Sandostatin lar Pro děti, pediatrická populace

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

SANDOSTATIN LAR 20 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi

SANDOSTATIN LAR 30 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
SANDOSTATIN LAR 20 mg: Jedna injekční lahvička obsahuje Octreotidum, 20 mg (jako Octreotidi
acetas)
SANDOSTATIN LAR 30 mg: Jedna injekční lahvička obsahuje Octreotidum, 30 mg (jako Octreotidi
acetas)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA
Prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi
Popis přípravku:
Prášek: bílý až nažloutlý prášek.
Rozpouštědlo: čirý bezbarvý až lehce nažloutlý nebo nahnědlý roztok


4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba pacientů s akromegalií, u kterých je chirurgická nebo radioterapeutická léčba nevhodná nebo
neúčinná nebo v mezidobí, než nastoupí plný účinek radioterapie (viz bod 4.2)

Léčba pacientů se symptomy souvisejícími s funkčními gastro-entero-pankreatickými endokrinními
nádory, např. karcinoidními nádory s příznaky karcinoidního syndromu (viz bod 5.1).

Léčba pacientů s pokročilými neuroendokrinními nádory středního střeva nebo neznámou lokalizací
primárního nádoru, u kterých byl vyloučen jiný původ než ve středním střevu.

Léčba hypofyzárních adenomů se sekrecí TSH:
• u nichž nebyla normalizovaná sekrece po chirurgickém zákroku a/nebo radioterapii;
• u pacientů, u kterých není vhodný chirurgický zákrok;
• u ozářených pacientů, do nástupu účinku radioterapie.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Akromegalie
Doporučuje se zahájit léčbu aplikací 20 mg přípravku Sandostatin LAR ve 4týdenních intervalech po
dobu 3 měsíců. Pacienti léčení subkutánním podáním přípravku Sandostatin mohou zahájit léčbu
přípravkem Sandostatin LAR následující den po posledním subkutánním podání přípravku
Sandostatin. Následující dávkování by mělo být upraveno podle hladiny růstového hormonu (growth


hormon - GH) v séru, podle koncentrace inzulinu-podobnému růstového faktoru 1/somatomedinu
C (IGF-1) a klinických symptomů.

Pacientům, u kterých v průběhu 3 měsíců nedojde k plné úpravě (normalizaci) klinických symptomů a
biochemických parametrů (koncentrace GH je stále vyšší než 2,5 μg/l), je možné dávku zvýšit na
30 mg každé 4 týdny. Pokud není po 3 měsících GH, IGF 1 a/nebo příznaky pří dávce 30 mg
adekvátně kontrolovány, je možné dávku zvýšit na 40 mg podávaných každé 4 týdny.

Pacientům, u kterých je koncentrace GH trvale nižší než 1 μg/l, u kterých se koncentrace IGF-1 v séru
normalizovala a u kterých vymizela většina reverzibilních známek a příznaků akromegalie po
měsících léčby 20 mg, je možné aplikovat dávku 10 mg oktreotidu každé 4 týdny. Zejména u těchto
pacientů je však velmi důležité při takto nízké dávce oktreotidu pečlivě sledovat hladiny GH a IGF-1 v
séru, stejně jako klinické známky a projevy.

U pacientů, kteří dostávají konstantní dávku přípravku Sandostatin LAR, je nutno stanovovat GH a
IGF1 každých 6 měsíců.

Gastro-entero-pankreatické endokrinní nádory

Léčba pacientů s příznaky spojenými s funkčními gastro-entero-pankreatickými nádory
Doporučuje se zahájit léčbu aplikací 20 mg přípravku Sandostatin LAR ve 4týdenních intervalech. Po
první injekci přípravku Sandostatin LAR by léčba s.c. podávaným přípravkem Sandostatin měla
pokračovat dříve podávanou účinnou dávkou ještě další 2 týdny.

U pacientů, u kterých jsou po 3měsíční léčbě symptomy i biologické markery dobře zvládnuty, je
možné dávku snížit na 10 mg oktreotidu každé 4 týdny.

U pacientů, u kterých jsou po 3měsíční léčbě symptomy zvládnuty jen částečně, je možné dávku
zvýšit na 30 mg přípravku Sandostatin LAR každé 4 týdny.

Ve dnech, kdy při léčbě přípravkem Sandostatin LAR dojde ke zhoršení symptomů vyvolaných
gastro-entero-pankreatickými nádory, se doporučuje přidat s.c. Sandostatin v dávce, která byla účinná
před zahájením terapie přípravkem Sandostatin LAR. Tato situace může nastat především během
prvních dvou měsíců léčby, než je dosaženo terapeutické koncentrace oktreotidu.

Léčba pacientů s pokročilými neuroendokrinními nádory středního střeva nebo neznámou lokalizací
primárního nádoru
Doporučená dávka přípravku Sandostatin LAR je 30 mg podávaných každé 4 týdny (viz bod 5.1).
Léčba přípravkem Sandostatin LAR za účelem kontroly nádoru by při absenci progrese nádoru měla
pokračovat.

Léčba hypofyzárních adenomů se sekrecí TSH
Léčba přípravkem Sandostatin LAR by měla být zahájena dávkou 20 mg ve 4týdenních intervalech po
dobu 3 měsíců před zvážením úpravy dávky. Dávka se následně upraví na základě odpovědi TSH a
hormonů štítné žlázy.

Užití u pacientů s poruchou funkce ledvin
Porucha funkce ledvin neovlivňuje celkovou expozici (AUC) oktreotidu podávanému jako s.c.
Sandostatin, a proto není nutná úprava dávky přípravku Sandostatin LAR.

Užití u pacientů s poruchou funkce jater


Ve studiích se s.c. a i.v. aplikovaným přípravkem Sandostatin bylo zjištěno, že u pacientů s jaterní
cirhózou, nikoli však u pacientů s jaterní steatózou, byla snížena eliminace přípravku Sandostatin.
V určitých případech může být u pacientů s poruchou funkce jater nutná úprava dávkování.

Užití u starších pacientů
V klinických studiích s přípravkem Sandostatinem podávaným s.c. nebyla u pacientů starších než
65 let nutná úprava dávkování. Proto není nutná úprava dávkování ani u přípravku Sandostatin LAR.

Užití u dětí
Zkušenosti s podáváním přípravku Sandostatin LAR u dětí jsou omezené.

Způsob podání
Sandostatin LAR může být podáván pouze hlubokou intramuskulární injekcí. Při podání by mělo být
měněno místo opakovaných intramuskulárních injekcí mezi levý a pravý intragluteální sval (viz
bod 6.6).

4.3 Kontraindikace
Známá hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecná upozornění

Protože hypofyzární nádory se sekrecí růstového hormonu se mohou zvětšovat a působit vážné
komplikace (např. omezení zorného pole), je důležité, aby všichni nemocní byli pečlivě sledováni.
Jestliže se objeví známky zvětšování nádoru, je třeba uvažovat o jiném postupu.

Terapeutický přínos spočívající ve snížení hladin růstového hormonu (GH) a normalizaci koncentrace
inzulin-podobnému růstového faktoru 1 (IGF-1) by u žen s akromegalií mohl obnovit možnost
otěhotnění. Ženám ve fertilním věku by mělo být doporučeno, aby v případě, že by mohly otěhotnět,
užívaly během léčby oktreotidem adekvátní antikoncepci (viz také bod 4.6).

U pacientů, kteří jsou dlouhodobě léčeni oktreotidem, by měla být sledována funkce štítné žlázy.

Během léčby oktreotidem musí být sledovány funkce jater.

Příhody spojené s kardiovaskulárním systémem

Byly hlášeny méně časté případy bradykardie. Může být nutná úprava dávkování léčivých přípravků,
jako jsou např. beta-blokátory, blokátory kalciového kanálu nebo látky kontrolující rovnováhu tekutin
a elektrolytů (viz bod 4.5).

Žlučníkové a příbuzné příhody

Při léčbě přípravkem Sandostatin se může vyskytnout velmi častý nežádoucí účinek cholelitiáza, která
se může projevovat i spolu s cholecystitidou a dilatací žlučových cest (viz bod 4.8). Jako komplikace
cholelitiázy byly po uvedení přípravku na trh hlášeny i případy cholangitidy u pacientů užívajících
přípravek Sandostatin LAR. Před zahájením léčby přípravkem Sandostatin LAR a dále pak
v 6měsíčních intervalech, se doporučuje ultrazvukové vyšetření žlučníku.

Metabolismus glukózy

Vzhledem ke svému inhibičnímu působení na růstový hormon, glukagon a inzulin může Sandostatin


LAR ovlivňovat regulaci glykemie. Může být narušena postprandiální glukózová tolerance. Jak bylo
hlášeno u pacientů léčených s.c. Sandostatinem, v některých případech může být jako důsledek
chronického podávání navozen stav trvalé hyperglykemie. Byly též hlášeny případy hypoglykemie.

U pacientů se současným onemocněním diabetem mellitus typu I může Sandostatin LAR ovlivnit
regulaci hladiny glukózy a požadavky na inzulin mohou být sníženy. U nediabetických pacientů nebo
diabetiků typu II s částečně intaktními rezervami inzulinu, může mít s.c. aplikace Sandostatinu za
následek zvýšení postprandiální glykemie. Z těchto důvodů se doporučuje monitorovat glukózovou
toleranci a upravovat antidiabetickou léčbu.

U pacientů s inzulinomy může dojít po podání oktreotidu k prohloubení a prodloužení trvání
hypoglykemie, protože inhibiční účinek na sekreci růstového hormonu a glukagonu je relativně větší
než na inzulin a protože inhibiční účinek na inzulin je kratší. Tito pacienti by měli být pečlivě
monitorováni.

Výživa

Oktreotid může u některých pacientů měnit absorpci tuků.

U některých pacientů léčených oktreotidem byly pozorovány snížené hladiny vitaminu B12 a
abnormální Schillingův test. U pacientů s nedostatkem vitaminu B12 v anamnéze se doporučuje během
léčby přípravkem Sandostatin LAR monitorovat jeho hladiny.

Funkce slinivky břišní

U některých pacientů léčených oktreotidem v rámci léčby gastroenteropankreatických
neuroendokrinních nádorů byla pozorována exokrinní insuficience pankreatu (PEI). Mezi příznaky
PEI patří steatorea, řídká stolice, nadýmání břicha a ztráta tělesné hmotnosti. U symptomatických
pacientů je třeba zvážit screening a vhodnou léčbu PEI podle klinických pokynů.

Obsah sodíku

Sandostatin LAR obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, to znamená, že
je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pokud je Sandostatin LAR podáván současně s jinými léčivými přípravky jako jsou beta-blokátory,
blokátory kalciových kanálů, nebo látky kontrolující rovnováhu tekutin a elektrolytů, může být nutná
úprava dávkování (viz bod 4.4).

Při současném podávání s přípravkem Sandostatin LAR může být vyžadována úprava dávkování
inzulinu a antidiabetických léčivých přípravků (viz bod 4.4).

Bylo zjištěno, že oktreotid snižuje vstřebávání cyklosporinu z trávicího traktu a zpomaluje vstřebávání
cimetidinu.

Současné podávání oktreotidu a bromokriptinu zvyšuje biologickou dostupnost bromokriptinu.

Omezené množství publikovaných údajů naznačuje, že analoga somatostatinu mohou snižovat
metabolickou clearance látek metabolizovaných enzymy cytochromu P450, což může být následek
suprese růstového hormonu. Protože není možné vyloučit, že oktreotid může mít tento účinek, musí


být látky s nízkým terapeutickým indexem metabolizované CYP3A4 užívány opatrně (např.chinidin,
terfenadin).

Současné užívání s radioaktivními analogy somatostatinu

Somatostatin a jeho analogy, jako je oktreotid, se kompetitivně vážou na somatostatinové receptory a
mohou interferovat s účinností radioaktivních analogů somatostatinu. Podávání Sandostatinu LAR je
třeba se vyhnout nejméně 4 týdny před podáním lutecia (177Lu) oxodotreotidu, radiofarmaka
vázajícího se na receptory somatostatinu. V nutných případech mohou být pacienti léčeni krátkodobě
působícími analogy somatostatinu do 24 hodin před podáním lutecia (177Lu) oxodotreotidu. Po podání
lutecia (177Lu) oxodotreotidu lze léčbu Sandostatinem LAR obnovit během 4 až 24 hodin, přičemž
léčba má být opět přerušena 4 týdny před dalším podáním lutecia (177Lu) oxodotreotidu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání léčivé látky těhotným ženám jsou omezené (existují informace o podávání těhotným ženám), přičemž přibližně u jedné třetiny těchto žen není znám výsledek možného vlivu na
těhotenství. Většina hlášení byla získána při postmarketingovém sledování užívání oktreotidu a více
než 50 % případů expozice těhotných žen bylo hlášeno u pacientek s akromegalií. Většina žen byla
vystavena působení oktreotidu během prvního trimestru těhotenství v dávkách v rozmezí 100 až
1200 μg/den s.c. podávaného přípravku Sandostatin, nebo 10-40 mg/měsíc přípravku Sandostatin
LAR. Zhruba u 4 % případů těhotenství, u nichž jsou známé výsledky, byly hlášeny kongenitální
anomálie. U těchto případů nebyl zjištěn kauzální vztah k oktreotidu.

Studie na zvířatech s ohledem na reprodukční toxicitu nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky
(viz bod 5.3).

Sandostatin by měl být předepsán těhotným ženám pouze v krajně naléhavých případech (viz také bod
4.4).

Kojení

Není známo, zda je oktreotid vylučován do lidského mateřského mléka. Ve studiích na zvířatech byl
oktreotid nalezen v mléce zvířat. Pacientky užívající Sandostatin LAR by neměly kojit.

Fertilita

Není známo, zda má oktreotid vliv na fertilitu u lidí. Byl zjištěn pozdní sestup varlat u samčích
potomků samic léčených během březosti a laktace. Nicméně oktreotid nepoškodil fertilitu samců a
samic potkanů při dávkách až do 1 mg/kg tělesné hmotnosti na den (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Sandostatin LAR nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Pacienti by měli být poučeni o nutnosti zvýšené opatrnosti při řízení nebo obsluze strojů, pokud se
u nich objeví během léčby přípravkem Sandostatin LAR závratě, astenie/únava, nebo bolest hlavy.

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu



Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými během léčby oktreotidem byly gastrointestinální
poruchy, poruchy nervového systému, hepatobiliární poruchy, poruchy metabolismu a nutriční
poruchy.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky při aplikaci oktreotidu v klinických studiích byly: průjem,
bolesti břicha, nauzea, nadýmání, bolesti hlavy, cholelitiáza, hyperglykemie a zácpa. Jinými často
hlášenými nežádoucími účinky byly závratě, lokální bolest, žlučový písek, porucha funkce štítné žlázy
(např. pokles hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH), pokles celkového T4 a pokles volného T4),
únik stolice, porušená glukózová tolerance, zvracení, astenie a hypoglykemie.

Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Následující nežádoucí účinky uvedené v Tabulce 1 byly získány v klinických studiích s oktreotidem:
Nežádoucí účinky léku (Tabulka 1) jsou řazeny podle frekvence výskytu, nejčastější na prvním místě,
dle následujících kritérií: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až
<1/100); vzácné (<1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10 000), včetně jednotlivých případů.
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Průjem, bolesti břicha, nauzea, zácpa, nadýmání.
Časté: Dyspepsie, zvracení, nadmutí břicha, steatorea, únik stolice,
změna barvy stolice.
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolesti hlavy.
Časté: Závratě.
Endokrinní poruchy
Časté: Hypotyreóza, porucha štítné žlázy (např. pokles TSH,
pokles celkového T4 a pokles volného T4).
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté: Cholelitiáza.
Časté: Cholecystitis, žlučový písek, hyperbilirubinemie.

Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté: Hyperglykemie.
Časté: Hypoglykemie, porušená glukózová tolerance, anorexie.
Méně časté: Dehydratace.
Celkové a jinde nezařazené
poruchy a lokální reakce po
podání

Velmi časté: Lokální reakce v místě injekce.
Časté: Astenie.
Vyšetření
Časté: Zvýšené hladiny transamináz.


Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Svědění, vyrážka, alopecie.
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy

Časté: Dyspnoe.
Srdeční poruchy
Časté: Bradykardie.
Méně časté: Tachykardie.

Postmarketingové informace
Spontánně hlášené nežádoucí účinky uvedené v Tabulce 2 jsou hlášeny dobrovolně a není vždy možné
spolehlivě stanovit jejich frekvenci nebo příčinnou souvislost s expozicí léku.
Tabulka 2 Nežádoucí účinky na základě spontánních hlášení
Poruchy krve a lymfatického systému Trombocytopenie
Poruchy imunitního systému Anafylaxe, alergické/hypersenzitivní reakce.
Poruchy kůže a podkožní tkáně Kopřivka.
Poruchy jater a žlučových cest Akutní pankreatitida, akutní hepatitida bez cholestázy,
cholestatická hepatitida, cholestáza, žloutenka,
cholestatická žloutenka
Srdeční poruchy Arytmie.
Vyšetření Zvýšené hladiny alkalické fosfatázy, zvýšené hladiny
gama-glutamyltransferázy.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Žlučníkové a příbuzné příhody
Bylo prokázáno, že analogy somatostatinu inhibují kontraktilitu žlučníku a snižují sekreci žluči, což
vede ke zvýšenému riziku onemocnění žlučníku a tvorbě písku. Tvorba žlučových kamenů byla
hlášena u 15 až 30 % pacientů dlouhodobě léčených přípravkem Sandostatin podávaným subkutánně.
Výskyt v běžné populaci (ve věku 40 až 60 let) je přibližně 5 až 20 %. U pacientů s akromegalií nebo
gastroenteropankreatickým nádorem se předpokládá, že dlouhodobá léčba přípravkem Sandostatin
LAR nezvýší, ve srovnání se s.c. podávaným přípravkem Sandostatin výskyt žlučových kamenů.
Pokud se žlučové kameny objeví, bývají obvykle asymptomatické, a pokud působí obtíže, je možné je
léčit buď lyticky žlučovými kyselinami, nebo chirurgicky.


Gastrointestinální poruchy
Ve vzácných případech se mohou gastrointestinální nežádoucí účinky podobat akutní střevní obstrukci
s progresivním nadmutím břicha, silnou bolestí v epigastriu, citlivostí břicha na dotek a napínáním
břišní stěny.

Je známo, že se výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků v průběhu léčby snižuje.

Hypersenzitivita a anafylaktické reakce
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy hypersenzitivity a alergických reakcí. Pokud se
alergické reakce objeví, ve většině případů postihují kůži, zřídka ústa a dýchací cesty. Byly hlášeny
izolované případy anafylaktického šoku.



Poruchy v místě podání injekce
V souvislosti s místem podání injekce byly u pacientů užívajících Sandostatin LAR často hlášeny
reakce jako bolest, zarudnutí, krvácení, pruritus, otok nebo indurace; nicméně tyto příhody
nevyžadovaly ve většině případů klinickou intervenci.

Poruchy metabolismu a výživy
Ačkoli naměřené hodnoty tuku ve stolici mohou stoupat, nebylo až dosud prokázáno, že by
dlouhodobá léčba oktreotidem měla za následek nutriční deficienci vyvolanou malabsorpcí.

Enzymy pankreasu
Ve velmi vzácných případech byla během prvních hodin nebo dnů po s.c. léčbě přípravkem
Sandostatin hlášena akutní pankreatitida, která odezněla po vysazení léku. Po dlouhodobé s.c. léčbě
přípravkem Sandostatin byla u pacientů navíc hlášena pankreatitida způsobená cholelitiázou.

Srdeční poruchy
Častý nežádoucí účinek způsobený analogy somatostatinu je bradykardie. U pacientů s akromegalií i
karcinoidním syndromem byly pozorovány změny EKG, jako je prodloužení QT intervalu, posun osy,
časná repolarizace, nízká voltáž, změna přechodové zóny, časná progrese vln R a nespecifické změny
ST-T vlny. Příčinná souvislost těchto událostí s oktreotid acetátem nebyla stanovena, protože mnoho
z těchto pacientů mělo základní kardiovaskulární onemocnění (viz bod 4.4).

Trombocytopenie
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy trombocytopenie, zejména u pacientů s cirhózou
jater léčených přípravkem Sandostatinem (i.v.) a během léčby přípravkem Sandostatin LAR. Jedná se
o reverzibilní nežádoucí účinek.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování
Bylo hlášeno několik případů předávkování Sandostatinem LAR. Dávky Sandostatinu LAR se
pohybovaly v rozmezí od 100 mg do 163 mg/měsíc. Jediným hlášeným nežádoucím účinkem byly
návaly horka.

Byly popsány případy nemocných s nádorovým onemocněním, kterým byl podáván Sandostatin LAR
v dávkách od 60 mg/měsíc do 90 mg/2 týdny. Tyto dávky byly obecně dobře snášeny, avšak rovněž se
vyskytovaly následující nežádoucí účinky: časté močení, únava, deprese, úzkost a neschopnost se
soustředit.
Léčba předávkování je symptomatická.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti



Farmakoterapeutická skupina: Somatostatin a analoga, ATC kód: H01CB
Oktreotid je syntetický oktapeptidový derivát přirozeného somatostatinu s podobnými
farmakologickými účinky, ale se značně prodlouženou dobou účinku. Tlumí sekreci růstového
hormonu (GH) i peptidů gastro-entero-pankreatického (GEP) endokrinního systému.

U zvířat je oktreotid silnějším inhibitorem uvolňování růstového hormonu, glukagonu a inzulinu než
somatostatin a má větší selektivitu pro supresi GH a glukagonu.

U zdravých osob oktreotid, podobně jako somatostatin, tlumí:
• uvolňování růstového hormonu stimulované argininem, cvičením a inzulinem vyvolanou
hypoglykemii,
• postprandiální uvolňování inzulinu, glukagonu, gastrinu i jiných peptidů systému GEP a
argininem stimulované uvolňování inzulinu a glukagonu,
• tyreotropin uvolňující hormon (TRH) - stimulované uvolňování TSH.

Na rozdíl od somatostatinu oktreotid preferenčně inhibuje růstový hormon intenzivněji než inzulin a
jeho aplikace není provázena rebound fenoménem, hypersekrecí hormonů (tj. růstového hormonu
u pacientů s akromegalií).

U pacientů s akromegalií Sandostatin LAR – galenická forma oktreotidu vhodná pro opakované
podávání ve 4týdenních intervalech zajišťuje stabilní hladinu a terapeutickou koncentraci oktreotidu
v séru a u většiny pacientů stabilně snižuje koncentraci růstového hormonu a normalizuje koncentraci
IGF-1 v séru. U většiny pacientů Sandostatin LAR významně snižuje klinické projevy onemocnění,
jako je bolest hlavy, pocení, parestezie, únava, osteoartralgie a syndrom karpálního tunelu. U dříve
neléčených pacientů s akromegalií s adenomem hypofýzy secernujícím GH vedla léčba přípravkem
Sandostatin LAR u významné části (50 %) pacientů ke zmenšení objemu nádoru o >20 %.

U jednotlivých pacientů s GH-vylučujícím adenomem hypofýzy bylo hlášeno zmenšení nádoru vlivem
podávání přípravku Sandostatin LAR (před operací). Nicméně operace by se neměly odkládat.

Pacientům s funkčními nádory gastro-entero-pankreatického endokrinního systému poskytuje léčba
přípravkem Sandostatin LAR kontinuální úpravu příznaků souvisejících s probíhajícím onemocněním.
Účinek oktreotidu u různých typů gastro-entero-pankreatických nádorů:

Karcinoidní nádory

Podávání oktreotidu vede k ústupu příznaků, zejména návalů horka a průjmů. V mnoha případech je to
doprovázeno poklesem serotoninu v plazmě a snížením vylučování kyseliny hydroxyindoloctové
močí.

Nádory se sekrecí VIP

Biochemickou charakteristikou těchto nádorů je nadprodukce vazoaktivního intestinálního peptidu
(VIP). Ve většině případů je výsledkem podávání oktreotidu zmírnění těžkého, pro tento stav
typického hypersekrečního průjmu, s následným zlepšením kvality života. Je to provázeno úpravou
s tím souvisejících poruch hladin elektrolytů, např. hypokalemie, což umožňuje přerušení substituce
tekutin a elektrolytů parenterálně i enterálně. U některých pacientů bylo počítačovou tomografií
prokázáno zpomalení nebo zástava růstu nádoru či dokonce jeho zmenšení, zejména jaterních
metastáz. Klinické zlepšení je obvykle provázeno snížením plazmatických hladin VIP, které mohou
klesnout až k normálním referenčním hodnotám.

Glukagonomy



Podávání oktreotidu ve většině případů vede k podstatnému zlepšení nekrolytického migrujícího
exantému, charakteristického pro toto onemocnění. Ovlivnění lehké formy diabetes mellitus, která se
u těchto pacientů často vyskytuje, není výrazné a obvykle nevede ke snížení spotřeby inzulinu nebo
perorálních antidiabetik. U nemocných oktreotid upravuje průjmy a působí vzestup hmotnosti.
Ačkoliv podávání oktreotidu často vede k okamžitému snížení plazmatických hladin glukagonu, toto
snížení se obvykle i při dlouhodobém podávání neudrží, přesto dochází ke kontinuálnímu zlepšování
symptomů.

Gastrinomy/Zollingerův-Ellisonův syndrom

Léčba inhibitory protonové pumpy nebo blokátory H2 receptorů obecně kontroluje hypersekreci
žaludečních kyselin. Významným příznakem, který nemusí být u všech pacientů zmírněn inhibitory
protonové pumpy nebo blokátory H2, může být průjem. Sandostatin LAR může přispět k dalšímu
snížení hypersekrece žaludeční kyseliny a zlepšení příznaků, včetně průjmu, protože u některých
pacientů potlačuje zvýšené hladiny gastrinu.

Inzulinomy

Aplikace oktreotidu snižuje hladinu cirkulujícího imunoreaktivního inzulinu. U nemocných
s operabilními nádory může oktreotid před operací pomoci obnovit a udržet normoglykemii.
U pacientů s inoperabilními benigními nebo maligními nádory je možné lépe upravit glykemii bez
průvodního trvalého snížení sérových hladin inzulinu.

Pokročilé neuroendokrinní nádory středního střeva nebo nádory s neznámou lokalizací primárního
nádoru

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III (PROMID) prokázala, že
přípravek Sandostatin LAR inhibuje růst nádoru u pacientů s pokročilými neuroendokrinními nádory
středního střeva.

85 pacientů bylo randomizováno k léčbě 30 mg přípravku Sandostatin LAR každé 4 týdny (n=42)
nebo placebem (n=43) po dobu 18 měsíců, do progrese nádoru nebo smrti.

Hlavní vstupní kritéria byla: dosud nepředléčené, histologicky potvrzené, lokálně inoperabilní nádory
metastatické dobře diferencované nádory, funkčně aktivní nebo neaktivní nádory/karcinomy
s primárním nádorem lokalizovaným ve středním střevě nebo nádory neznámého původu, u nichž je
přepokládán původ ve středním střevě, pokud byl vyloučen primární nádor ve slinivce břišní, hrudníku
nebo jinde.

Primárním cílem studie bylo stanovení doby do progrese nádoru nebo úmrtí spojené s nádorem (TTP).
V populaci podle léčebného záměru (intent to treat, ITT) (všichni randomizovaní pacienti) bylo
zjištěno 26 progresí nebo úmrtí spojených s nádorem ve skupině s přípravkem Sandostatin LAR a progresí nebo úmrtí spojených s nádorem ve skupině s placebem (HR = 0,32; 95% CI, 0,19 až 0,55; p-
hodnota = 0,000015).
V konzervativní populaci, ve které byli 3 pacienti cenzorování při randomizaci, bylo zjištěno progresí nebo úmrtí spojených s nádorem ve skupině s přípravkem Sandostatin LAR a 40 progresí
nebo úmrtí spojených s nádorem ve skupině s placebem (HR = 0,34; 95% CI, 0,20 až 0,59; p-hodnota
= 0,000072; obr. 1). Medián doby do progrese nádoru byl ve skupině s přípravkem Sandostatin LAR
14,3 měsíce (95% CI, 11,0 až 28,8 měsíce) a ve skupině s placebem 6,0 měsíce (95% CI, 3,7 až 9,měsíce).
V populaci podle protokolu, ve které byli dodateční pacienti cenzorováni na konci studijní terapie,
byla pozorována progrese nádoru nebo úmrtí spojené s nádorem u 19 pacientů léčených přípravkem


Sandostatin LAR a u 38 pacientů s placebem (HR = 0,24; 95% CI, 0,13 až 0,45; p-hodnota =
0,0000036).


Obrázek 1 Kaplan-Meierovy odhady TTP porovnávající Sandostatin LAR s placebem
(konzervativní ITT populace)


Tabulka 3 Výsledky TTP po analýze populace

TTP události Medián TTP měsíců [95%
C.I.]
HR [95% C.I.]
p-hodnota *
Sandostatin
LAR
Placebo Sandostatin
LAR
Placebo
ITT 26 41 NR NR 0.[95% CI, 0,19 až 0,55] P=0,cITT 26 40 14,[95% CI,
11,0 až 28,8]
6,[95% CI, 3,až 9,4]
0,[95% CI, 0,20 až 0,59] P=0,PP 19 38 NR NR 0,[95% CI, 0,13 až 0,45] P=0,NR=nehlášené; HR=hazard ratio; TTP=doba do progese nádoru; ITT=podle léčebného záměru
cITT=konzervativní ITT; PP=dle protokolu
*Logrank test stratifikovaný dle funkční aktivity

Účinek léčby byl podobný u pacientů s funkčně aktivními (HR = 0,23; 95% CI, 0,09 až 0,57) a
neaktivními nádory (HR = 0,25; 95% CI, 0,10 až 0,57).

Po 6 měsících léčby bylo zjištěno stabilní postižení u 67 % pacientů ve skupině s přípravkem
Sandostatin LAR a 37 % pacientů ve skupině s placebem.

Na základě významného klinického prospěchu přípravku Sandostatin LAR, který byl zjištěn v této
plánované průběžné analýze, byl nábor pacientů zastaven.
Placebo: 40 příhod
Medián 6,0 měsíců
Oktreotid LAR 26 příhod
Medián 14,3 měsíce
Pacienti
v riziku
Doba od randomizace (měsíce)
Proporce pacientů

Logrank test stratifikovaný funkční aktivitou: p=0,000072, HR= 0,34 [95% CI: 0,20-0,59]



Bezpečnost přípravku Sandostatin LAR v této studii byla shodná s jeho stanoveným bezpečnostním
profilem.

Léčba hypofyzárních adenomů se sekrecí TSH

Bylo prokázáno, že injekce Sandostatin LAR i.m. podávaná každé 4 týdny potlačuje zvýšené hladiny
hormonů štítné žlázy, normalizuje TSH a zlepšuje klinické příznaky hypertyreózy u pacientů
s adenomy se sekrecí TSH. Léčebný efekt Sandostatinu LAR byl statisticky signifikantní při
porovnání po 28 dnech od výchozího stavu a prospěch z léčby pokračoval po dobu až 6 měsíců.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Po jednorázovém i.m. podání přípravku Sandostatin LAR je dosaženo počátečního přechodného
vrcholu plazmatické koncentrace během 1 hodiny po podání, po kterém do 24 hodin následuje pokles
koncentrace k nízkým až k nedetekovatelným hladinám. Po tomto vrcholu, ke kterému dojde během
prvního dne, zůstává oktreotid u většiny pacientů na sub-terapeutické hladině po dobu následujících
dní. Potom se koncentrace oktreotidu opět zvýší, během 14 dnů dosáhne rovnovážného stavu (plato)
a zůstává relativně konstantní po dobu 3 až 4 týdnů. Vrcholová koncentrace v prvních 24 hodinách je
nižší, než jsou hladiny během následné plato fáze. Během prvního dne se z celkového množství léku
neuvolní více než 0,5 %. Přibližně 42. den začne koncentrace oktreotidu pomalu klesat současně
s terminální degradační fází polymerové matice lékové formy.

U pacientů s akromegalií je průměrná koncentrace v rovnovážném stavu po jednorázovém podání
přípravku oktreotidu v dávkách 10 mg 358 ng/l, 20 mg 926 ng/l a 30 mg 1710 ng/l. Koncentrace
oktreotidu v séru při rovnovážném stavu, kterého je dosaženo po 3 injekcích ve 4týdenním intervalu,
jsou vyšší přibližně o faktor 1,6 až 1,8 a po opakování injekcí 20 mg a 30 mg činí 1557 ng/l, resp.
2384 ng/l.

U pacientů s karcinoidními nádory stoupaly průměrné hodnoty koncentrace oktreotidu v séru při
rovnovážném stavu po opakované injekci 10 mg, 20 mg a 30 mg oktreotidu podávané ve 4týdenních
intervalech lineárně v závislosti na dávce a byly 1231 (894) ng/l, 2620 (2270) ng/l a 3928 (3010) ng/l.

Po dobu 28měsíční aplikace injekcí přípravku Sandostatin LAR nebyla pozorována akumulace
oktreotidu větší než očekávaná vzhledem k profilu uvolňování z lékové formy.

Farmakokinetický profil oktreotidu po injekci přípravku Sandostatin LAR odráží jeho uvolňování z
polymerové matrix a jeho biodegradaci. Jednou uvolněný oktreotid do systémové cirkulace je
distribuován podle svých farmakokinetických vlastností tak, jak jsou popsány po s.c. aplikaci.
Distribuční objem oktreotidu při rovnovážném stavu je 0,27 l/kg a celková clearance je asi
160 ml/min. Na proteiny plazmy se váže asi 65 %, ale neváže se na krevní buňky.

Farmakokinetická data získaná z omezeného počtu krevních vzorků pediatrických pacientů
s hypotalamickou obezitou ve věku 7-17 let užívajících Sandostatin LAR v dávce 40 mg jednou za
měsíc prokázala průměrnou koncentraci octreotidu v plazmě 1395 ng/l po první injekci a 2973 ng/l
v klidovém stavu. Byla pozorována vysoká intersubjektová variabilita.

Nejnižší koncentrace oktreotidu v klidovém stavu nekorelovaly s věkem a BMI, nicméně mírně
korelovaly s tělesnou hmotností (52,3 – 133 kg) a významně se lišily u pacientů mužského a ženského
pohlaví, u žen byly o 17 % vyšší.






5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity, genotoxicity, karcinogenity a reprodukční toxicity prováděných na zvířatech
nebyla při podání akutní a opakované dávky odhalena žádná bezpečnostní rizika pro člověka.

Reprodukční studie na zvířatech neprokázaly vývojové vady u embrya/plodu nebo jiné nežádoucí
reprodukční účinky v důsledku podání oktreotidu u rodičovské dávky až do 1 mg/kg/den. Některé
retardace fyziologického růstu byly zaznamenány u mláďat potkanů, byly však přechodné a jsou
připisovány inhibici růstového hormonu způsobené nadměrnou farmakodynamickou aktivitou (viz bod
4.6).

U mláďat potkanů nebyly provedeny specifické studie. Ve studiích zaměřených na pre- a postnatální
vývoj bylo zjištěno omezení v růstu a dospívání u F1 mláďat samic, kterým byl během těhotenství a
laktační periody podáván oktreotid. Opožděný sestup varlat byl zjištěn u samčích potomků ve Fgeneraci, ale fertilita postižených F1 samčích potomků zůstala normální. Výše uvedená pozorování
byla proto přechodná a mohlo by jít o následek inhibice GH.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Injekční lahvička s práškem:
Polyglaktin (1:1)
Mannitol (E421)

Předplněná injekční stříkačka s rozpouštědlem:
Sodná sůl karmelosy
Mannitol (E421)
Poloxamer Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti
roky
Přípravek nesmí být po rekonstituci dále uchováván (musí být použit okamžitě).

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Uchovávejte při teplotě 2 až 8 °C (v chladničce). Chraňte před mrazem. Sandostatin LAR může být
v den aplikace uchováván při teplotě do 25° C.
Podmínky uchovávání po rekonstituci, viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení
Balení obsahuje jednu 6ml skleněnou injekční lahvičku se zátkou z bromobutylové pryže uzavřenou
hliníkovým odtrhávacím uzávěrem, obsahující prášek pro přípravu suspenze, a jednu 3ml předplněnou
injekční stříkačku z bezbarvého skla uzavřenou na obou koncích zátkami z chlorobutylové pryže,
obsahující 2 ml rozpouštědla. Součástí balení je také 1 sterilní jehla s bezpečnostním krytem a adaptér na injekční lahvičku.




Vícečetné balení zahrnuje tři balení, každé z nich obsahuje jednu 6ml skleněnou injekční lahvičku se
zátkou z bromobutylové pryže uzavřenou hliníkovým odtrhávacím uzávěrem, obsahující prášek pro
přípravu suspenze, a jednu 3 ml předplněnou injekční stříkačku z bezbarvého skla uzavřenou na obou
koncích zátkami z chlorobutylové pryže, obsahující 2 ml rozpouštědla. Součástí balení je také sterilní jehla s bezpečnostním krytem a 1 adaptér na injekční lahvičku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
Instrukce pro přípravu a intramuskulární podání přípravku Sandostatin LAR
POUZE PRO HLUBOKOU INTRAMUSKULÁRNÍ INJEKCI

Obsah:

a. Jedna injekční lahvička obsahující Sandostatin LAR prášek,
b. Jedna předplněná injekční stříkačka obsahující rozpouštědlo pro rekonstituci,
c. Jeden adaptér na injekční lahvičku pro rekonstituci léčivého přípravku,
d. Jedna bezpečnostní injekční jehla
Dodržujte pečlivě dále uvedené pokyny, aby se zajistila správná rekonstituce přípravku
Sandostatin LAR před hlubokou intramuskulární injekcí.
V postupu rekonstituce přípravku Sandostatin LAR jsou 3 kritické kroky. Pokud je neprovedete,
nemusí být podání léku správné.
• Injekční set musí dosáhnout pokojové teploty. Vyjměte injekční set z chladničky a nechte
jej temperovat za pokojové teploty minimálně 30 minut před rekonstitucí. Tato doba nesmí
přesáhnout 24 hodin.
• Po vstříknutí rozpouštědla ponechte lahvičku stát minimálně 5 minut, aby
došlo k úplnému zvlhčení prášku rozpouštědlem.
• Po zvlhčení mírně protřepávejte lahvičku ve vodorovné poloze po dobu minimálně
30 vteřin, aby došlo k vytvoření stejnoměrné suspenze. Suspenze přípravku
Sandostatin LAR musí být připravována výhradně bezprostředně před podáním.


Sandostatin LAR smí aplikovat pouze zkušení zdravotničtí pracovníci.

Krok
• Vyjměte injekční set Sandostatin LAR z chladničky.

UPOZORNĚNÍ: Je nezbytné, aby injekční set v době přípravy
dosáhl pokojové teploty. Temperujte set při pokojové teplotě
minimálně 30 minut před rekonstitucí. Tato doba však nesmí
přesáhnout 24 hodin.
Poznámka: injekční set může být v případě potřeby znovu vložen
do chladničky.



Krok • Z lahvičky sejměte plastikovou čepičku a
alkoholovým tampónem vydezinfikujte gumovou
zátku na lahvičce.
• Sejměte folii z obalu adaptéru, ale
NEVYJÍMEJTE adaptér lahvičky z obalu.
• Uchopte obal adaptéru, umístěte adaptér na hrdlo
lahvičky a zatlačte ho až dolů. Tím dojde
k pevnému přichycení na hrdlo lahvičky, což je
potvrzeno slyšitelným “cvaknutím”.
• Kolmým pohybem sejměte obal z adaptéru.






Krok • Sejměte kryt z předplněné injekční stříkačky
s rozpouštědlem a našroubujte stříkačku na
adaptér.
• Pomalu stlačte celý píst dolů, aby došlo
k přemístění rozpouštědla do lahvičky.





Krok 4
UPOZORNĚNÍ: Je nezbytné ponechat lahvičku stát
minimálně 5 minut, abyste zajistil(a), že rozpouštědlo
zcela zvlhčí prášek.
Poznámka: Pokud se píst zvedá, jde o normální jev
zaviněný mírným přetlakem v lahvičce.
• V této době připravte pacienta k podání injekce.




Krok 5
• Po zvlhčení zatlačte celý píst zpátky do injekční
stříkačky.
UPOZORNĚNÍ: Držte píst stlačený a mírně
protřepávejte injekční lahvičku ve vodorovné poloze po
dobu minimálně 30 vteřin, aby se prášek v rozpouštědle
zcela rozpustil (stejnoměrná mléčně zbarvená suspenze).
Pokud není prášek kompletně rozpuštěný,
protřepávejte mírně dalších 30 vteřin.






Krok • Očistěte místo vpichu alkoholovým
tampónem.
• Otočte injekční stříkačku a lahvičku dnem
vzhůru, pomalu vtáhněte píst a přemístěte
celý obsah z lahvičky do stříkačky.
• Odšroubujte injekční stříkačku od adaptéru.



Krok • Našroubujte bezpečnostní injekční jehlu na
stříkačku.
• Jemně zatřepejte stříkačkou, abyste získal(a)
rovnoměrně mléčně zbarvenou suspenzi.
•

• Odstraňte ochranný kryt z jehly.
• Opatrně klepněte na stříkačku, abyste
odstranil(a) všechny viditelné bubliny a
vytlačte je ze stříkačky. Ujistěte se, že místo
vpichu nebylo kontaminováno.
• Rekonstituovaný Sandostatin LAR je nyní
připravený pro okamžité podání. Jakékoli
zpoždění může způsobit sedimentaci.

Krok • Sandostatin LAR se podává pouze hlubokou
intramuskulární injekcí, NIKDY i.v.
• Vpíchněte jehlu do levého nebo pravého
hýžďového svalu pod úhlem 90º k pokožce.
• Pomalu povytáhněte píst, abyste se přesvědčil(a),
že nebyla narušena žádná céva (změňte pozici
jehly, pokud byla porušena céva).
• Pomalu tlačte píst až do vyprázdnění injekční
stříkačky. Vyjměte jehlu z místa aplikace a
aktivujte bezpečnostní kryt (podle pokynů
v Kroku 9).





Krok • Aktivujte bezpečnostní kryt jehly jedním ze dvou
níže uvedených postupů:
• tlačte sklopnou část bezpečnostního
krytu směrem dolů k pevné podložce
(obrázek A),
• tlačte ukazovákem shora na pant
(obrázek B).
• Slyšitelné “cvaknutí” potvrzuje řádnou aktivaci.
• Okamžitě zlikvidujte stříkačku (v nádobě na ostré
předměty).

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

56/125/00-C SANDOSTATIN LAR 20 mg
56/126/00-C SANDOSTATIN LAR 30 mg

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

1. 3. 2000 / 9. 10.
10. DATUM REVIZE TEXTU

13. 7.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).