Segluromet Bezpečnost (v těhotenství)

Neklinické údaje založené na konvenčních farmakologických studiích bezpečnosti, akutní toxicity,
toxicity při opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily
žádné zvláštní riziko pro člověka.
Obecná toxicita
Ertugliflozin
Studie toxicity po opakovaném perorálním podávání byly prováděny po dobu až 13 týdnů u myší, až
26 týdnů u potkanů a až 39 týdnů u psů. Známky toxicity, které byly považovány za nežádoucí, byly
obecně pozorovány při expozicích vyšších než nebo rovných 77násobku lidské nenavázané expozice
s farmakologií související se ztrátou glukózy močí a zahrnovala snížení tělesné hmotnosti a tělesného
tuku, zvýšení příjmu potravy, průjem, dehydrataci, snížení sérové glukózy a zvýšení jiných sérových
parametrů odrážející zvýšenou metabolizaci proteinů, glukoneogenezi a nerovnováhy elektrolytů,
a močové změny, jako je polyurie, glykosurie a kalciurie. Mikroskopické změny související
s glykosurií a/nebo kalciurií pozorované pouze u hlodavců zahrnovaly dilataci renálních tubulů,
hypertrofii zona glomerulosa v nadledvinách nebyla zjištěna žádná nežádoucí toxicita, kromě zvracení, při dávkách dosahujících 379násobku lidské
nenavázané expozice Karcinogeneze
Ertugliflozin
Ve 2 roky trvající studii karcinogenity na myších byl ertugliflozin podáván perorální sondou
v dávkách 5, 15 a 40 mg/kg/den. Při dávkách až 40 mg/kg/den expozice při maximální doporučené dávce u lidí 15 mg/den podle AUCneoplastická zjištění související s ertugliflozinem. Ve 2 roky trvající studii karcinogenity na potkanech
byl ertugliflozin podáván perorální sondou v dávkách 1,5; 5 a 15 mg/kg/den. S ertugliflozinem
související neoplastická zjištění zahrnovala zvýšenou incidenci benigního feochromocytomu dřeně
nadledvin u potkaních samců při dávkách 15 mg/kg/den. Toto zjištění bylo přisouzeno malabsorpci
sacharidů vedoucí k narušení homeostázy vápníku a nepovažovalo se za relevantní ohledně rizik pro
lidi. Hladina bez pozorovaného účinku mg/kg/den 15 mg/denMetformin
Dlouhodobé studie karcinogenity byly provedeny u potkanů 91 týdnůpřibližně čtyřnásobkem maximální doporučené denní dávky u lidí 2 000 mg podle porovnání plochy
povrchu těla. U samců ani u samic myší nebyly zjištěny žádné důkazy karcinogenity metforminu.
Podobně nebyl u samců potkanů pozorován žádný tumorigenní potenciál. Nicméně u samic potkanů,
kterým byla podávána dávka 900 mg/kg/den, byla zvýšená incidence benigních stromálních děložních
polypů.
Mutageneze
Ertugliflozin
Ertugliflozin nebyl mutagenní ani klastogenní s metabolickou aktivací ani bez ní ve stanovení
mikrobiální reverzní mutace, in vitro cytogenetickém stanovení stanovení na potkaních mikronukleích.
Metformin
V následujících in vitro testech nebyl zjištěn žádný důkaz mutagenního potenciálu metforminu:
Amesův test chromosomální aberace negativní.
Reprodukční toxikologie
Ertugliflozin
Ve studii fertility a embryonálního vývoje na potkanech se samcům a samicím potkanů podával
ertugliflozin v dávkách 5, 25 a 250 mg/kg/den. Při dávkách 250 mg/kg/den lidské nenavázané expozice při maximální doporučené dávce u lidí 15 mg/den podle porovnání AUC)
nebyl pozorován žádný účinek na fertilitu. Ertugliflozin neovlivňoval nepříznivě vývoj u potkanů
a králíků při mateřských expozicích, které byly 239násobkem, respektive 1 069násobkem lidské
expozice při maximální klinické dávce 15 mg/den podle AUC. U potkanů byla při dávce toxické pro
matku malformací při mateřské expozici, která byla 510násobkem maximální klinické dávky 15 mg/den.
V pre- a postnatální vývojové studii byl u potkanů, jimž se podával ertugliflozin od