Sarten plus h Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotenzinu II a diuretika, ATC kód:
C09D A08.

Mechanismus účinku/Farmakodynamický účinek

Sarten Plus H obsahuje kombinaci olmesartan-medoxomilu, což je antagonista
angiotenzinu II, a hydrochlorothiazidu, což je thiazidové diuretikum. Kombinace těchto
dvou složek má aditivní antihypertenzní účinek, což vede k výraznějšímu snížení
krevního tlaku než při použití jednotlivých složek samostatně.
Dávkování přípravku Sarten Plus H jednou denně vede k účinnému a hladkému snížení
krevního tlaku, které trvá celých 24 hodin.

Olmesartan-medoxomil je perorálně aktivní selektivní antagonista receptorů pro
angiotenzin II (typ AT1). Angiotenzin II je primární vazoaktivní hormon systému renin-
angiotenzin-aldosteron a hraje významnou roli v patofyziologii hypertenze. Účinky
angiotenzinu II zahrnují vazokonstrikci, stimulaci syntézy a uvolňování aldosteronu,
stimulaci srdce a reabsorpci sodíku v ledvinách. Olmesartan blokuje vazokonstrikční
působení angiotenzinu II a účinky angiotenzinu II na sekreci aldosteronu, a to blokádou
jeho vazby na AT1 receptor ve tkáních, jako jsou hladká svalovina cév a nadledviny.
Účinek olmesartanu je nezávislý na zdroji anebo cestě syntézy angiotenzinu II.
Výsledkem selektivního antagonismu receptorů pro angiotenzin II (AT1) je zvýšení
hladiny reninu v plazmě a koncentrací angiotenzinu I a II a mírné snížení koncentrace
aldosteronu v plazmě.

Při hypertenzi vyvolává olmesartan-medoxomil v závislosti na dávce dlouhodobý pokles
arteriálního krevního tlaku. Nejsou žádné důkazy o hypotenzi po první dávce, tachyfylaxi
v průběhu dlouhodobé léčby ani rebound hypertenzi po náhlém ukončení léčby.

Dávkování olmesartan-medoxomilu jednou denně vede k účinnému a hladkému snížení
krevního tlaku po celý 24–hodinový dávkovací interval. Dávkování jednou denně
vyvolává podobné snížení krevního tlaku jako dávkování dvakrát denně při stejné
celkové denní dávce.

Při kontinuální léčbě se maximálního snížení krevního tlaku dosahuje přibližně za týdnů od zahájení léčby, ovšem podstatná míra antihypertenzního účinku je pozorována
již po 2 týdnech léčby.

Vliv olmesartan-medoxomilu na mortalitu a morbiditu není znám.

Randomizovaná studie Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention
(ROADMAP) na 4447 pacientech s diabetes mellitus typu 2, normoalbuminurií a alespoň jedním
dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem zkoumala, zda léčba olmesartanem by mohla
oddálit nástup mikroalbuminurie. Medián sledování byl 3,2 let a pacienti v této době užívali navíc
k jiným antihypertenzivům, s výjimkou ACE inhibitorů nebo inhibitorů uvolňování angiotenzinu,
buď olmesartan nebo placebo.

U primárního cílového parametru studie prokázala významné snížení rizika v době do nástupu
mikroalbuminurie ve prospěch olmesartanu. Po úpravě kvůli rozdílům v krevním tlaku toto
snížení rizika již nebylo statisticky významné. Mikroalbuminurie se rozvinula u 8,2% (z 2160) pacientů ve skupině s olmesartanem a 9,8% (210 z 2139) ve skupině s placebem.
Co se týče sekundárních cílových parametrů, kardiovaskulární příhody se objevily u 96 pacientů
(4,3%) užívajících olmesartan a 94 pacientů (4,2%) užívajících placebo. Incidence mortality
z kardiovaskulárních příčin byla vyšší u olmesartanu než u placeba (15 pacientů (0,7%) versus pacienti (0,1%)) navzdory podobným poměrům u nefatální cévní mozkové příhody (14 pacientů
(0,6%) versus 8 pacientů (0,4%)), nefatálního infarktu myokardu (17 pacientů (0,8%) versus pacientů (1,2%)) a mortalitě z nekardiovaskulárních příčin (11 pacientů (0,5%) versus pacientů (0,5%)). Celková mortalita byla u olmesartanu číselně vyšší (26 pacientů (1,2%) versus
15 pacientů (0,7%)), což bylo dáno zejména vyšším počtem fatálních kardiovaskulárních příhod.

Studie Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy
Trial (ORIENT) zkoumala účinky olmesartanu na renální a kardiovaskulární ukazatele u randomizovaných japonských a čínských pacientů s diabetes mellitus 2. typu a zjevnou
nefropatií. Medián sledování byl 3,1 let, pacienti v tomto období užívali navíc k jiným
antihypertenzivům včetně ACE inhibitorů buď olmesartan nebo placebo.

Primární kombinovaný cílový parametr (doba do prvního zdvojnásobení kreatininu v séru,
konečné stádium onemocnění ledvin, úmrtí z jakékoli příčiny) byl pozorován u 116 pacientů ze
skupiny užívajících olmesartan (41,1%) a 129 pacientů ze skupiny užívající placebo (45,4%) (HP
0,97 (95% CI 0,75 až 1,24); p=0,791). Kombinovaný sekundární kardiovaskulární cílový
parametr byl pozorován u 40 pacientů léčených olmesartanem (14,2%) a 53 pacientů užívajících
placebo (18,7%). Tento kombinovaný kardiovaskulární cílový parametr zahrnoval úmrtí
z kardiovaskulárních příčin u 10 (3,5%) pacientů užívajících olmesartan versus 3 (1,1%)
užívajících placebo, celkovou mortalitu 19 (6,7%) versus 20 (7,0%), nefatální cévní mozkovou
příhodu 8 (2,8%) versus 11 (3,9%) a nefatální infarkt myokardu 3 (1,1%) versus 7 (2,5%).

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku
thiazidových diuretik není zcela znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy
reabsorpce elektrolytů, a tím přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů přibližně
v ekvivalentním množství. Diuretickým působením hydrochlorothiazidu se snižuje
objem plazmy, zvyšuje se plazmatická aktivita reninu a zvyšuje se sekrece aldosteronu,
což následně vede ke zvýšení ztrát draslíku a hydrogenuhličitanů močí a snížení draslíku
v séru. Spojení renin-aldosteron je zprostředkováno angiotenzinem II, a proto současné
podání antagonisty receptorů pro angiotenzin II má tendenci zvrátit ztráty draslíku
vyvolané thiazidovými diuretiky. K nástupu diurézy po hydrochlorothiazidu dochází asi
za 2 hodiny, maximálního účinku je dosaženo asi za 4 hodiny po podání dávky, přičemž
účinek přetrvává přibližně 6–12 hodin.

Epidemiologické studie prokázaly, že dlouhodobá monoterapie hydrochlorothiazidem
snižuje riziko kardiovaskulární mortality a morbidity.

Klinická účinnost a bezpečnost
Kombinace olmesartan-medoxomilu a hydrochlorothiazidu vede k aditivnímu snížení
krevního tlaku, které obecně vzrůstá s dávkou každé složky.

Ve sdružených placebem kontrolovaných studiích vedlo podávání kombinace
olmesartan-medoxomilu/hydrochlorothiazidu 20 mg/12,5 mg a 20 mg/25 mg k poklesu
systolického/diastolického krevního tlaku v době nejmenšího účinku (trough) v průměru
o 12/7 mm Hg, resp. 16/9 mm Hg oproti účinku placeba.

Podání 12,5 a 25 mg hydrochlorothiazidu pacientům s nedostatečnou úpravou krevního
tlaku při monoterapii olmesartan-medoxomilem (20 mg) vedlo k dalšímu snížení hodinového systolického/diastolického krevního tlaku měřeného ambulantně
o 7/5 mm, resp. o 12/7 mm Hg v porovnání s monoterapií olmesartan-medoxomilem.
Další pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku v době nejmenšího
účinku (trough) v porovnání s výchozí hodnotou činilo 11/10 mm Hg, resp. 16/11 mm
Hg.

Účinnost kombinované léčby olmesartan-medoxomilem/hydrochlorothiazidem
přetrvávala i při dlouhodobé léčbě (jeden rok). Vysazení léčby olmesartan-
medoxomilem, ať již společně s hydrochlorothiazidem nebo bez něj, nevyvolalo rebound
fenomén hypertenze.

Fixní kombinace olmesartan-medoxomilu a hydrochlorothiazidu 40 mg/
12,5 mg a 40 mg/25 mg byly předmětem tří klinických studií zahrnujících 1 482 pacientů
s vysokým krevním tlakem.

V dvojitě zaslepené studii s esenciální hypertenzí byla hodnocena účinnost kombinační
léčby přípravkem Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg v porovnání s monoterapií olmesartan-
medoxomilem (Sarten) 40 mg, přičemž primárním ukazatelem účinnosti byl pokles
diastolického krevního tlaku vsedě. Po osmitýdenní léčbě činil pokles
systolického/diastolického krevního tlaku v kombinační skupině 31,9/18,9 mm Hg oproti
hodnotám 26,5/15,8 mm Hg ve skupině s monoterapií (p < 0,0001).

Ve dvojitě zaslepené, ale nekontrolované druhé fázi této studie byli pacienti, kteří na
léčbu nereagovali, převedeni z monoterapie olmesartan-medoxomilem (Sarten) 40 mg na
Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg a podobně z léčby přípravkem Sarten Plus H 40 mg/12,mg na Sarten Plus H 40 mg/25 mg, což vedlo k dalšímu významnému poklesu
systolického/diastolického krevního tlaku; tím se potvrdilo, že zvýšení dávky je klinicky
významná cesta, jak zlepšit úpravu krevního tlaku.

V rámci druhé dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studie byla
hodnocena účinnost doplnění léčby o hydrochlorothiazid u pacientů, u nichž se
dostatečně neupravil krevní tlak po osmitýdenní léčbě přípravkem Sarten 40 mg. Tito
pacienti buď dále užívali Sarten 40 mg, nebo jim byla léčba po dobu dalších 8 týdnů
doplněna o hydrochlorothiazid 12,5 mg, resp. 25 mg. Čtvrtá skupina byla randomizována
k léčbě přípravkem Sarten Plus H 20 mg/12,5 mg.

Přidání hydrochlorothiazidu 12,5 mg, resp. 25 mg, vedlo k dalšímu poklesu
systolického/diastolického krevního tlaku o 5,2/3,4 mm Hg (p < 0,0001), resp. 7,4/5,mm Hg (p < 0,0001) v porovnání s léčbou samotným přípravkem Sarten 40 mg.

Při porovnání pacientů, kteří užívali Sarten Plus H 20 mg/12,5 mg, s pacienty, kteří
užívali 40 mg/12,5 mg, byl zjištěn statisticky významný rozdíl v poklesu systolického
krevního tlaku o 2,6 mm Hg ve prospěch vyšší dávkové kombinace (p = 0,0255);
zatímco u diastolického krevního tlaku činil rozdíl v poklesu 0,9 mm Hg. Při
ambulantním monitorování krevního tlaku (ABPM) potvrdily údaje průměrných změn u
24-hodinového, denního a nočního diastolického a systolického krevního tlaku výsledky
běžných měření krevního tlaku.

V rámci další dvojitě zaslepené randomizované studie byla porovnávána účinnost
kombinované léčby přípravky Sarten Plus H 20 mg/25 mg a Sarten Plus H 40 mg/25 mg
u pacientů, u nichž osmitýdenní léčba přípravkem Sarten 40 mg nevedla k dostatečné
úpravě krevního tlaku.

Po 8 týdnech kombinované léčby byl systolický/diastolický krevní tlak v porovnání
s výchozím stavem významně nižší, a to o 17,1/10,5 mm Hg ve skupině s přípravkem
Sarten Plus H 20 mg/25 mg a o 17,4/11,2 mm Hg ve skupině s přípravkem Sarten Plus H
40 mg/25 mg. Rozdíl mezi oběma skupinami nebyl při konvenčním měření krevního
tlaku statisticky významný, což je možné vysvětlit známým plochým vztahem dávka-
účinek u antagonistů angiotenzinu II, jako je olmesartan-medoxomil.

Ovšem průměrné hodnoty 24-hodinového, denního a nočního systolického i
diastolického krevního tlaku získané postupem ABPM poskytly klinicky významné a
statisticky významné rozdíly ve prospěch přípravku Sarten Plus H 40 mg/25 mg
v porovnání s přípravkem Sarten Plus H 20 mg/25 mg.

Antihypertenzní účinek přípravku Sarten Plus H byl podobný bez ohledu na věk, pohlaví
a stav diabetu.

Další informace

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D
(The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru
ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami
poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus
2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo
kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno
zvýšené riziko hyperkalemie, akutní poruchy funkce ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k
podobnosti farmakodynamických vlastností, jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další
inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou
nefropatií užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii
inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2.
typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie
byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární
úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s
placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie,
hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové
skupině.

Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích
vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní
dávce. V jedné studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů
SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek
HCTZ (≥50 000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR)
1,29 (95% interval spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC.
Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak
SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie
výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,(95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0-4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,(5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky (~100 000 mg) (viz též bod 4.4).