Sarclisa Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01FC02.

Mechanismus účinku
Izatuximab je monoklonální protilátka odvozená od IgG1, která se váže na specifický extracelulární
epitop receptoru CD38. CD38 je transmembránový glykoprotein, který je vysoce exprimován
na buňkách mnohočetného myelomu.
In vitro působí izatuximab prostřednictvím IgG Fc-dependentních mechanismů, které zahrnují:
na protilátkách závislou buněčnou cytotoxicitu fagocytózu také navodit smrt nádorových buněk indukcí apoptózy prostřednictvím mechanismu nezávislého
na Fc.
In vitro izatuximab blokuje enzymatickou aktivitu CD38, která katalyzuje syntézu a hydrolýzu
cyklické ADP-ribózy cADPR z extracelulárního nikotinamidadenindinukleotidu myelomu.
In vitro může izatuximab aktivovat NK buňky v nepřítomnosti CD38 pozitivních cílových nádorových
buněk.
In vivo bylo pozorováno snížení absolutního počtu všech CD16+ a CD56+ NK buněk, CD19+ B-
buněk, CD4+ T-buněk a TREG izatuximabem v monoterapii.
U pacientů s mnohočetným myelomem indukovala monoterapie přípravkem SARCLISA klonální
expanzi repertoáru receptoru T-buněk, což ukazuje na adaptivní imunitní odpověď.
Kombinace izatuximabu a pomalidomidu in vitro zvyšuje buněčnou lýzu CD38 exprimujících buněk
mnohočetného myelomu efektorovými buňkami srovnání se samotným izatuximabem. Pokusy na zvířatech in vivo s použitím modelu xenoštěpu
lidského mnohočetného myelomu u myší prokázaly, že kombinace izatuximabu a pomalidomidu vede
ke zvýšené protinádorové aktivitě ve srovnání s aktivitou samotného izatuximabu nebo samotného
pomalidomidu.

Klinická účinnost a bezpečnost

ICARIA-MM
Účinnost a bezpečnost přípravku SARCLISA v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem byla
hodnocena ve studii ICARIA-MM otevřené, dvouramenné studii fáze III u pacientů s relabujícím a/nebo refrakterním mnohočetným
myelomem. Pacienti podstoupili alespoň dvě předchozí terapie včetně lenalidomidu a inhibitoru
proteazomu s progresí onemocnění při ukončení předchozí léčby nebo do 60 dnů po jejím ukončení.
Pacienti s primárním refrakterním onemocněním byli ze studie vyloučeni.

Celkem 307 pacientů bylo randomizováno v poměru 1: 1 buď k léčbě přípravkem SARCLISA
v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem pomalidomidem a dexamethasonem 28denních cyklech až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Přípravek SARCLISA mg/kg byl podáván formou i.v. infuze jednou týdně v prvním cyklu a poté každé dva týdny.
Pomalidomid v dávce 4 mg se užíval perorálně jednou denně ode dne 1 do dne 21 každého 28denního
cyklu. Dexamethason podáván v den 1, 8, 15 a 22 každého 28denního cyklu.

Celkově byly demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění ve výchozím stavu mezi
oběma léčenými skupinami podobné, s některými drobnými rozdíly. Medián věku pacientů činil 67 let
v rameni s izatuximabem a u 45,1 % pacientů v rameni se srovnávacím přípravkem; 1 u 53,9 %
v rameni s izatuximabem a 44,4 % v rameni se srovnávacím přípravkem; a 2 u 10,4 % pacientů
v rameni s izatuximabem a 10,5 % v rameni se srovnávacím přípravkem; 10,4 % pacientů v rameni s
izatuximabem a 10,5 % v rameni se srovnávacím přípravkem mělo při vstupu do studie v anamnéze
výskyt CHOPN nebo astmatu; 38,6 % pacientů v rameni s izatuximabem a 33,3 % pacientů v rameni
se srovnávacím přípravkem mělo při zařazení do studie poruchu funkce ledvin < 60 ml/min/1,73 m²vstupu do studie stadium ISS I 35,5 % stadium ISS II stadium ISS III pacientů studie vysoce rizikové chromozomální abnormality: delizatuximabem a 15,0 % ve srovnávacím rameniizatuximabem a 9,2 % % ve srovnávacím rameniizatuximabem a 2,6 % ve srovnávacím rameni
Medián počtu předchozích linií léčby byl 3 inhibitorem proteazomu, všichni pacienti byli v minulosti léčeni lenalidomidem a 56,4 % pacientů
podstoupilo v minulosti transplantaci kmenových buněk. Většina pacientů na lenalidomid, 75,9 % na inhibitor proteazomu a 72,6 % na imunomodulační léky a inhibitor
proteazomu a 59 % pacientů bylo rezistentních na lenalidomid v poslední linii léčby.

Medián doby léčby činil 41,0 týdnů ve skupině s Isa-Pd oproti 24,0 týdnům ve skupině s Pd.

Přežití bez progrese Zlepšení PFS vedlo k 40,4% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí u pacientů léčených
pomocí Isa-Pd.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 7 a Kaplan-Meierovy křivky PFS a OS jsou znázorněny
na obrázcích 1 a 2:
Tabulka 7: Účinnost přípravku SARCLISA v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem
ve srovnání s pomalidomidem a dexamethasonem v léčbě mnohočetného myelomu populace s léčebným záměrem
Cílový parametr SARCLISA +
pomalidomid +
dexamethason
n = Pomalidomid + dexamethason
n = Přežití bez progresea b
Medián [95% CI]
11,[8,936-13,897]
6,[4,468-8,279]
Poměr rizikc [95% CI] 0,596 [0,436-0,814]
Hodnota p rank test0,Celková míra odpovědid
Respondéři
[95% CI]e


93 [0,5220-0,6817]


54 [0,2775-0,4342]
Poměr šancí oproti srovnávacímu
přípravku [95% exaktní CI]
2,795 [1,715-4,562]
Hodnota p Cochran-Mantel-Haenszelův test< 0,Stringentní kompletní
odpověď odpověď Velmi dobrá parciální
odpověď 42 Parciální odpověď VGPR nebo lepší n [95% CI]e
49 [0,2455-0,3980]
13 [0,0460-0,1409]
Poměr šancí oproti srovnávacímu
přípravku [95% exaktní CI]
5,026 [2,514-10,586]
Hodnota p Cochran-Mantel Haenszelův test< 0,Doba trvání odpovědif *
Medián v měsících [95% CI]g

13,27 [10,612-NR]

11,07 [8,542-NR]
a Výsledky PFS byly posouzeny Výborem pro nezávislé hodnocení odpovědi na základě údajů z centrální
laboratoře pro M-protein a centrálního hodnocení radiologických zobrazení pomocí kritérií Mezinárodní
pracovní skupiny pro myelom b Pacienti bez progresivního onemocnění nebo úmrtí před ukončením sběru dat pro analýzu nebo před datem
zahájení další protimyelomové léčby byli cenzorováni k datu posledního platného hodnocení nemoci, které
nevykazovalo progresi onemocnění, provedeného před zahájením případné další protimyelomové léčby nebo
datum ukončení sběru dat pro analýzu, podle toho, která z těchto událostí nastane dříve.
c Stratifikováno podle věku d Parametry sCR, CR, VGPR a PR byly hodnoceny výborem IRC pomocí kritérií odpovědi IMWG.
e Odhad pomocí Clopper-Pearsonovy metody.
f Doba trvání odpovědi byla stanovena u pacientů, kteří dosáhli odpovědi ≥ PR s izatuximabem a 54 pacientů ve srovnávací ramenig CI pro Kaplan-Meierovy odhady jsou vypočteny s použitím log-log transformace funkce přežití
a Brookmeyerových a Crowleyho metod.
*Datum ukončení sběru dat: 11. říjen 2018. Medián doby následného sledování = 11,60 měsíců. HR < favorizuje rameno s Isa-Pd.
NR: nebylo dosaženo

U pacientů s vysoce rizikovou cytogenetikou 0,655; 95% CI: 0,334 až 1,283pacientů > 75 let stadium ISS III 0,8240,601; 95% CI: 0,436 až 0,828K dispozici nejsou dostatečné údaje, které by umožňovaly vyslovit závěr ohledně účinnosti Isa-Pd u
pacientů dříve léčených daratumumabem srovnávacím rameni
Medián doby do první odpovědi u respondérů činil 35 dní ve skupině s Isa-Pd oproti 58 dnům v Pd
skupině. Při mediánu doby trvání následného sledování 52,44 měsíce byl konečný medián celkového
přežití 24,57 měsíce v Isa-Pd skupině a 17,71 měsíce v Pd skupině 1,015
Obrázek 1: Kaplan-Meierovy křivky PFS – populace ITT– ICARIA-MM IRC

Obrázek 2 – Kaplan-Meierovy křivky OS – populace ITT – ICARIA-MM

Datum ukončení sběru dathmotnosti. Infuzní metoda s fixním objemem, jak je popsána v bodě 4.2, byla hodnocena ve studii
TCD14079 Part B a farmakokinetické simulace potvrdily jen minimální rozdíly mezi
farmakokinetickými parametry po injekční aplikaci objemu podle hmotnosti pacienta a fixního objemu
250 ml žádné nové bezpečnostní signály nebo rozdíly v účinnosti a bezpečnosti.

IKEMA
Účinnost a bezpečnost přípravku SARCLISA v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem byly
hodnoceny ve studii IKEMA dvouramenné studii fáze III u pacientů s relabujícím a/nebo refrakterním mnohočetným myelomem.
Pacienti podstoupili 1-3 předchozí terapie. Pacienti s primárním refrakterním onemocněním, kteří již
byli dříve léčeni karfilzomibem nebo ti, kteří byli rezistentní k předchozí léčbě monoklonální
protilátkou anti-CD38, byli vyloučeni.
Celkem 302 pacientů bylo randomizováno v poměru 3:2, kdy dostávali buď přípravek SARCLISA v
kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem dexamethason progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Přípravek SARCLISA 10 mg/kg byl podáván formou
i.v. infuze jednou týdně v prvním cyklu a poté každé dva týdny. Karfilzomib byl podáván formou i.v.
infuze v dávce 20 mg/m² v den 1 a 2; 56 mg/m² ve dnech 8, 9, 15 a 16 v cyklu 1; a v dávce 56 mg/m²
ve dnech 1, 2, 8, 9, 15 a 16 v následujících 28denních cyklech. Dexamethason infuzí izatuximabu a/nebo karfilzomibu a perorálně v ostatních dnechdnech 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 a 23 v každém 28denním cyklu.

Celkově byly demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění ve výchozím stavu mezi
oběma léčenými skupinami podobné. Medián věku pacientů činil 64 let pacientů bylo ve věku ≥75 let. Hodnota ECOG PS byla 0 u 53,1 % pacientů ve skupině s Isa-Kd a u
59,3 % pacientů ve skupině s Kd; 1 u 40,8 % ve skupině s Isa-Kd a 36,6 % ve skupině s Kd; a 2 u
5,6 % ve skupině s Isa-Kd a 4,1 % ve skupině s Kd; 3 u 0,6 % ve skupině s Isa-Kd a u 0 % ve skupině
s Kd. Podíl pacientů s poruchu funkce ledvin Kd oproti 14,6 % ve skupině s Kd. Z hlediska stadia ISS vstupu do studie 53,0 % pacientů stadium I, 31,1 % stadium II a 15,2 % stadium III. Z hlediska stadia
R-ISS abnormality; delzískaný
Medián počtu předchozích linií léčby byl 2 bylo v minulosti léčeno imunomodulačními léky lenalidomidempacientů bylo rezistentních na předchozí léčbu inhibitory proteazomu, 45,0 % pacientů bylo
rezistentních na předchozí léčbu imunomodulačními léky a 20,5 % pacientů bylo rezistentních jak na inhibitory proteazomu, tak i na imunomodulační lék.

Medián doby léčby činil 80,0 týdnů ve skupině Isa-Kd ve srovnání s 61,4 týdny ve skupině s Kd.

Přežití bez progrese mediánu doby sledování 20,73 měsíců ukázala primární analýza PFS statisticky významné zlepšení
PFS reprezentované 46,9% snížením rizika progrese onemocnění nebo úmrtí u pacientů léčených
režimem Isa-Kd ve srovnání s pacienty léčenými režimem Kd.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 8 a Kaplan-Meierovy křivky PFS a OS jsou znázorněny na
obrázku 3:

Tabulka 8: Účinnost přípravku SARCLISA v kombinaci s karfilzomibem a dexamethasonem ve
srovnání s karfilzomibem a dexamethasonem v léčbě mnohočetného myelomu s léčebným záměrem
Cílový parametr SARCLISA + karfilzomib
+ dexamethason
n =karfilzomib +
dexamethason
n = Přežití bez progrese a
Medián [95% CI]
Poměr rizikb [99% CI]

NR
[NR -NR]


19,15
[15,77-NR]
0,531 [0,318Hodnota p test0,Celková míra odpovědic
Respondéři [95% CI]d

86,6 %
[0,8071-0,9122]

82,9 %
[0,7509-0,8911]
Hodnota p Mantel-Haenszelův test0,3859
Kompletní odpověď Velmi dobrá parciální odpověď
33,0 % 28,5 %
Parciální odpověď VGPR nebo lepší [95% CI]d
72,6 %
[0,6547-0,7901]
56,1 %
[0,4687 -0,6503]
Cílový parametr SARCLISA + karfilzomib
+ dexamethason
n =karfilzomib +
dexamethason
n = Hodnota p Cochran-Mantel-Haenszelův
test0,0021
CRf
[95% CI]d
39,7 %
[0,3244-0,4723]
27,6 %
[0,1996 až 0,3643]
Záporná hodnota minimální
reziduální nemoci g
[95% CI]d

29,6 %
[0,2303-0,3688]

13,0 %
[0,0762-0,2026]
Hodnota p Cochran-Mantel-Haenszelův
test0,Doba trvání odpovědíh *lepšíMedián v měsících [95% CI]i


NR [NR-NR]


NR [14,752-NR]
Poměr rizikb [95% CI] 0,425 [0,269-0,672]
a Výsledky PFS byly posouzeny Výborem pro nezávislé hodnocení odpovědi na základě údajů z centrální
laboratoře pro M-protein a centrálního hodnocení radiologických zobrazení pomocí kritérií Mezinárodní
pracovní skupiny pro myelom b Stratifikováno podle počtu předchozích linií terapie podle IRT.
c Parametry sCR, CR, VGPR a PR byly hodnoceny výborem IRC pomocí kritérií odpovědi IMWG.
d Odhad pomocí Clopper-Pearsonovy metody.
e Nominální hodnota p.
f Kompletní odpověď, která má být testována s konečnou analýzou.
g Na základě hladiny citlivosti 10-5 pomocí NGS v ITT populaci.
h Na základě respondérů v ITT populaci. Kaplan-Meierovy odhady doby trvání odpovědi.
i CI pro Kaplan-Meierovy odhady jsou vypočteny s použitím log-log transformace funkce přežití a
Brookmeyerových a Crowleyho metod.
*Datum ukončení sběru dat: 7. únor 2020. Medián doby následného sledování = 20,73 měsíců. HR <1 favorizuje
rameno s Isa-Kd.
NR: nebylo dosaženo.

Zlepšení PFS ve skupině s Isa-Kd bylo pozorováno u pacientů s vysoce rizikovou cytogenetikou
=0,429; 95% CI: 0,248 až 0,742CI: 0,294 až 0,7781,4341,055V analýze citlivosti bez cenzury kvůli další antimyelomové terapii, nebyl medián PFS dosažen ve skupině s Isa-Kd oproti 19,0 měsícům CI: 0,354 až 0,925, p=0,0025K dispozici nejsou dostatečné údaje, které by umožňovaly vyslovit závěr ohledně účinnosti Isa-Pd u
pacientů dříve léčených daratumumabem srovnávacím rameni
Medián doby do první odpovědi činil 1,08 měsíců ve skupině s Isa-Kd oproti 1,12 měsícům v Kd
skupině. Při mediánu doby trvání následného sledování 20,73 měsíců, 17,3 % pacientů v Isa-Kd
rameni a 20,3 % pacientů v Kd rameni zemřelo.
Obrázek 3 – Kaplan-Meierovy křivky PFS – populace ITT – IKEMA
Datum ukončení sběru dat Mezi pacienty s eGFR odpověď renální odpověď pacientů v Kd skupině. U 4 pacientů ve skupině Isa-Kd a 3 pacientů v Kd skupině s těžkou poruchou
funkce ledvin ve výchozím stavu minimální renální odpověď u 100 % pacientů v Isa-Kd skupině a u 33,3 % pacientů v Kd skupině.

Při mediánu doby sledování 43,96 měsíců ukázala finální analýza PFS medián PFS 35,65 měsíců ve
skupině Isa-Kd ve srovnání s 19,15 měsíci ve skupině s Kd, s poměrem rizik 0,576 s poměrem šancí 2,094 skupině Isa-Kd byla splněna negativita MRD i CR ve srovnání s 12,2 % ve skupině Kd, s poměrem
šancí 2,571
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky odložila povinnost předložit výsledky studií u přípravku
SARCLISA u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě maligních nádorů
hematopoetické a lymfoidní tkáně. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.