 3 dávek.
V závislosti na individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být dávka zvýšena po jednom týdnu
na 300 mg denně. Maximální dávky 600 mg denně může být dosaženo za další týden.
Generalizovaná úzkostná porucha
Dávkovací rozmezí je 150 až 600 mg denně, rozdělené do 2 až 3 dávek. Potřebu léčby je třeba pravidelně
přehodnocovat.
Léčbu pregabalinem je možné zahájit dávkou 150 mg denně. V závislosti na individuální odpovědi
a snášenlivosti pacienta může být dávka zvýšena po jednom týdnu na 300 mg denně. Po dalším týdnu
je možné dávku zvýšit až na 450 mg denně. Maximální dávky 600 mg denně je možné dosáhnout po
dalším týdnu.
Vysazení pregabalinu
Pokud je nezbytné pregabalin vysadit, pak se v souladu se současnou klinickou praxí doporučuje ho
vysazovat postupně, u všech indikací minimálně po dobu jednoho týdne (viz body 4.4 a 4.8).
Porucha funkce ledvin
Pregabalin se vylučuje ze systémového oběhu v nezměněné formě primárně ledvinami.
Protože clearance pregabalinu je přímo úměrná clearance kreatininu (viz bod 5.2), snížení dávek
u pacientů s poruchou funkce ledvin musí být stanoveno individuálně podle clearance kreatininu (CLcr),
jak je uvedeno v tabulce 1, při použití následujícího vzorce:
퐶퐿푐푟 (푚푙min )⁄= [1,23×[140−푣ě푘 (푟표푘푦)]×ℎ푚표푡푛표푠푡 (푘푔)푘푟푒푎푡푖푛푖푛 푣 푠é푟푢 (휇푚표푙푙)⁄] (×0,85 푢 ž푒푛)
Pregabalin se účinně odstraňuje z plazmy hemodialýzou (50 % léku je odstraněno během 4 hodin).
U pacientů podstupujících hemodialýzu je nutné denní dávku pregabalinu upravit podle funkce ledvin.
Kromě denní dávky má být ihned po každé 4hodinové hemodialýze podána dodatečná dávka
pregabalinu (viz tabulka 1).
Tabulka 1: Úprava denní dávky pregabalinu podle funkce ledvin
Clearance kreatininu
(CLcr) (ml/min)
Celková denní dávka pregabalinu* Dávkovací režim
Zahajovací dávka
(mg/den)
Maximální dávka
(mg/den)
≥ 60 150 600 2x nebo 3x denně
≥ 30 – < 60 75 300 2x nebo 3x denně
≥ 15 – < 30 25 – 50** 150 1x nebo 2x denně
< 15 25** 75 1x denně
Dodatečná dávka po hemodialýze (mg)
25** 100 Jedna dávka+
* Celková denní dávka (mg/den) má být rozdělena do jednotlivých dávek (mg/dávku) podle
dávkovacího režimu
** Tyto dávky nemohou být uskutečněny s dostupnými silami přípravku Siranalen. Na trhu jsou
k dispozici jiné přípravky v silách nižších než 75 mg.
+ Dodatečná dávka znamená jednu další dávku
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není zapotřebí žádná úprava dávek (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost pregabalinu u dětí mladších 12 let a dospívajících (12–17 let věku) nebyla
stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě
nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Starší pacienti
Starší pacienti mohou vyžadovat sníženou dávku pregabalinu vzhledem ke snížené funkci ledvin (viz
bod 5.2).
Způsob podání
Siranalen lze podávat s jídlem nebo bez jídla.
Siranalen je určen pouze k perorálnímu podání.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Pacienti s onemocněním diabetes mellitus
Ve shodě se současnou klinickou praxí může u pacientů s diabetem, kteří během léčby pregabalinem
přibývají na váze, vzniknout potřeba úpravy dávek léčivých přípravků užívaných ke snížení glykémie.
Hypersenzitivní reakce
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny hypersenzitivní reakce, zahrnující případy angioedému.
Pregabalin je nezbytné ihned vysadit, objeví-li se příznaky angioedému, jako je otok obličeje, okolí úst
nebo horních cest dýchacích.
Závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR)
V souvislosti s léčbou pregabalinem byly vzácně hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky, včetně
Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN), které mohou být život
ohrožující či fatální. Pacienty je třeba při předepisování přípravku upozornit na známky a příznaky
těchto kožních reakcí a je nutné je pečlivě sledovat. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující tyto
reakce, je třeba pregabalin okamžitě vysadit a zvážit alternativní léčbu (dle potřeby).
Závratě, somnolence, ztráta vědomí, zmatenost a porucha mentálních funkcí
Léčba pregabalinem byla spojena se závratěmi a somnolencí, které by mohly zvýšit výskyt náhodného
zranění (pádu) u starší populace. Po uvedení přípravku na trh byla rovněž zaznamenána hlášení ztráty
vědomí, zmatenosti a poruchy mentálních funkcí. Proto pacienti mají být instruováni ke zvýšené
opatrnosti, dokud se neseznámí se všemi potenciálními účinky léčivého přípravku.
Účinky na zrak
V kontrolovaných studiích hlásilo rozmazané vidění větší podíl pacientů léčených pregabalinem než
pacientů dostávajících placebo, z nichž ale u většiny příznaky vymizely při pokračování v léčbě.
V klinických studiích, kde probíhalo oftalmologické sledování, byla incidence snížení zrakové ostrosti
a změny zorného pole vyšší u pacientů léčených pregabalinem než u pacientů dostávajících placebo;
incidence fundoskopických změn byla vyšší u pacientů dostávajících placebo (viz bod 5.1).
Po uvedení přípravku na trh byly také hlášeny oční nežádoucí účinky, zahrnující ztrátu zraku, rozmazané
vidění a jiné změny zrakové ostrosti, z nichž většina byla přechodná.
Tyto oční příznaky může vyřešit nebo zlepšit vysazení pregabalinu.
Selhání ledvin
Byly hlášeny případy selhání ledvin a v některých případech se vysazení pregabalinu projevilo
reverzibilitou tohoto nežádoucího účinku.
Vysazování souběžně užívaných antiepileptických léčivých přípravků
Nejsou dostatečné údaje o postupu vysazování souběžně užívaných antiepileptických léčivých
přípravků a případném přechodu na monoterapii pregabalinem, bylo-li dosaženo kontroly záchvatů
přidáním pregabalinu.
Městnavé srdeční selhání
Po uvedení přípravku na trh byly u některých pacientů užívajících pregabalin hlášeny případy
městnavého srdečního selhání. Tyto nežádoucí účinky byly nejčastěji pozorovány u starších pacientů se
zhoršenou kardiovaskulární funkcí během léčby pregabalinem v indikaci neuropatie. U těchto pacientů
je nutné užívat pregabalin s opatrností. Tento nežádoucí účinek lze řešit vysazením pregabalinu.
Léčba centrální neuropatické bolesti v důsledku poranění míchy
Během léčby centrální neuropatické bolesti v důsledku poranění míchy byl zvýšen výskyt nežádoucích
účinků obecně, nežádoucích účinků na centrální nervový systém a zvláště somnolence. To je možné
přisoudit aditivnímu účinku souběžně podávaných léčivých přípravků (např. léky k léčbě spasticity)
k léčbě těchto stavů. Při předepisování pregabalinu v těchto případech je třeba tuto skutečnost brát
v úvahu.
Respirační deprese
Byly hlášeny případy závažné respirační deprese ve vztahu k použití pregabalinu. Pacienti se zhoršenou
respirační funkcí, s respiračním nebo neurologickým onemocněním, s poruchou funkce ledvin, souběžně
užívající přípravky tlumící CNS a starší pacienti mohou mít vyšší riziko výskytu tohoto závažného
nežádoucího účinku. U těchto pacientů může být nezbytná úprava dávek (viz bod 4.2).
Sebevražedné myšlenky a chování
U pacientů léčených antiepileptickými přípravky v různých indikacích byly hlášeny sebevražedné
myšlenky a chování. Rovněž metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií
antiepileptických přípravků ukázala na mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování.
Mechanizmus tohoto rizika není znám. U pacientů léčených pregabalinem byly po uvedení přípravku
na trh pozorovány případy sebevražedných myšlenek a chování (viz bod 4.8). Epidemiologická studie
využívající design samostatně kontrolované studie (srovnávající období léčby s obdobími bez léčby
u daného jednotlivce) prokázala zvýšené riziko nového nástupu sebevražedného chování a úmrtí
sebevraždou u pacientů léčených pregabalinem.
Pacienti (a jejich pečovatelé) musí být poučeni o nutnosti vyhledat lékařskou péči, objeví-li se známky
sebevražedných myšlenek nebo chování. U pacientů je nutné monitorovat známky sebevražedných
myšlenek a chování a zvážit vhodnou léčbu. V případě sebevražedných myšlenek a chování je nutné
zvážit přerušení léčby pregabalinem.
Snížená funkce dolní části trávicího traktu
Po současném podávání pregabalinu s léky, které mohou zapříčinit zácpu (např. opioidní analgetika),
byly po uvedení na trh hlášeny případy snížení funkce dolní části gastrointestinálního traktu (např.
střevní obstrukce, paralytický ileus, zácpa). Při současném podávání pregabalinu a opioidních léků je
vhodné přijmout opatření k prevenci zácpy (zvláště u žen a starších pacientů).
Souběžné užívání s opioidy
Při předepisování pregabalinu souběžně s opioidy je nutná opatrnost vzhledem k riziku útlumu CNS
(viz bod 4.5). V případové studii uživatelů opioidů se u pacientů užívajících pregabalin souběžně
s opioidem vyskytovalo vyšší riziko úmrtí souvisejícího s opioidy než při užívání samotného opioidu
(upravené odds ratio [aOR], 1,68 [95% CI; 1,19 –2,36]). Toto zvýšené riziko bylo pozorováno při
nízkých dávkách pregabalinu (≤ 300 mg, aOR 1,52 [95% CI, 1,04–2,22]) a narůstalo u vysokých dávek
pregabalinu (> 300 mg, aOR 2,51 [95 % CI 1,24–5,06]).
Nesprávné použití, zneužití nebo závislost
Pregabalin může způsobit lékovou závislost, která může vzniknout při terapeutických dávkách. Byly
hlášeny případy zneužívání a nesprávného používání pregabalinu. U pacientů se zneužíváním léků
v anamnéze může být vyšší riziko nesprávného používání, zneužívání a závislosti na pregabalinu.
U takových pacientů je při použití pregabalinu nutná opatrnost. Před předepsáním pregabalinu má být
u pacienta pečlivě zhodnoceno riziko nesprávného používání, zneužívání a závislosti.
Pacienti léčení pregabalinem mají být monitorováni z hlediska příznaků nesprávného používání,
zneužívání a závislosti na pregabalinu, jako jsou vývoj tolerance, zvyšování dávek a touha po léku.
Příznaky z vysazení
Po vysazení pregabalinu po krátkodobé i dlouhodobé léčbě byly pozorovány příznaky z vysazení. Byly
hlášeny následující příznaky: insomnie, bolest hlavy, nauzea, úzkost, průjem, příznaky podobné chřipce,
nervozita, deprese, bolest, epileptické záchvaty, hyperhidróza a závratě. Výskyt příznaků z vysazení po
vysazení pregabalinu může být známkou lékové závislosti (viz bod 4.8). Na začátku léčby je nutné o
této skutečnosti informovat pacienta. Pokud má být pregabalin vysazen, doporučuje se, aby byl
vysazován postupně, minimálně po dobu 1 týdne, bez ohledu na indikaci (viz bod 4.2).
Během užívání pregabalinu nebo krátce po jeho vysazení se mohou vyskytnout epileptické záchvaty,
včetně status epilepticus a generalizovaných tonicko-klonických záchvatů (grand mal).
Pokud jde o vysazení pregabalinu po dlouhodobé léčbě, z údajů vyplývá, že četnost a závažnost příznaků
z vysazení může souviset s velikostí dávek.
Encefalopatie
Byly hlášeny případy encefalopatie, nejčastěji u pacientů s dalšími onemocněním, které může
encefalopatii urychlit.
Ženy ve fertilním věku/antikoncepce
Použití přípravku Siranalen v prvním trimestru těhotenství může u nenarozeného dítěte způsobit závažné
vrozené vady. V průběhu těhotenství smí být pregabalin používán pouze v případech, kdy přínos pro
matku jednoznačně převažuje nad potenciálními riziky pro plod. Ženy ve fertilním věku musí během
léčby používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6).
Intolerance laktózy
Siranalen obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.
Siranalen obsahuje sodík. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 1 tvrdé
tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Protože pregabalin se vylučuje převážně nezměněn močí, podléhá u člověka zanedbatelnému
metabolismu (méně než 2 % dávky se nalezne v moči jako metabolity), neinhibuje in vitro metabolismus
léků a neváže se na plazmatické bílkoviny. Není tedy pravděpodobné, že by vedl k farmakokinetickým
interakcím nebo byl jejich subjektem.
In vivo studie a populační farmakokinetická analýza
Obdobně nebyly pozorovány ve studiích in vivo žádné klinicky významné farmakokinetické interakce
mezi pregabalinem a fenytoinem, karbamazepinem, kyselinou valproovou, lamotriginem,
gabapentinem, lorazepamem, oxykodonem nebo ethanolem. Populační farmakokinetická analýza
ukazuje, že perorální antidiabetika, diuretika, inzulín, fenobarbital, tiagabin a topiramát nemají klinicky
významný účinek na clearance pregabalinu.
Perorální kontraceptiva, norethisteron a/nebo ethinylestradiol
Současné podávání pregabalinu s perorálními kontraceptivy obsahujícími norethisteron a/nebo
ethinylestradiol neovlivňuje farmakokinetiku žádné z těchto látek v ustáleném stavu.
Léčivé přípravky s vlivem na centrální nervový systém
Pregabalin může zesilovat účinky ethanolu a lorazepamu.
Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů užívajících pregabalin a opioidy a/nebo další léčivé
přípravky tlumící centrální nervový systém (CNS) zaznamenána hlášení selhání dýchání, kómatu
a úmrtí. Pregabalin má zřejmě aditivní účinek na zhoršení kognitivních a hrubých motorických funkcí
způsobených oxykodonem.
Interakce a starší pacienti
U starších dobrovolníků nebyly provedeny specifické farmakodynamické interakční studie. Interakční
studie byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku /antikoncepce
Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby účinnou antikoncepci (viz bod 4.4).
Těhotenství
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Bylo prokázáno, že pregabalin prochází placentou u potkanů (viz bod 5.2). Pregabalin může procházet
placentou u člověka.
Závažné vrozené malformace
Údaje ze skandinávské observační studie u více než 2 700 těhotenství s expozicí pregabalinu v prvním
trimestru prokázaly vyšší prevalenci závažných vrozených malformací (MCM) u pediatrické populace
(živě či mrtvě narozených dětí) s expozicí pregabalinu v porovnání s populací bez expozice (5,9 % vs.
4,1 %).
Riziko MCM u pediatrické populace s expozicí pregabalinu v prvním trimestru bylo mírně vyšší
v porovnání s populací bez expozice (upravený poměr prevalence a 95% interval spolehlivosti: 1,(0,96–1,35)) a v porovnání s populací s expozicí lamotriginu (1,29 (1,01–1,65)) nebo duloxetinu (1,(1,07–1,82)).
Analýzy specifických malformací prokázaly vyšší riziko malformací nervového systému, očí,
orofaciálních rozštěpů, malformací močového traktu a malformací genitálu, ale počty byly nízké
a odhady nepřesné.
Ženy v těhotenství smějí přípravek Siranalen užívat pouze je-li to nezbytné (např. v případech, kdy
přínos léku pro matku jednoznačně převažuje nad potenciálními riziky pro plod).
Kojení
Pregabalin se vylučuje do lidského mateřského mléka (viz bod 5.2). Účinek pregabalinu na
novorozence/kojence není znám. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby
pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání pregabalinu.
Fertilita
Nejsou k dispozici údaje o účinku pregabalinu na fertilitu žen.
V klinických studiích vyhodnocujících účinek pregabalinu na motilitu spermií byli zdraví muži
vystaveni pregabalinu v dávce 600 mg/den. Po 3 měsících léčby nebyly pozorovány účinky na motilitu
spermií.
Studie fertility u samic potkanů prokázaly nežádoucí účinky na reprodukci. Studie fertility u samců
potkanů prokázaly nežádoucí účinky na reprodukci a vývoj. Klinická relevance těchto nálezů není
známa (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Pregabalin může mít malý nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pregabalin může
vyvolávat závratě a somnolenci, a proto může ovlivňovat schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Proto
se doporučuje pacientům, aby neřídili motorová vozidla, neobsluhovali stroje ani neprováděli jiné
potenciálně nebezpečné činnosti do doby, než se zjistí, zda tento léčivý přípravek neovlivňuje jejich
schopnost tyto činnosti provádět.
4.8 Nežádoucí účinky
Klinického programu s pregabalinem se účastnilo více než 8 900 pacientů, kteří užívali pregabalin,
z nich bylo více než 5 600 účastníků ve dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích.
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly závratě a somnolence. Nežádoucí účinky byly co do intenzity
obvykle mírné až středně těžké. Ve všech kontrolovaných studiích přerušilo léčbu z důvodu výskytu
nežádoucích účinků 12 % pacientů užívajících pregabalin a 5 % pacientů užívajících placebo.
Nejčastějšími nežádoucími účinky, které vedly k přerušení léčby v léčebných skupinách s pregabalinem,
byly závratě a somnolence.
Níže v tabulce jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky, jejichž incidence byly vyšší než u placeba
a které se vyskytly u více než jednoho pacienta. Uvedeny jsou podle tříd a frekvence: velmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000),
velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou
nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Uvedené nežádoucí účinky mohou mít rovněž souvislost se základním onemocněním a/nebo souběžně
užívanými léčivými přípravky.
Během léčby centrální neuropatické bolesti v důsledku poranění míchy byla zvýšena incidence
celkových nežádoucích účinků, účinků na CNS a zvláště somnolence (viz bod 4.4).
Další nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny níže kurzívou.
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky
Infekce a infestace
Časté Nazofaryngitida
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté Neutropenie
Poruchy imunitního systému
Méně časté Hypersenzitivita
Vzácné Angioedém, alergická reakce
Poruchy metabolismu a výživy
Časté Zvýšená chuť k jídlu
Méně časté Anorexie, hypoglykemie
Psychiatrické poruchy
Časté Euforická nálada, zmatenost, podrážděnost, dezorientace,
insomnie, snížení libida
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky
Méně časté Halucinace, panická ataka, neklid, agitovanost, deprese,
depresivní nálada, povznesená nálada, agresivita, kolísání
nálady, depersonalizace, obtíže s hledáním slov, abnormální
sny, zvýšení libida, anorgasmie, apatie
Vzácné Disinhibice, sebevražedné chování, sebevražedné myšlenky
Není známo Léková závislost
Poruchy nervového systému
Velmi časté Závratě, somnolence, bolest hlavy
Časté Ataxie, poruchy koordinace, třes, dysartrie, amnézie, zhoršení
paměti, poruchy pozornosti, parestezie, hypestezie, sedace,
porucha rovnováhy, letargie
Méně časté Synkopa, stupor, myoklonus, ztráta vědomí, psychomotorická
hyperaktivita, dyskineze, posturální závratě, intenční třes,
nystagmus, kognitivní porucha, porucha mentálních funkcí,
porucha řeči, hyporeflexie, hyperestezie, pocity pálení,
ageuzie, malátnost
Vzácné Křeče, parosmie, hypokineze, dysgrafie, parkinsonismus
Poruchy oka
Časté Rozmazané vidění, dvojité vidění
Méně časté Ztráta periferního vidění, poruchy zraku, otok očí, porucha
zorného pole, snížení zrakové ostrosti, bolesti očí, astenopie,
fotopsie, suché oko, zvýšené slzení, podráždění oka
Vzácné Ztráta zraku, keratitida, oscilopsie, porucha vnímání hloubky
prostoru, mydriáza, strabismus, změny v jasnosti obrazu
Poruchy ucha a labyrintu
Časté Vertigo
Méně časté Hyperakuze
Srdeční poruchy
Méně časté Tachykardie, atrioventrikulární blokáda I. stupně, sinusová
bradykardie, městnavé srdeční selhání
Vzácné Prodloužení QT intervalu, sinusová tachykardie, sinusová
arytmie
Cévní poruchy
Méně časté Hypotenze, hypertenze, návaly horka, zčervenání, pocit
chladných končetin
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté Dušnost, epistaxe, kašel, nosní kongesce, rýma, chrápání,
sucho v nose
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky
Vzácné Plicní edém, pocit sevření v hrdle
Není známo Respirační deprese
Gastrointestinální poruchy
Časté Zvracení, nauzea, zácpa, průjem, flatulence, břišní distenze,
sucho v ústech
Méně časté Gastroezofageální reflux, zvýšená sekrece slin, hypestezie
v ústech
Vzácné Ascites, pankreatitida, otok jazyka, dysfagie
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté Zvýšené jaterní enzymy*
Vzácné Žloutenka
Velmi vzácné Selhání jater, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté Papulární vyrážka, urtikárie, hyperhidróza, pruritus
Vzácné Toxická epidermální nekrolýza, Stevensův-Johnsonův
syndrom, studený pot
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté Svalové křeče, artralgie, bolest zad, bolest končetin, cervikální
spasmy
Méně časté Otoky kloubů, myalgie, svalové záškuby, bolest šíje, svalová
ztuhlost
Vzácné Rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté Inkontinence moči, dysurie
Vzácné Selhání ledvin, oligurie, retence moči
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté Erektilní dysfunkce
Méně časté Sexuální dysfunkce, opožděná ejakulace, dysmenorhea, bolest
prsů
Vzácné Amenorhea, výtok z prsů, zvětšení prsů, gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté Periferní otoky, otoky, poruchy chůze, pády, pocit opilosti,
zvláštní pocity, únava
Méně časté Generalizovaný otok, otok obličeje, pocit tísně na prsou, bolest,
pyrexie, žízeň, zimnice, astenie
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky
Vyšetření
Časté Zvýšení tělesné hmotnosti
Méně časté Zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy, zvýšení hladiny glukózy
v krvi, pokles počtu trombocytů, zvýšení hladiny kreatininu v
krvi, pokles hladiny draslíku v krvi, snížení tělesné hmotnosti
Vzácné Pokles počtu leukocytů
* Zvýšení hladiny alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST)
Po vysazení pregabalinu po krátkodobé i dlouhodobé léčbě byl pozorován vznik příznaků z vysazení.
Byly hlášeny následující příznaky: insomnie, bolest hlavy, nauzea, úzkost, průjem, příznaky podobné
chřipce, epileptické záchvaty, nervozita, deprese, bolest, hyperhidróza a závratě. Tyto příznaky mohou
být známkou lékové závislosti. Na začátku léčby je nutné o této skutečnosti informovat pacienta.
Pokud jde o vysazení pregabalinu po dlouhodobé léčbě, z údajů vyplývá, že incidence a závažnost
příznaků z vysazení může souviset s velikostí dávek (viz body 4.2 a 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnostní profil pregabalinu pozorovaný v pěti pediatrických studiích u pacientů s parciálními
záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní (12týdenní studie účinnosti a bezpečnosti u pacientů ve
věku od 4 do 16 let, n = 295; 14denní studie účinnosti a bezpečnosti u pacientů starších než 1 měsíc
a mladších než 4 roky, n = 175; studie farmakokinetiky a snášenlivosti, n = 65; a dvě jednoleté otevřené
navazující studie bezpečnosti, n = 54 a n = 431) byl podobný profilu pozorovanému ve studiích u
dospělých pacientů s epilepsií. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky ve 12týdenní studii
s léčbou pregabalinem byly somnolence, pyrexie, infekce horních cest dýchacích, zvýšená chuť k jídlu,
zvýšení tělesné hmotnosti a nazofaryngitida. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky ve 14denní
studii s léčbou pregabalinem byly somnolence, infekce horních cest dýchacích a pyrexie (viz body 4.2,
5.1 a 5.2).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Po uvedení přípravku na trh byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky pozorovanými při
předávkování: somnolence, stav zmatenosti, agitovanost a neklid. Hlášeny byly rovněž epileptické
záchvaty.
Vzácně byly hlášeny případy komatu.
Léčba předávkování pregabalinem spočívá v obecných podpůrných postupech a může v případě potřeby
zahrnovat hemodialýzu (viz bod 4.2, Tabulka 1).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AXLéčivá látka, pregabalin, je analog kyseliny gama-aminomáselné [(S)-3-(aminomethyl)-methylhexanová kyselina].
Mechanismus účinku
Pregabalin se váže na přídatnou podjednotku (alfa2-delta protein) napěťově řízených kalciových kanálů
v centrálním nervovém systému.
Klinická účinnost a bezpečnost
Neuropatická bolest
Účinnost pregabalinu byla prokázána ve studiích u pacientů s diabetickou neuropatií, postherpetickou
neuralgií a u pacientů s poraněním míchy. U jiných modelů neuropatické bolesti nebyla účinnost
studována.
Pregabalin byl studován v 10 kontrolovaných klinických studiích, trvajících až 13 týdnů s dávkou
podávanou 2x denně a trvajících až 8 týdnů s dávkou podávanou 3x denně. Profily bezpečnosti
a účinnosti byly u obou dávkovacích režimů obdobné.
V klinických studiích trvajících až 12 týdnů bylo u periferní i centrální neuropatické bolesti pozorováno
snížení bolesti v prvním týdnu a přetrvávalo po celou dobu léčby.
V kontrolovaných klinických studiích periferní neuropatické bolesti zaznamenalo 35 % pacientů
léčených pregabalinem a 18 % pacientů užívajících placebo 50% zlepšení skóre bolesti. U pacientů,
kteří neměli somnolenci, bylo takové zlepšení pozorováno u 33 % pacientů léčených pregabalinem
a 18 % pacientů užívajících placebo. U pacientů, kteří zaznamenali somnolenci, byl výskyt respondérů
u pregabalinu 48 % a u placeba 16 %.
V kontrolované klinické studii u pacientů s centrální neuropatickou bolestí zaznamenalo 22 % pacientů
léčených pregabalinem a 7 % pacientů užívajících placebo 50% zlepšení skóre bolesti.
Epilepsie
Přídatná léčba
Pregabalin byl studován ve 3 kontrolovaných klinických studiích trvajících 12 týdnů s dávkováním 2x
nebo 3x denně. Profily bezpečnosti a účinnosti byly u obou dávkovacích režimů obdobné.
Snížení frekvence záchvatů bylo pozorováno během prvního týdne léčby.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost pregabalinu jako přídatné léčby epilepsie u pediatrických pacientů mladších než
12 let a dospívajících nebyla stanovena. Nežádoucí účinky pozorované ve studii farmakokinetiky
a snášenlivosti, do níž byli zařazeni pacienti ve věku od 3 měsíců do 16 let (n = 65) s parciálními
záchvaty, byly podobné nežádoucím účinkům pozorovaným u dospělých. Výsledky 12týdenní placebem
kontrolované studie u 295 pediatrických pacientů ve věku od 4 do 16 let a 14denní placebem
kontrolované studie u 175 pediatrických pacientů starších než 1 měsíc a mladších než 4 roky, které
hodnotily účinnost a bezpečnost pregabalinu jako přídatné léčby parciálních záchvatů, a dvou
jednoletých otevřených studií bezpečnosti u 54, resp. 431 pediatrických pacientů ve věku od 3 měsíců
do 16 let s epilepsií ukázaly, že nežádoucí účinky zahrnující pyrexii a infekce horních cest dýchacích
byly pozorovány častěji než ve studiích u dospělých pacientů s epilepsií (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).
Ve 12týdenní placebem kontrolované studii dostávali pediatričtí pacienti (ve věku od 4 do 16 let) buď
pregabalin v dávce 2,5 mg/kg/den (maximálně 150 mg/den), pregabalin v dávce 10 mg/kg/den
(maximálně 600 mg/den), nebo placebo. Procentuální podíl subjektů s alespoň 50% poklesem počtu
parciálních záchvatů oproti výchozímu stavu byl 40,6 % subjektů léčených pregabalinem v dávce
10 mg/kg/den (p = 0,0068 versus placebo), 29,1 % subjektů léčených pregabalinem v dávce
2,5 mg/kg/den (p = 0,2600 versus placebo) a 22,6 % subjektů užívajících placebo.
Ve 14denní placebem kontrolované studii dostávali pediatričtí pacienti (starší než 1 měsíc a mladší než
roky) buď pregabalin v dávce 7 mg/kg/den, pregabalin v dávce 14 mg/kg/den nebo placebo. Medián
frekvence záchvatů během 24 hodin na počátku léčby a při poslední návštěvě byl 4,7 a 3,8 pro pregabalin
v dávce 7 mg/kg/den, 5,4 a 1,4 pro pregabalin v dávce 14 mg/kg/den a 2,9 a 2,3 pro placebo. Pregabalin
v dávce 14 mg/kg/den významně snížil logaritmicky transformovanou frekvenci parciálních záchvatů
oproti placebu (p = 0,0223); pregabalin v dávce 7 mg/kg/den nevedl v porovnání s placebem ke zlepšení
stavu.
Ve 12týdenní placebem kontrolované studii u subjektů s primárními generalizovanými
tonickoklonickými (PGTC) záchvaty dostávalo 219 subjektů (ve věku 5 až 65 let, z toho 66 ve věku
až 16 let) buď pregabalin v dávce 5 mg/kg/den (maximálně 300 mg/den), pregabalin v dávce
10 mg/kg/den (maximálně 600 mg/den), nebo placebo jako podpůrnou terapii. Procento subjektů
s alespoň 50% snížením míry PGTC záchvatů bylo 41,3 % pro pregabalin v dávce 5 mg/kg/den, 38,9 %
pro pregabalin v dávce 10 mg/kg/den a 41,7 % pro placebo.
Monoterapie (nově diagnostikovaní pacienti)
Pregabalin byl studován v 1 kontrolované klinické studii trvající 56 týdnů s dávkováním 2x denně. Na
základě cílového parametru 6měsíčního období bez záchvatů nedosáhl pregabalin non-inferiority vůči
lamotriginu. Pregabalin i lamotrigin byly shodně bezpečné a dobře tolerované.
Generalizovaná úzkostná porucha (GAD)
Pregabalin byl studován v 6 kontrolovaných studiích trvajících 4 – 6 týdnů, ve studii se staršími pacienty
trvající 8 týdnů a v dlouhodobé studii prevence relapsů s dvojitě zaslepenou fází trvající 6 měsíců.
Úleva od symptomů GAD byla pozorována během 1 týdne - měřeno podle Hamiltonovy škály úzkosti
(Hamilton Anxiety Rating Scale, HAM-A).
V kontrolovaných klinických studiích (délka trvání 4 – 8 týdnů) dosáhlo 52 % pacientů léčených
pregabalinem a 38 % pacientů užívajících placebo alespoň 50% zlepšení v celkovém skóre HAM-A
oproti výchozímu stavu.
V kontrolovaných studiích hlásil rozmazané vidění větší podíl pacientů léčených pregabalinem než
pacientů dostávajících placebo, z nichž ale u většiny příznaky vymizely při pokračování v léčbě.
V kontrolovaných klinických studiích probíhalo oftalmologické sledování u 3 600 pacientů (zahrnující
testy zrakové ostrosti, formální testy zrakového pole a rozšířené fundoskopické vyšetření). Ve skupině
těchto pacientů byla zraková ostrost snížena u 6,5 % pacientů léčených pregabalinem a 4,8 % pacientů
dostávajících placebo. Změny zorného pole byly pozorovány u 12,4 % pacientů léčených pregabalinem
a 11,7 % pacientů dostávajících placebo. Fundoskopické změny byly pozorovány u 1,7 % pacientů
léčených pregabalinem a 2,1 % pacientů dostávajících placebo.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika pregabalinu v ustáleném stavu je u zdravých dobrovolníků, pacientů s epilepsií
léčených antiepileptiky a u pacientů s chronickou bolestí podobná.
Absorpce
Pregabalin se po podání nalačno rychle absorbuje a k maximálním plazmatickým koncentracím dochází
během 1 hodiny po jednorázovém i opakovaném podání dávky léku. Perorální biologická dostupnost
pregabalinu je ≥ 90 % a je nezávislá na dávce. Při opakovaném podání léku je ustálený stav dosažen za
24 až 48 hodin. Rychlost absorpce pregabalinu je snížená při podávání s jídlem, kdy dochází k poklesu
Cmax přibližně o 25 – 30 % a prodloužení Tmax na přibližně 2,5 hodiny. Podání pregabalinu s jídlem však
nemá klinicky významný účinek na rozsah jeho absorpce.
Distribuce
V předklinických studiích bylo prokázáno, že pregabalin prochází hematoencefalickou bariéru u myší,
potkanů a opic. Bylo prokázáno, že pregabalin u potkanů přechází placentou a je přítomen v mléce
laktujících potkanů. U člověka činí distribuční objem pregabalinu po perorálním podání přibližně
0,56 l/kg. Pregabalin se neváže na plazmatické bílkoviny.
Biotransformace
Pregabalin se u lidí metabolizuje v zanedbatelné míře. Po podání dávky radioaktivně značeného
pregabalinu, přibližně 98 % radioaktivity objevené v moči představoval nezměněný pregabalin.
N-methylovaný derivát pregabalinu, hlavní metabolit pregabalinu, který byl zjištěn v moči, tvořil 0,9 %
podané dávky. V předklinických studiích pregabalin (S-enantiomer) nepodléhal racemizaci na
R-enantiomer.
Eliminace
Pregabalin je vylučován ze systémové cirkulace zejména renální exkrecí jako nezměněný lék. Průměrný
eliminační poločas pregabalinu je 6,3 hodin. Plazmatická clearance a renální clearance pregabalinu jsou
přímo úměrné clearance kreatininu (viz bod 5.2).
Úprava dávky u pacientů se snížením funkce ledvin a u pacientů podstupujících hemodialýzu je
nezbytná (viz bod 4.2, Tabulka 1).
Linearita/nelinearita
Farmakokinetika pregabalinu je v rozmezí doporučené denní dávky lineární. Variabilita
farmakokinetiky pregabalinu mezi jednotlivými osobami je nízká (< 20 %). Farmakokinetika při
opakovaném podávání dávek je předvídatelná podle dat zjištěných při podání jednotlivé dávky. Proto
není třeba běžné monitorování plasmatických koncentrací pregabalinu.
Pohlaví
Klinické studie ukazují, že pohlaví nemá klinicky významný vliv na plazmatické koncentrace
pregabalinu.
Porucha funkce ledvin
Clearance pregabalinu je přímo úměrná clearanci kreatininu. Pregabalin je navíc účinně odstraňován
z plazmy hemodialýzou (po čtyřhodinové hemodialýze se plazmatické koncentrace pregabalinu snížily
přibližně o 50 %). Protože hlavní metabolickou cestou pregabalinu je vylučování ledvinami, je nezbytné
snížení dávek u pacientů s poruchou funkce ledvin a po hemodialýze je nutná dodatečná dávka (viz bod
4.2, Tabulka 1).
Porucha funkce jater
Nebyly prováděné žádné specifické farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce jater. Protože
pregabalin se významně nemetabolizuje a je vylučován převážně nezměněn močí, porucha funkce jater
proto zřejmě neovlivňuje plazmatickou koncentraci pregabalinu.
Pediatrická populace
U pediatrických pacientů s epilepsií (věkové skupiny: 1 až 23 měsíců, 2 až 6 let, 7 až 11 let a 12 až
16 let) byla farmakokinetika pregabalinu hodnocena v dávkách 2,5; 5; 10 a 15 mg/kg/den ve studii
farmakokinetiky a snášenlivosti.
Po perorálním podání pregabalinu pediatrickým pacientům nalačno byla doba do dosažení maximální
plazmatické koncentrace v rámci celé věkové skupiny většinou podobná a činila 0,5 hodiny až 2 hodiny
po podání dávky.
Parametry Cmax a AUC pregabalinu se v rámci každé věkové skupiny zvyšovaly lineárně s rostoucí
dávkou. Hodnota AUC byla nižší o 30 % u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností do 30 kg
v důsledku zvýšené hodnoty clearance korigované na tělesnou hmotnost, která u těchto pacientů činila
43 %, v porovnání s pacienty vážícími ≥ 30 kg.
Terminální poločas pregabalinu se pohyboval v průměru v rozmezí od 3 do 4 hodin u pediatrických
pacientů ve věku do 6 let a v rozmezí 4 až 6 hodin u pacientů ve věku 7 let a starších.
Populační farmakokinetická analýza ukázala, že clearance kreatininu je významnou kovariátou perorální
clearance pregabalinu, tělesná hmotnost je významnou kovariátou zdánlivého distribučního objemu při
perorálním podání pregabalinu, a tyto vztahy byly u pediatrických a dospělých pacientů podobné.
Farmakokinetika pregabalinu u pacientů ve věku méně než 3 měsíce nebyla studována (viz body 4.2,
4.8 a 5.1).
Starší pacienti
S rostoucím věkem má clearance pregabalinu sklon klesat. Tento pokles clearance pregabalinu po jeho
perorálním podání je shodný s poklesem clearance kreatininu, ke které dochází s rostoucím věkem.
Snížení dávky pregabalinu může být zapotřebí u pacientů s věkem sníženou funkcí ledvin (viz bod 4.2,
Tabulka 1).
Kojící matky
Farmakokinetika 150 mg pregabalinu podávaného každých 12 hodin (denní dávka 300 mg) byla
hodnocena u 10 kojících žen, které byly alespoň 12 týdnů po porodu. Kojení mělo zanedbatelný nebo
nemělo žádný vliv na farmakokinetiku pregabalinu. Pregabalin byl vylučován do mateřského mléka
s průměrnými ustálenými koncentracemi přibližně 76 % hodnoty v mateřské plazmě. Odhadovaná
dávka, kterou dítě přijme z mateřského mléka (za předpokladu průměrné spotřeby mléka 150 ml/kg/den)
žen dostávajících 300 mg/den nebo maximální dávku 600 mg/den, by byla 0,31 mg/kg/den, resp.
0,62 mg/kg/den. Tyto odhadované dávky činí přibližně 7 % z celkové denní mateřské dávky na základě
množství v mg/kg.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
V běžných bezpečnostních farmakologických studiích na zvířatech byl pregabalin v klinicky
odpovídajících dávkách dobře tolerován. Ve studiích toxicity po opakovaném podání dávek potkanům
a opicím byly pozorovány účinky na CNS zahrnující sníženou aktivitu, zvýšenou aktivitu a ataxii. Při
dlouhodobé expozici pregabalinu na hladinách 5x vyšších než jsou průměrné hladiny u lidí při podávání
maximální doporučené klinické dávky, byl pozorován vyšší výskyt atrofie sítnice, kterou je běžně
možné vidět u starších potkanů albínů.
Pregabalin nebyl teratogenní u myší, potkanů nebo králíků. Fetální toxicita se vyskytla u potkanů
a králíků pouze při jejich vystavení dávkám prokazatelně vyšším než je expozice u člověka. Ve studiích
prenatální a postnatální toxicity způsobil pregabalin vývojovou toxicitu u potomků potkanů vystavených
dávkám > 2x vyšším než je maximální doporučená expozice u člověka.
Pouze při expozicích výrazně vyšších než terapeutických byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu
samců i samic potkanů. Nežádoucí účinky na samčí reprodukční orgány a parametry spermií byly
reverzibilní a objevovaly se pouze při expozicích výrazně vyšších než terapeutických, nebo souvisely
se spontánním degenerativním procesem samčích reprodukčních orgánů u potkanů. Proto jsou tyto
účinky považovány za klinicky málo nebo vůbec relevantní.
Na základě výsledků baterie testů in vitro a in vivo nebyla zjištěna genotoxicita pregabalinu.
Proběhly dvouleté studie kancerogenity na potkanech a myších. U potkanů nebyly pozorovány tumory
při expozici až 24x vyšší než je průměrná expozice u člověka při maximální doporučené klinické dávce
600 mg/den. U myší nebyla zaznamenána zvýšená incidence tumorů při expozicích obdobných
průměrné expozici člověka, ale při vyšších expozicích byla pozorována zvýšená incidence
hemangiosarkomu. Non-genotoxický mechanismus vytváření tumorů vyvolaných pregabalinem u myší
zahrnuje změny trombocytů a s tím související proliferaci endoteliálních buněk. Tyto změny trombocytů
se podle krátkodobých nebo limitovaných dlouhodobých klinických údajů u potkanů nebo člověka
nevyskytovaly. Není důkaz, který by nasvědčoval možnému riziku pro člověka.
U mláďat potkanů se typ toxicity kvalitativně neliší od toxicity pozorované u dospělých zvířat. Mláďata
potkanů jsou však citlivější. Při terapeutických hladinách pregabalinu byly přítomny klinické známky
hyperaktivity CNS a bruxismus a určité změny růstu (přechodné potlačení přibývání na váze). Účinky
na cyklus říje byly pozorovány při 5x vyšších dávkách, než jsou terapeutické dávky u člověka. U mláďat
potkanů byla pozorována 1–2 týdny po expozici vyšší než dvojnásobné terapeutické dávky pro člověka
snížená akustická úleková odpověď. 9 týdnů po expozici nebyl tento účinek dále pozorován.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Obsah tobolky
Kukuřičný škrob
Monohydrát laktózy
Mastek
Tobolka
Tělo tobolky
Želatina
Oxid titaničitý (E 171)
Natrium-lauryl-sulfát
Čištěná voda
Víčko tobolky (75 mg tvrdá tobolka)
Želatina
Oxid titaničitý (E 171)
Patentní modř V (E 131)
Natrium-lauryl-sulfát
Čištěná voda
Víčko tobolky (150 mg tvrdá tobolka)
Želatina
Oxid titaničitý (E 171)
Natrium-lauryl-sulfát
Čištěná voda
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/Al blistry a PVC/PVDC/Al blistry obsahující 14, 21, 30, 56, 84, 100 nebo 112 tvrdých tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kypr
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Siranalen 75 mg tvrdé tobolky: 21/278/16-C
Siranalen 150 mg tvrdé tobolky: 21/279/16-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 22. 6. Datum posledního prodloužení registrace: 10. 9. 10. DATUM REVIZE TEXTU
1. 12.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Siranalen 75 mg tvrdé tobolky
Siranalen 150 mg tvrdé tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tvrdá tobolka obsahuje pregabalinum 75 mg nebo 150 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktózy
Jedna tvrdá 75mg tobolka obsahuje 8,25 mg monohydrátu laktózy
Jedna tvrdá 150mg tobolka obsahuje 16,50 mg monohydrátu laktózy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tvrdá tobolka
Siranalen 75 mg tvrdé tobolky: modrobílé tvrdé želatinové tobolky velikosti „4“ (délka přibližně
14,3 mm) naplněné téměř bílým práškem
Siranalen 150 mg tvrdé tobolky: bílé tvrdé želatinové tobolky velikosti „2“ (délka přibližně 18,0 mm)
naplněné téměř bílým práškem
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Neuropatická bolest
Siranalen je indikován k léčbě periferní a centrální neuropatické bolesti u dospělých.
Epilepsie
Siranalen je indikován jako přídatná léčba u dospělých s parciálními záchvaty se sekundární generalizací
nebo bez ní.
Generalizovaná úzkostná porucha
Siranalen je indikován k léčbě generalizované úzkostné poruchy (Generalised Anxiety Disorder, GAD)
u dospělých.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dávkovací rozmezí je 150 – 600 mg denně rozdělených do dvou nebo tří dávek.
Neuropatická bolest
Léčba pregabalinem může být zahájena dávkou 150 mg denně rozdělenou do 2 nebo 3 dávek.
V závislosti na individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být dávka zvýšena na 300 mg denně
po intervalu 3–7 dní a v případě potřeby po dalších 7 dnech až na maximální dávku 600 mg denně.
Epilepsie
Léčba pregabalinem může být zahájena dávkou 150 mg denně rozdělenou do 2 nebo 3 dávek.
V závislosti na individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být dávka zvýšena po jednom týdnu
na 300 mg denně. Maximální dávky 600 mg denně může být dosaženo za další týden.
Generalizovaná úzkostná porucha
Dávkovací rozmezí je 150 až 600 mg denně, rozdělené do 2 až 3 dávek. Potřebu léčby je třeba pravidelně
přehodnocovat.
Léčbu pregabalinem je možné zahájit dávkou 150 mg denně. V závislosti na individuální odpovědi
a snášenlivosti pacienta může být dávka zvýšena po jednom týdnu na 300 mg denně. Po dalším týdnu
je možné dávku zvýšit až na 450 mg denně. Maximální dávky 600 mg denně je možné dosáhnout po
dalším týdnu.
Vysazení pregabalinu
Pokud je nezbytné pregabalin vysadit, pak se v souladu se současnou klinickou praxí doporučuje ho
vysazovat postupně, u všech indikací minimálně po dobu jednoho týdne (viz body 4.4 a 4.8).
Porucha funkce ledvin
Pregabalin se vylučuje ze systémového oběhu v nezměněné formě primárně ledvinami.
Protože clearance pregabalinu je přímo úměrná clearance kreatininu (viz bod 5.2), snížení dávek
u pacientů s poruchou funkce ledvin musí být stanoveno individuálně podle clearance kreatininu (CLcr),
jak je uvedeno v tabulce 1, při použití následujícího vzorce:
퐶퐿푐푟 (푚푙min )⁄= [1,23×[140−푣ě푘 (푟표푘푦)]×ℎ푚표푡푛표푠푡 (푘푔)푘푟푒푎푡푖푛푖푛 푣 푠é푟푢 (휇푚표푙푙)⁄] (×0,85 푢 ž푒푛)
Pregabalin se účinně odstraňuje z plazmy hemodialýzou (50 % léku je odstraněno během 4 hodin).
U pacientů podstupujících hemodialýzu je nutné denní dávku pregabalinu upravit podle funkce ledvin.
Kromě denní dávky má být ihned po každé 4hodinové hemodialýze podána dodatečná dávka
pregabalinu (viz tabulka 1).
Tabulka 1: Úprava denní dávky pregabalinu podle funkce ledvin
Clearance kreatininu
(CLcr) (ml/min)
Celková denní dávka pregabalinu* Dávkovací režim
Zahajovací dávka
(mg/den)
Maximální dávka
(mg/den)
≥ 60 150 600 2x nebo 3x denně
≥ 30 – < 60 75 300 2x nebo 3x denně
≥ 15 – < 30 25 – 50** 150 1x nebo 2x denně
< 15 25** 75 1x denně
Dodatečná dávka po hemodialýze (mg)
25** 100 Jedna dávka+
* Celková denní dávka (mg/den) má být rozdělena do jednotlivých dávek (mg/dávku) podle
dávkovacího režimu
** Tyto dávky nemohou být uskutečněny s dostupnými silami přípravku Siranalen. Na trhu jsou
k dispozici jiné přípravky v silách nižších než 75 mg.
+ Dodatečná dávka znamená jednu další dávku
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není zapotřebí žádná úprava dávek (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost pregabalinu u dětí mladších 12 let a dospívajících (12–17 let věku) nebyla
stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě
nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Starší pacienti
Starší pacienti mohou vyžadovat sníženou dávku pregabalinu vzhledem ke snížené funkci ledvin (viz
bod 5.2).
Způsob podání
Siranalen lze podávat s jídlem nebo bez jídla.
Siranalen je určen pouze k perorálnímu podání.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Pacienti s onemocněním diabetes mellitus
Ve shodě se současnou klinickou praxí může u pacientů s diabetem, kteří během léčby pregabalinem
přibývají na váze, vzniknout potřeba úpravy dávek léčivých přípravků užívaných ke snížení glykémie.
Hypersenzitivní reakce
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny hypersenzitivní reakce, zahrnující případy angioedému.
Pregabalin je nezbytné ihned vysadit, objeví-li se příznaky angioedému, jako je otok obličeje, okolí úst
nebo horních cest dýchacích.
Závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR)
V souvislosti s léčbou pregabalinem byly vzácně hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky, včetně
Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN), které mohou být život
ohrožující či fatální. Pacienty je třeba při předepisování přípravku upozornit na známky a příznaky
těchto kožních reakcí a je nutné je pečlivě sledovat. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující tyto
reakce, je třeba pregabalin okamžitě vysadit a zvážit alternativní léčbu (dle potřeby).
Závratě, somnolence, ztráta vědomí, zmatenost a porucha mentálních funkcí
Léčba pregabalinem byla spojena se závratěmi a somnolencí, které by mohly zvýšit výskyt náhodného
zranění (pádu) u starší populace. Po uvedení přípravku na trh byla rovněž zaznamenána hlášení ztráty
vědomí, zmatenosti a poruchy mentálních funkcí. Proto pacienti mají být instruováni ke zvýšené
opatrnosti, dokud se neseznámí se všemi potenciálními účinky léčivého přípravku.
Účinky na zrak
V kontrolovaných studiích hlásilo rozmazané vidění větší podíl pacientů léčených pregabalinem než
pacientů dostávajících placebo, z nichž ale u většiny příznaky vymizely při pokračování v léčbě.
V klinických studiích, kde probíhalo oftalmologické sledování, byla incidence snížení zrakové ostrosti
a změny zorného pole vyšší u pacientů léčených pregabalinem než u pacientů dostávajících placebo;
incidence fundoskopických změn byla vyšší u pacientů dostávajících placebo (viz bod 5.1).
Po uvedení přípravku na trh byly také hlášeny oční nežádoucí účinky, zahrnující ztrátu zraku, rozmazané
vidění a jiné změny zrakové ostrosti, z nichž většina byla přechodná.
Tyto oční příznaky může vyřešit nebo zlepšit vysazení pregabalinu.
Selhání ledvin
Byly hlášeny případy selhání ledvin a v některých případech se vysazení pregabalinu projevilo
reverzibilitou tohoto nežádoucího účinku.
Vysazování souběžně užívaných antiepileptických léčivých přípravků
Nejsou dostatečné údaje o postupu vysazování souběžně užívaných antiepileptických léčivých
přípravků a případném přechodu na monoterapii pregabalinem, bylo-li dosaženo kontroly záchvatů
přidáním pregabalinu.
Městnavé srdeční selhání
Po uvedení přípravku na trh byly u některých pacientů užívajících pregabalin hlášeny případy
městnavého srdečního selhání. Tyto nežádoucí účinky byly nejčastěji pozorovány u starších pacientů se
zhoršenou kardiovaskulární funkcí během léčby pregabalinem v indikaci neuropatie. U těchto pacientů
je nutné užívat pregabalin s opatrností. Tento nežádoucí účinek lze řešit vysazením pregabalinu.
Léčba centrální neuropatické bolesti v důsledku poranění míchy
Během léčby centrální neuropatické bolesti v důsledku poranění míchy byl zvýšen výskyt nežádoucích
účinků obecně, nežádoucích účinků na centrální nervový systém a zvláště somnolence. To je možné
přisoudit aditivnímu účinku souběžně podávaných léčivých přípravků (např. léky k léčbě spasticity)
k léčbě těchto stavů. Při předepisování pregabalinu v těchto případech je třeba tuto skutečnost brát
v úvahu.
Respirační deprese
Byly hlášeny případy závažné respirační deprese ve vztahu k použití pregabalinu. Pacienti se zhoršenou
respirační funkcí, s respiračním nebo neurologickým onemocněním, s poruchou funkce ledvin, souběžně
užívající přípravky tlumící CNS a starší pacienti mohou mít vyšší riziko výskytu tohoto závažného
nežádoucího účinku. U těchto pacientů může být nezbytná úprava dávek (viz bod 4.2).
Sebevražedné myšlenky a chování
U pacientů léčených antiepileptickými přípravky v různých indikacích byly hlášeny sebevražedné
myšlenky a chování. Rovněž metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií
antiepileptických přípravků ukázala na mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování.
Mechanizmus tohoto rizika není znám. U pacientů léčených pregabalinem byly po uvedení přípravku
na trh pozorovány případy sebevražedných myšlenek a chování (viz bod 4.8). Epidemiologická studie
využívající design samostatně kontrolované studie (srovnávající období léčby s obdobími bez léčby
u daného jednotlivce) prokázala zvýšené riziko nového nástupu sebevražedného chování a úmrtí
sebevraždou u pacientů léčených pregabalinem.
Pacienti (a jejich pečovatelé) musí být poučeni o nutnosti vyhledat lékařskou péči, objeví-li se známky
sebevražedných myšlenek nebo chování. U pacientů je nutné monitorovat známky sebevražedných
myšlenek a chování a zvážit vhodnou léčbu. V případě sebevražedných myšlenek a chování je nutné
zvážit přerušení léčby pregabalinem.
Snížená funkce dolní části trávicího traktu
Po současném podávání pregabalinu s léky, které mohou zapříčinit zácpu (např. opioidní analgetika),
byly po uvedení na trh hlášeny případy snížení funkce dolní části gastrointestinálního traktu (např.
střevní obstrukce, paralytický ileus, zácpa). Při současném podávání pregabalinu a opioidních léků je
vhodné přijmout opatření k prevenci zácpy (zvláště u žen a starších pacientů).
Souběžné užívání s opioidy
Při předepisování pregabalinu souběžně s opioidy je nutná opatrnost vzhledem k riziku útlumu CNS
(viz bod 4.5). V případové studii uživatelů opioidů se u pacientů užívajících pregabalin souběžně
s opioidem vyskytovalo vyšší riziko úmrtí souvisejícího s opioidy než při užívání samotného opioidu
(upravené odds ratio [aOR], 1,68 [95% CI; 1,19 –2,36]). Toto zvýšené riziko bylo pozorováno při
nízkých dávkách pregabalinu (≤ 300 mg, aOR 1,52 [95% CI, 1,04–2,22]) a narůstalo u vysokých dávek
pregabalinu (> 300 mg, aOR 2,51 [95 % CI 1,24–5,06]).
Nesprávné použití, zneužití nebo závislost
Pregabalin může způsobit lékovou závislost, která může vzniknout při terapeutických dávkách. Byly
hlášeny případy zneužívání a nesprávného používání pregabalinu. U pacientů se zneužíváním léků
v anamnéze může být vyšší riziko nesprávného používání, zneužívání a závislosti na pregabalinu.
U takových pacientů je při použití pregabalinu nutná opatrnost. Před předepsáním pregabalinu má být
u pacienta pečlivě zhodnoceno riziko nesprávného používání, zneužívání a závislosti.
Pacienti léčení pregabalinem mají být monitorováni z hlediska příznaků nesprávného používání,
zneužívání a závislosti na pregabalinu, jako jsou vývoj tolerance, zvyšování dávek a touha po léku.
Příznaky z vysazení
Po vysazení pregabalinu po krátkodobé i dlouhodobé léčbě byly pozorovány příznaky z vysazení. Byly
hlášeny následující příznaky: insomnie, bolest hlavy, nauzea, úzkost, průjem, příznaky podobné chřipce,
nervozita, deprese, bolest, epileptické záchvaty, hyperhidróza a závratě. Výskyt příznaků z vysazení po
vysazení pregabalinu může být známkou lékové závislosti (viz bod 4.8). Na začátku léčby je nutné o
této skutečnosti informovat pacienta. Pokud má být pregabalin vysazen, doporučuje se, aby byl
vysazován postupně, minimálně po dobu 1 týdne, bez ohledu na indikaci (viz bod 4.2).
Během užívání pregabalinu nebo krátce po jeho vysazení se mohou vyskytnout epileptické záchvaty,
včetně status epilepticus a generalizovaných tonicko-klonických záchvatů (grand mal).
Pokud jde o vysazení pregabalinu po dlouhodobé léčbě, z údajů vyplývá, že četnost a závažnost příznaků
z vysazení může souviset s velikostí dávek.
Encefalopatie
Byly hlášeny případy encefalopatie, nejčastěji u pacientů s dalšími onemocněním, které může
encefalopatii urychlit.
Ženy ve fertilním věku/antikoncepce
Použití přípravku Siranalen v prvním trimestru těhotenství může u nenarozeného dítěte způsobit závažné
vrozené vady. V průběhu těhotenství smí být pregabalin používán pouze v případech, kdy přínos pro
matku jednoznačně převažuje nad potenciálními riziky pro plod. Ženy ve fertilním věku musí během
léčby používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6).
Intolerance laktózy
Siranalen obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.
Siranalen obsahuje sodík. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 1 tvrdé
tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Protože pregabalin se vylučuje převážně nezměněn močí, podléhá u člověka zanedbatelnému
metabolismu (méně než 2 % dávky se nalezne v moči jako metabolity), neinhibuje in vitro metabolismus
léků a neváže se na plazmatické bílkoviny. Není tedy pravděpodobné, že by vedl k farmakokinetickým
interakcím nebo byl jejich subjektem.
In vivo studie a populační farmakokinetická analýza
Obdobně nebyly pozorovány ve studiích in vivo žádné klinicky významné farmakokinetické interakce
mezi pregabalinem a fenytoinem, karbamazepinem, kyselinou valproovou, lamotriginem,
gabapentinem, lorazepamem, oxykodonem nebo ethanolem. Populační farmakokinetická analýza
ukazuje, že perorální antidiabetika, diuretika, inzulín, fenobarbital, tiagabin a topiramát nemají klinicky
významný účinek na clearance pregabalinu.
Perorální kontraceptiva, norethisteron a/nebo ethinylestradiol
Současné podávání pregabalinu s perorálními kontraceptivy obsahujícími norethisteron a/nebo
ethinylestradiol neovlivňuje farmakokinetiku žádné z těchto látek v ustáleném stavu.
Léčivé přípravky s vlivem na centrální nervový systém
Pregabalin může zesilovat účinky ethanolu a lorazepamu.
Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů užívajících pregabalin a opioidy a/nebo další léčivé
přípravky tlumící centrální nervový systém (CNS) zaznamenána hlášení selhání dýchání, kómatu
a úmrtí. Pregabalin má zřejmě aditivní účinek na zhoršení kognitivních a hrubých motorických funkcí
způsobených oxykodonem.
Interakce a starší pacienti
U starších dobrovolníků nebyly provedeny specifické farmakodynamické interakční studie. Interakční
studie byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku /antikoncepce
Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby účinnou antikoncepci (viz bod 4.4).
Těhotenství
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Bylo prokázáno, že pregabalin prochází placentou u potkanů (viz bod 5.2). Pregabalin může procházet
placentou u člověka.
Závažné vrozené malformace
Údaje ze skandinávské observační studie u více než 2 700 těhotenství s expozicí pregabalinu v prvním
trimestru prokázaly vyšší prevalenci závažných vrozených malformací (MCM) u pediatrické populace
(živě či mrtvě narozených dětí) s expozicí pregabalinu v porovnání s populací bez expozice (5,9 % vs.
4,1 %).
Riziko MCM u pediatrické populace s expozicí pregabalinu v prvním trimestru bylo mírně vyšší
v porovnání s populací bez expozice (upravený poměr prevalence a 95% interval spolehlivosti: 1,(0,96–1,35)) a v porovnání s populací s expozicí lamotriginu (1,29 (1,01–1,65)) nebo duloxetinu (1,(1,07–1,82)).
Analýzy specifických malformací prokázaly vyšší riziko malformací nervového systému, očí,
orofaciálních rozštěpů, malformací močového traktu a malformací genitálu, ale počty byly nízké
a odhady nepřesné.
Ženy v těhotenství smějí přípravek Siranalen užívat pouze je-li to nezbytné (např. v případech, kdy
přínos léku pro matku jednoznačně převažuje nad potenciálními riziky pro plod).
Kojení
Pregabalin se vylučuje do lidského mateřského mléka (viz bod 5.2). Účinek pregabalinu na
novorozence/kojence není znám. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby
pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání pregabalinu.
Fertilita
Nejsou k dispozici údaje o účinku pregabalinu na fertilitu žen.
V klinických studiích vyhodnocujících účinek pregabalinu na motilitu spermií byli zdraví muži
vystaveni pregabalinu v dávce 600 mg/den. Po 3 měsících léčby nebyly pozorovány účinky na motilitu
spermií.
Studie fertility u samic potkanů prokázaly nežádoucí účinky na reprodukci. Studie fertility u samců
potkanů prokázaly nežádoucí účinky na reprodukci a vývoj. Klinická relevance těchto nálezů není
známa (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Pregabalin může mít malý nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pregabalin může
vyvolávat závratě a somnolenci, a proto může ovlivňovat schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Proto
se doporučuje pacientům, aby neřídili motorová vozidla, neobsluhovali stroje ani neprováděli jiné
potenciálně nebezpečné činnosti do doby, než se zjistí, zda tento léčivý přípravek neovlivňuje jejich
schopnost tyto činnosti provádět.
4.8 Nežádoucí účinky
Klinického programu s pregabalinem se účastnilo více než 8 900 pacientů, kteří užívali pregabalin,
z nich bylo více než 5 600 účastníků ve dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích.
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly závratě a somnolence. Nežádoucí účinky byly co do intenzity
obvykle mírné až středně těžké. Ve všech kontrolovaných studiích přerušilo léčbu z důvodu výskytu
nežádoucích účinků 12 % pacientů užívajících pregabalin a 5 % pacientů užívajících placebo.
Nejčastějšími nežádoucími účinky, které vedly k přerušení léčby v léčebných skupinách s pregabalinem,
byly závratě a somnolence.
Níže v tabulce jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky, jejichž incidence byly vyšší než u placeba
a které se vyskytly u více než jednoho pacienta. Uvedeny jsou podle tříd a frekvence: velmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000),
velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou
nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Uvedené nežádoucí účinky mohou mít rovněž souvislost se základním onemocněním a/nebo souběžně
užívanými léčivými přípravky.
Během léčby centrální neuropatické bolesti v důsledku poranění míchy byla zvýšena incidence
celkových nežádoucích účinků, účinků na CNS a zvláště somnolence (viz bod 4.4).
Další nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny níže kurzívou.
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky
Infekce a infestace
Časté Nazofaryngitida
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté Neutropenie
Poruchy imunitního systému
Méně časté Hypersenzitivita
Vzácné Angioedém, alergická reakce
Poruchy metabolismu a výživy
Časté Zvýšená chuť k jídlu
Méně časté Anorexie, hypoglykemie
Psychiatrické poruchy
Časté Euforická nálada, zmatenost, podrážděnost, dezorientace,
insomnie, snížení libida
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky
Méně časté Halucinace, panická ataka, neklid, agitovanost, deprese,
depresivní nálada, povznesená nálada, agresivita, kolísání
nálady, depersonalizace, obtíže s hledáním slov, abnormální
sny, zvýšení libida, anorgasmie, apatie
Vzácné Disinhibice, sebevražedné chování, sebevražedné myšlenky
Není známo Léková závislost
Poruchy nervového systému
Velmi časté Závratě, somnolence, bolest hlavy
Časté Ataxie, poruchy koordinace, třes, dysartrie, amnézie, zhoršení
paměti, poruchy pozornosti, parestezie, hypestezie, sedace,
porucha rovnováhy, letargie
Méně časté Synkopa, stupor, myoklonus, ztráta vědomí, psychomotorická
hyperaktivita, dyskineze, posturální závratě, intenční třes,
nystagmus, kognitivní porucha, porucha mentálních funkcí,
porucha řeči, hyporeflexie, hyperestezie, pocity pálení,
ageuzie, malátnost
Vzácné Křeče, parosmie, hypokineze, dysgrafie, parkinsonismus
Poruchy oka
Časté Rozmazané vidění, dvojité vidění
Méně časté Ztráta periferního vidění, poruchy zraku, otok očí, porucha
zorného pole, snížení zrakové ostrosti, bolesti očí, astenopie,
fotopsie, suché oko, zvýšené slzení, podráždění oka
Vzácné Ztráta zraku, keratitida, oscilopsie, porucha vnímání hloubky
prostoru, mydriáza, strabismus, změny v jasnosti obrazu
Poruchy ucha a labyrintu
Časté Vertigo
Méně časté Hyperakuze
Srdeční poruchy
Méně časté Tachykardie, atrioventrikulární blokáda I. stupně, sinusová
bradykardie, městnavé srdeční selhání
Vzácné Prodloužení QT intervalu, sinusová tachykardie, sinusová
arytmie
Cévní poruchy
Méně časté Hypotenze, hypertenze, návaly horka, zčervenání, pocit
chladných končetin
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté Dušnost, epistaxe, kašel, nosní kongesce, rýma, chrápání,
sucho v nose
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky
Vzácné Plicní edém, pocit sevření v hrdle
Není známo Respirační deprese
Gastrointestinální poruchy
Časté Zvracení, nauzea, zácpa, průjem, flatulence, břišní distenze,
sucho v ústech
Méně časté Gastroezofageální reflux, zvýšená sekrece slin, hypestezie
v ústech
Vzácné Ascites, pankreatitida, otok jazyka, dysfagie
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté Zvýšené jaterní enzymy*
Vzácné Žloutenka
Velmi vzácné Selhání jater, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté Papulární vyrážka, urtikárie, hyperhidróza, pruritus
Vzácné Toxická epidermální nekrolýza, Stevensův-Johnsonův
syndrom, studený pot
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté Svalové křeče, artralgie, bolest zad, bolest končetin, cervikální
spasmy
Méně časté Otoky kloubů, myalgie, svalové záškuby, bolest šíje, svalová
ztuhlost
Vzácné Rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté Inkontinence moči, dysurie
Vzácné Selhání ledvin, oligurie, retence moči
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté Erektilní dysfunkce
Méně časté Sexuální dysfunkce, opožděná ejakulace, dysmenorhea, bolest
prsů
Vzácné Amenorhea, výtok z prsů, zvětšení prsů, gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté Periferní otoky, otoky, poruchy chůze, pády, pocit opilosti,
zvláštní pocity, únava
Méně časté Generalizovaný otok, otok obličeje, pocit tísně na prsou, bolest,
pyrexie, žízeň, zimnice, astenie
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky
Vyšetření
Časté Zvýšení tělesné hmotnosti
Méně časté Zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy, zvýšení hladiny glukózy
v krvi, pokles počtu trombocytů, zvýšení hladiny kreatininu v
krvi, pokles hladiny draslíku v krvi, snížení tělesné hmotnosti
Vzácné Pokles počtu leukocytů
* Zvýšení hladiny alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST)
Po vysazení pregabalinu po krátkodobé i dlouhodobé léčbě byl pozorován vznik příznaků z vysazení.
Byly hlášeny následující příznaky: insomnie, bolest hlavy, nauzea, úzkost, průjem, příznaky podobné
chřipce, epileptické záchvaty, nervozita, deprese, bolest, hyperhidróza a závratě. Tyto příznaky mohou
být známkou lékové závislosti. Na začátku léčby je nutné o této skutečnosti informovat pacienta.
Pokud jde o vysazení pregabalinu po dlouhodobé léčbě, z údajů vyplývá, že incidence a závažnost
příznaků z vysazení může souviset s velikostí dávek (viz body 4.2 a 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnostní profil pregabalinu pozorovaný v pěti pediatrických studiích u pacientů s parciálními
záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní (12týdenní studie účinnosti a bezpečnosti u pacientů ve
věku od 4 do 16 let, n = 295; 14denní studie účinnosti a bezpečnosti u pacientů starších než 1 měsíc
a mladších než 4 roky, n = 175; studie farmakokinetiky a snášenlivosti, n = 65; a dvě jednoleté otevřené
navazující studie bezpečnosti, n = 54 a n = 431) byl podobný profilu pozorovanému ve studiích u
dospělých pacientů s epilepsií. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky ve 12týdenní studii
s léčbou pregabalinem byly somnolence, pyrexie, infekce horních cest dýchacích, zvýšená chuť k jídlu,
zvýšení tělesné hmotnosti a nazofaryngitida. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky ve 14denní
studii s léčbou pregabalinem byly somnolence, infekce horních cest dýchacích a pyrexie (viz body 4.2,
5.1 a 5.2).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Po uvedení přípravku na trh byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky pozorovanými při
předávkování: somnolence, stav zmatenosti, agitovanost a neklid. Hlášeny byly rovněž epileptické
záchvaty.
Vzácně byly hlášeny případy komatu.
Léčba předávkování pregabalinem spočívá v obecných podpůrných postupech a může v případě potřeby
zahrnovat hemodialýzu (viz bod 4.2, Tabulka 1).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AXLéčivá látka, pregabalin, je analog kyseliny gama-aminomáselné [(S)-3-(aminomethyl)-methylhexanová kyselina].
Mechanismus účinku
Pregabalin se váže na přídatnou podjednotku (alfa2-delta protein) napěťově řízených kalciových kanálů
v centrálním nervovém systému.
Klinická účinnost a bezpečnost
Neuropatická bolest
Účinnost pregabalinu byla prokázána ve studiích u pacientů s diabetickou neuropatií, postherpetickou
neuralgií a u pacientů s poraněním míchy. U jiných modelů neuropatické bolesti nebyla účinnost
studována.
Pregabalin byl studován v 10 kontrolovaných klinických studiích, trvajících až 13 týdnů s dávkou
podávanou 2x denně a trvajících až 8 týdnů s dávkou podávanou 3x denně. Profily bezpečnosti
a účinnosti byly u obou dávkovacích režimů obdobné.
V klinických studiích trvajících až 12 týdnů bylo u periferní i centrální neuropatické bolesti pozorováno
snížení bolesti v prvním týdnu a přetrvávalo po celou dobu léčby.
V kontrolovaných klinických studiích periferní neuropatické bolesti zaznamenalo 35 % pacientů
léčených pregabalinem a 18 % pacientů užívajících placebo 50% zlepšení skóre bolesti. U pacientů,
kteří neměli somnolenci, bylo takové zlepšení pozorováno u 33 % pacientů léčených pregabalinem
a 18 % pacientů užívajících placebo. U pacientů, kteří zaznamenali somnolenci, byl výskyt respondérů
u pregabalinu 48 % a u placeba 16 %.
V kontrolované klinické studii u pacientů s centrální neuropatickou bolestí zaznamenalo 22 % pacientů
léčených pregabalinem a 7 % pacientů užívajících placebo 50% zlepšení skóre bolesti.
Epilepsie
Přídatná léčba
Pregabalin byl studován ve 3 kontrolovaných klinických studiích trvajících 12 týdnů s dávkováním 2x
nebo 3x denně. Profily bezpečnosti a účinnosti byly u obou dávkovacích režimů obdobné.
Snížení frekvence záchvatů bylo pozorováno během prvního týdne léčby.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost pregabalinu jako přídatné léčby epilepsie u pediatrických pacientů mladších než
12 let a dospívajících nebyla stanovena. Nežádoucí účinky pozorované ve studii farmakokinetiky
a snášenlivosti, do níž byli zařazeni pacienti ve věku od 3 měsíců do 16 let (n = 65) s parciálními
záchvaty, byly podobné nežádoucím účinkům pozorovaným u dospělých. Výsledky 12týdenní placebem
kontrolované studie u 295 pediatrických pacientů ve věku od 4 do 16 let a 14denní placebem
kontrolované studie u 175 pediatrických pacientů starších než 1 měsíc a mladších než 4 roky, které
hodnotily účinnost a bezpečnost pregabalinu jako přídatné léčby parciálních záchvatů, a dvou
jednoletých otevřených studií bezpečnosti u 54, resp. 431 pediatrických pacientů ve věku od 3 měsíců
do 16 let s epilepsií ukázaly, že nežádoucí účinky zahrnující pyrexii a infekce horních cest dýchacích
byly pozorovány častěji než ve studiích u dospělých pacientů s epilepsií (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).
Ve 12týdenní placebem kontrolované studii dostávali pediatričtí pacienti (ve věku od 4 do 16 let) buď
pregabalin v dávce 2,5 mg/kg/den (maximálně 150 mg/den), pregabalin v dávce 10 mg/kg/den
(maximálně 600 mg/den), nebo placebo. Procentuální podíl subjektů s alespoň 50% poklesem počtu
parciálních záchvatů oproti výchozímu stavu byl 40,6 % subjektů léčených pregabalinem v dávce
10 mg/kg/den (p = 0,0068 versus placebo), 29,1 % subjektů léčených pregabalinem v dávce
2,5 mg/kg/den (p = 0,2600 versus placebo) a 22,6 % subjektů užívajících placebo.
Ve 14denní placebem kontrolované studii dostávali pediatričtí pacienti (starší než 1 měsíc a mladší než
roky) buď pregabalin v dávce 7 mg/kg/den, pregabalin v dávce 14 mg/kg/den nebo placebo. Medián
frekvence záchvatů během 24 hodin na počátku léčby a při poslední návštěvě byl 4,7 a 3,8 pro pregabalin
v dávce 7 mg/kg/den, 5,4 a 1,4 pro pregabalin v dávce 14 mg/kg/den a 2,9 a 2,3 pro placebo. Pregabalin
v dávce 14 mg/kg/den významně snížil logaritmicky transformovanou frekvenci parciálních záchvatů
oproti placebu (p = 0,0223); pregabalin v dávce 7 mg/kg/den nevedl v porovnání s placebem ke zlepšení
stavu.
Ve 12týdenní placebem kontrolované studii u subjektů s primárními generalizovanými
tonickoklonickými (PGTC) záchvaty dostávalo 219 subjektů (ve věku 5 až 65 let, z toho 66 ve věku
až 16 let) buď pregabalin v dávce 5 mg/kg/den (maximálně 300 mg/den), pregabalin v dávce
10 mg/kg/den (maximálně 600 mg/den), nebo placebo jako podpůrnou terapii. Procento subjektů
s alespoň 50% snížením míry PGTC záchvatů bylo 41,3 % pro pregabalin v dávce 5 mg/kg/den, 38,9 %
pro pregabalin v dávce 10 mg/kg/den a 41,7 % pro placebo.
Monoterapie (nově diagnostikovaní pacienti)
Pregabalin byl studován v 1 kontrolované klinické studii trvající 56 týdnů s dávkováním 2x denně. Na
základě cílového parametru 6měsíčního období bez záchvatů nedosáhl pregabalin non-inferiority vůči
lamotriginu. Pregabalin i lamotrigin byly shodně bezpečné a dobře tolerované.
Generalizovaná úzkostná porucha (GAD)
Pregabalin byl studován v 6 kontrolovaných studiích trvajících 4 – 6 týdnů, ve studii se staršími pacienty
trvající 8 týdnů a v dlouhodobé studii prevence relapsů s dvojitě zaslepenou fází trvající 6 měsíců.
Úleva od symptomů GAD byla pozorována během 1 týdne - měřeno podle Hamiltonovy škály úzkosti
(Hamilton Anxiety Rating Scale, HAM-A).
V kontrolovaných klinických studiích (délka trvání 4 – 8 týdnů) dosáhlo 52 % pacientů léčených
pregabalinem a 38 % pacientů užívajících placebo alespoň 50% zlepšení v celkovém skóre HAM-A
oproti výchozímu stavu.
V kontrolovaných studiích hlásil rozmazané vidění větší podíl pacientů léčených pregabalinem než
pacientů dostávajících placebo, z nichž ale u většiny příznaky vymizely při pokračování v léčbě.
V kontrolovaných klinických studiích probíhalo oftalmologické sledování u 3 600 pacientů (zahrnující
testy zrakové ostrosti, formální testy zrakového pole a rozšířené fundoskopické vyšetření). Ve skupině
těchto pacientů byla zraková ostrost snížena u 6,5 % pacientů léčených pregabalinem a 4,8 % pacientů
dostávajících placebo. Změny zorného pole byly pozorovány u 12,4 % pacientů léčených pregabalinem
a 11,7 % pacientů dostávajících placebo. Fundoskopické změny byly pozorovány u 1,7 % pacientů
léčených pregabalinem a 2,1 % pacientů dostávajících placebo.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika pregabalinu v ustáleném stavu je u zdravých dobrovolníků, pacientů s epilepsií
léčených antiepileptiky a u pacientů s chronickou bolestí podobná.
Absorpce
Pregabalin se po podání nalačno rychle absorbuje a k maximálním plazmatickým koncentracím dochází
během 1 hodiny po jednorázovém i opakovaném podání dávky léku. Perorální biologická dostupnost
pregabalinu je ≥ 90 % a je nezávislá na dávce. Při opakovaném podání léku je ustálený stav dosažen za
24 až 48 hodin. Rychlost absorpce pregabalinu je snížená při podávání s jídlem, kdy dochází k poklesu
Cmax přibližně o 25 – 30 % a prodloužení Tmax na přibližně 2,5 hodiny. Podání pregabalinu s jídlem však
nemá klinicky významný účinek na rozsah jeho absorpce.
Distribuce
V předklinických studiích bylo prokázáno, že pregabalin prochází hematoencefalickou bariéru u myší,
potkanů a opic. Bylo prokázáno, že pregabalin u potkanů přechází placentou a je přítomen v mléce
laktujících potkanů. U člověka činí distribuční objem pregabalinu po perorálním podání přibližně
0,56 l/kg. Pregabalin se neváže na plazmatické bílkoviny.
Biotransformace
Pregabalin se u lidí metabolizuje v zanedbatelné míře. Po podání dávky radioaktivně značeného
pregabalinu, přibližně 98 % radioaktivity objevené v moči představoval nezměněný pregabalin.
N-methylovaný derivát pregabalinu, hlavní metabolit pregabalinu, který byl zjištěn v moči, tvořil 0,9 %
podané dávky. V předklinických studiích pregabalin (S-enantiomer) nepodléhal racemizaci na
R-enantiomer.
Eliminace
Pregabalin je vylučován ze systémové cirkulace zejména renální exkrecí jako nezměněný lék. Průměrný
eliminační poločas pregabalinu je 6,3 hodin. Plazmatická clearance a renální clearance pregabalinu jsou
přímo úměrné clearance kreatininu (viz bod 5.2).
Úprava dávky u pacientů se snížením funkce ledvin a u pacientů podstupujících hemodialýzu je
nezbytná (viz bod 4.2, Tabulka 1).
Linearita/nelinearita
Farmakokinetika pregabalinu je v rozmezí doporučené denní dávky lineární. Variabilita
farmakokinetiky pregabalinu mezi jednotlivými osobami je nízká (< 20 %). Farmakokinetika při
opakovaném podávání dávek je předvídatelná podle dat zjištěných při podání jednotlivé dávky. Proto
není třeba běžné monitorování plasmatických koncentrací pregabalinu.
Pohlaví
Klinické studie ukazují, že pohlaví nemá klinicky významný vliv na plazmatické koncentrace
pregabalinu.
Porucha funkce ledvin
Clearance pregabalinu je přímo úměrná clearanci kreatininu. Pregabalin je navíc účinně odstraňován
z plazmy hemodialýzou (po čtyřhodinové hemodialýze se plazmatické koncentrace pregabalinu snížily
přibližně o 50 %). Protože hlavní metabolickou cestou pregabalinu je vylučování ledvinami, je nezbytné
snížení dávek u pacientů s poruchou funkce ledvin a po hemodialýze je nutná dodatečná dávka (viz bod
4.2, Tabulka 1).
Porucha funkce jater
Nebyly prováděné žádné specifické farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce jater. Protože
pregabalin se významně nemetabolizuje a je vylučován převážně nezměněn močí, porucha funkce jater
proto zřejmě neovlivňuje plazmatickou koncentraci pregabalinu.
Pediatrická populace
U pediatrických pacientů s epilepsií (věkové skupiny: 1 až 23 měsíců, 2 až 6 let, 7 až 11 let a 12 až
16 let) byla farmakokinetika pregabalinu hodnocena v dávkách 2,5; 5; 10 a 15 mg/kg/den ve studii
farmakokinetiky a snášenlivosti.
Po perorálním podání pregabalinu pediatrickým pacientům nalačno byla doba do dosažení maximální
plazmatické koncentrace v rámci celé věkové skupiny většinou podobná a činila 0,5 hodiny až 2 hodiny
po podání dávky.
Parametry Cmax a AUC pregabalinu se v rámci každé věkové skupiny zvyšovaly lineárně s rostoucí
dávkou. Hodnota AUC byla nižší o 30 % u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností do 30 kg
v důsledku zvýšené hodnoty clearance korigované na tělesnou hmotnost, která u těchto pacientů činila
43 %, v porovnání s pacienty vážícími ≥ 30 kg.
Terminální poločas pregabalinu se pohyboval v průměru v rozmezí od 3 do 4 hodin u pediatrických
pacientů ve věku do 6 let a v rozmezí 4 až 6 hodin u pacientů ve věku 7 let a starších.
Populační farmakokinetická analýza ukázala, že clearance kreatininu je významnou kovariátou perorální
clearance pregabalinu, tělesná hmotnost je významnou kovariátou zdánlivého distribučního objemu při
perorálním podání pregabalinu, a tyto vztahy byly u pediatrických a dospělých pacientů podobné.
Farmakokinetika pregabalinu u pacientů ve věku méně než 3 měsíce nebyla studována (viz body 4.2,
4.8 a 5.1).
Starší pacienti
S rostoucím věkem má clearance pregabalinu sklon klesat. Tento pokles clearance pregabalinu po jeho
perorálním podání je shodný s poklesem clearance kreatininu, ke které dochází s rostoucím věkem.
Snížení dávky pregabalinu může být zapotřebí u pacientů s věkem sníženou funkcí ledvin (viz bod 4.2,
Tabulka 1).
Kojící matky
Farmakokinetika 150 mg pregabalinu podávaného každých 12 hodin (denní dávka 300 mg) byla
hodnocena u 10 kojících žen, které byly alespoň 12 týdnů po porodu. Kojení mělo zanedbatelný nebo
nemělo žádný vliv na farmakokinetiku pregabalinu. Pregabalin byl vylučován do mateřského mléka
s průměrnými ustálenými koncentracemi přibližně 76 % hodnoty v mateřské plazmě. Odhadovaná
dávka, kterou dítě přijme z mateřského mléka (za předpokladu průměrné spotřeby mléka 150 ml/kg/den)
žen dostávajících 300 mg/den nebo maximální dávku 600 mg/den, by byla 0,31 mg/kg/den, resp.
0,62 mg/kg/den. Tyto odhadované dávky činí přibližně 7 % z celkové denní mateřské dávky na základě
množství v mg/kg.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
V běžných bezpečnostních farmakologických studiích na zvířatech byl pregabalin v klinicky
odpovídajících dávkách dobře tolerován. Ve studiích toxicity po opakovaném podání dávek potkanům
a opicím byly pozorovány účinky na CNS zahrnující sníženou aktivitu, zvýšenou aktivitu a ataxii. Při
dlouhodobé expozici pregabalinu na hladinách 5x vyšších než jsou průměrné hladiny u lidí při podávání
maximální doporučené klinické dávky, byl pozorován vyšší výskyt atrofie sítnice, kterou je běžně
možné vidět u starších potkanů albínů.
Pregabalin nebyl teratogenní u myší, potkanů nebo králíků. Fetální toxicita se vyskytla u potkanů
a králíků pouze při jejich vystavení dávkám prokazatelně vyšším než je expozice u člověka. Ve studiích
prenatální a postnatální toxicity způsobil pregabalin vývojovou toxicitu u potomků potkanů vystavených
dávkám > 2x vyšším než je maximální doporučená expozice u člověka.
Pouze při expozicích výrazně vyšších než terapeutických byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu
samců i samic potkanů. Nežádoucí účinky na samčí reprodukční orgány a parametry spermií byly
reverzibilní a objevovaly se pouze při expozicích výrazně vyšších než terapeutických, nebo souvisely
se spontánním degenerativním procesem samčích reprodukčních orgánů u potkanů. Proto jsou tyto
účinky považovány za klinicky málo nebo vůbec relevantní.
Na základě výsledků baterie testů in vitro a in vivo nebyla zjištěna genotoxicita pregabalinu.
Proběhly dvouleté studie kancerogenity na potkanech a myších. U potkanů nebyly pozorovány tumory
při expozici až 24x vyšší než je průměrná expozice u člověka při maximální doporučené klinické dávce
600 mg/den. U myší nebyla zaznamenána zvýšená incidence tumorů při expozicích obdobných
průměrné expozici člověka, ale při vyšších expozicích byla pozorována zvýšená incidence
hemangiosarkomu. Non-genotoxický mechanismus vytváření tumorů vyvolaných pregabalinem u myší
zahrnuje změny trombocytů a s tím související proliferaci endoteliálních buněk. Tyto změny trombocytů
se podle krátkodobých nebo limitovaných dlouhodobých klinických údajů u potkanů nebo člověka
nevyskytovaly. Není důkaz, který by nasvědčoval možnému riziku pro člověka.
U mláďat potkanů se typ toxicity kvalitativně neliší od toxicity pozorované u dospělých zvířat. Mláďata
potkanů jsou však citlivější. Při terapeutických hladinách pregabalinu byly přítomny klinické známky
hyperaktivity CNS a bruxismus a určité změny růstu (přechodné potlačení přibývání na váze). Účinky
na cyklus říje byly pozorovány při 5x vyšších dávkách, než jsou terapeutické dávky u člověka. U mláďat
potkanů byla pozorována 1–2 týdny po expozici vyšší než dvojnásobné terapeutické dávky pro člověka
snížená akustická úleková odpověď. 9 týdnů po expozici nebyl tento účinek dále pozorován.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Obsah tobolky
Kukuřičný škrob
Monohydrát laktózy
Mastek
Tobolka
Tělo tobolky
Želatina
Oxid titaničitý (E 171)
Natrium-lauryl-sulfát
Čištěná voda
Víčko tobolky (75 mg tvrdá tobolka)
Želatina
Oxid titaničitý (E 171)
Patentní modř V (E 131)
Natrium-lauryl-sulfát
Čištěná voda
Víčko tobolky (150 mg tvrdá tobolka)
Želatina
Oxid titaničitý (E 171)
Natrium-lauryl-sulfát
Čištěná voda
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/Al blistry a PVC/PVDC/Al blistry obsahující 14, 21, 30, 56, 84, 100 nebo 112 tvrdých tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kypr
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Siranalen 75 mg tvrdé tobolky: 21/278/16-C
Siranalen 150 mg tvrdé tobolky: 21/279/16-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 22. 6. Datum posledního prodloužení registrace: 10. 9. 10. DATUM REVIZE TEXTU
1. 12.
Více o léku Siranalen
Siranalen souhrn údajů
- Dávkování a způsob podání
- Kontraindikace
- Interakce
- Pro děti, pediatrická populace
- Fertilita, těhotenství a kojení
- Užívání po expiraci, upozornění a varování
- Schopnost řízení vozidel
- Předávkování
- Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti
- Bezpečnost (v těhotenství)
- Vedlejší a nežádoucí účinky
- Obalová informace + Siranalen
Ostatní nejvíce nakupují
|
Skladem | Doprava od 79 Kč 839 Kč |
