Sandostatin lar Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Somatostatin a analoga, ATC kód: H01CB
Oktreotid je syntetický oktapeptidový derivát přirozeného somatostatinu s podobnými
farmakologickými účinky, ale se značně prodlouženou dobou účinku. Tlumí sekreci růstového
hormonu (GH) i peptidů gastro-entero-pankreatického (GEP) endokrinního systému.

U zvířat je oktreotid silnějším inhibitorem uvolňování růstového hormonu, glukagonu a inzulinu než
somatostatin a má větší selektivitu pro supresi GH a glukagonu.

U zdravých osob oktreotid, podobně jako somatostatin, tlumí:
• uvolňování růstového hormonu stimulované argininem, cvičením a inzulinem vyvolanou
hypoglykemii,
• postprandiální uvolňování inzulinu, glukagonu, gastrinu i jiných peptidů systému GEP a
argininem stimulované uvolňování inzulinu a glukagonu,
• tyreotropin uvolňující hormon (TRH) - stimulované uvolňování TSH.

Na rozdíl od somatostatinu oktreotid preferenčně inhibuje růstový hormon intenzivněji než inzulin a
jeho aplikace není provázena rebound fenoménem, hypersekrecí hormonů (tj. růstového hormonu
u pacientů s akromegalií).

U pacientů s akromegalií Sandostatin LAR – galenická forma oktreotidu vhodná pro opakované
podávání ve 4týdenních intervalech zajišťuje stabilní hladinu a terapeutickou koncentraci oktreotidu
v séru a u většiny pacientů stabilně snižuje koncentraci růstového hormonu a normalizuje koncentraci
IGF-1 v séru. U většiny pacientů Sandostatin LAR významně snižuje klinické projevy onemocnění,
jako je bolest hlavy, pocení, parestezie, únava, osteoartralgie a syndrom karpálního tunelu. U dříve
neléčených pacientů s akromegalií s adenomem hypofýzy secernujícím GH vedla léčba přípravkem
Sandostatin LAR u významné části (50 %) pacientů ke zmenšení objemu nádoru o >20 %.

U jednotlivých pacientů s GH-vylučujícím adenomem hypofýzy bylo hlášeno zmenšení nádoru vlivem
podávání přípravku Sandostatin LAR (před operací). Nicméně operace by se neměly odkládat.

Pacientům s funkčními nádory gastro-entero-pankreatického endokrinního systému poskytuje léčba
přípravkem Sandostatin LAR kontinuální úpravu příznaků souvisejících s probíhajícím onemocněním.
Účinek oktreotidu u různých typů gastro-entero-pankreatických nádorů:

Karcinoidní nádory

Podávání oktreotidu vede k ústupu příznaků, zejména návalů horka a průjmů. V mnoha případech je to
doprovázeno poklesem serotoninu v plazmě a snížením vylučování kyseliny hydroxyindoloctové
močí.

Nádory se sekrecí VIP

Biochemickou charakteristikou těchto nádorů je nadprodukce vazoaktivního intestinálního peptidu
(VIP). Ve většině případů je výsledkem podávání oktreotidu zmírnění těžkého, pro tento stav
typického hypersekrečního průjmu, s následným zlepšením kvality života. Je to provázeno úpravou
s tím souvisejících poruch hladin elektrolytů, např. hypokalemie, což umožňuje přerušení substituce
tekutin a elektrolytů parenterálně i enterálně. U některých pacientů bylo počítačovou tomografií
prokázáno zpomalení nebo zástava růstu nádoru či dokonce jeho zmenšení, zejména jaterních
metastáz. Klinické zlepšení je obvykle provázeno snížením plazmatických hladin VIP, které mohou
klesnout až k normálním referenčním hodnotám.

Glukagonomy



Podávání oktreotidu ve většině případů vede k podstatnému zlepšení nekrolytického migrujícího
exantému, charakteristického pro toto onemocnění. Ovlivnění lehké formy diabetes mellitus, která se
u těchto pacientů často vyskytuje, není výrazné a obvykle nevede ke snížení spotřeby inzulinu nebo
perorálních antidiabetik. U nemocných oktreotid upravuje průjmy a působí vzestup hmotnosti.
Ačkoliv podávání oktreotidu často vede k okamžitému snížení plazmatických hladin glukagonu, toto
snížení se obvykle i při dlouhodobém podávání neudrží, přesto dochází ke kontinuálnímu zlepšování
symptomů.

Gastrinomy/Zollingerův-Ellisonův syndrom

Léčba inhibitory protonové pumpy nebo blokátory H2 receptorů obecně kontroluje hypersekreci
žaludečních kyselin. Významným příznakem, který nemusí být u všech pacientů zmírněn inhibitory
protonové pumpy nebo blokátory H2, může být průjem. Sandostatin LAR může přispět k dalšímu
snížení hypersekrece žaludeční kyseliny a zlepšení příznaků, včetně průjmu, protože u některých
pacientů potlačuje zvýšené hladiny gastrinu.

Inzulinomy

Aplikace oktreotidu snižuje hladinu cirkulujícího imunoreaktivního inzulinu. U nemocných
s operabilními nádory může oktreotid před operací pomoci obnovit a udržet normoglykemii.
U pacientů s inoperabilními benigními nebo maligními nádory je možné lépe upravit glykemii bez
průvodního trvalého snížení sérových hladin inzulinu.

Pokročilé neuroendokrinní nádory středního střeva nebo nádory s neznámou lokalizací primárního
nádoru

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III (PROMID) prokázala, že
přípravek Sandostatin LAR inhibuje růst nádoru u pacientů s pokročilými neuroendokrinními nádory
středního střeva.

85 pacientů bylo randomizováno k léčbě 30 mg přípravku Sandostatin LAR každé 4 týdny (n=42)
nebo placebem (n=43) po dobu 18 měsíců, do progrese nádoru nebo smrti.

Hlavní vstupní kritéria byla: dosud nepředléčené, histologicky potvrzené, lokálně inoperabilní nádory
metastatické dobře diferencované nádory, funkčně aktivní nebo neaktivní nádory/karcinomy
s primárním nádorem lokalizovaným ve středním střevě nebo nádory neznámého původu, u nichž je
přepokládán původ ve středním střevě, pokud byl vyloučen primární nádor ve slinivce břišní, hrudníku
nebo jinde.

Primárním cílem studie bylo stanovení doby do progrese nádoru nebo úmrtí spojené s nádorem (TTP).
V populaci podle léčebného záměru (intent to treat, ITT) (všichni randomizovaní pacienti) bylo
zjištěno 26 progresí nebo úmrtí spojených s nádorem ve skupině s přípravkem Sandostatin LAR a progresí nebo úmrtí spojených s nádorem ve skupině s placebem (HR = 0,32; 95% CI, 0,19 až 0,55; p-
hodnota = 0,000015).
V konzervativní populaci, ve které byli 3 pacienti cenzorování při randomizaci, bylo zjištěno progresí nebo úmrtí spojených s nádorem ve skupině s přípravkem Sandostatin LAR a 40 progresí
nebo úmrtí spojených s nádorem ve skupině s placebem (HR = 0,34; 95% CI, 0,20 až 0,59; p-hodnota
= 0,000072; obr. 1). Medián doby do progrese nádoru byl ve skupině s přípravkem Sandostatin LAR
14,3 měsíce (95% CI, 11,0 až 28,8 měsíce) a ve skupině s placebem 6,0 měsíce (95% CI, 3,7 až 9,měsíce).
V populaci podle protokolu, ve které byli dodateční pacienti cenzorováni na konci studijní terapie,
byla pozorována progrese nádoru nebo úmrtí spojené s nádorem u 19 pacientů léčených přípravkem


Sandostatin LAR a u 38 pacientů s placebem (HR = 0,24; 95% CI, 0,13 až 0,45; p-hodnota =
0,0000036).


Obrázek 1 Kaplan-Meierovy odhady TTP porovnávající Sandostatin LAR s placebem
(konzervativní ITT populace)


Tabulka 3 Výsledky TTP po analýze populace

TTP události Medián TTP měsíců [95%
C.I.]
HR [95% C.I.]
p-hodnota *
Sandostatin
LAR
Placebo Sandostatin
LAR
Placebo
ITT 26 41 NR NR 0.[95% CI, 0,19 až 0,55] P=0,cITT 26 40 14,[95% CI,
11,0 až 28,8]
6,[95% CI, 3,až 9,4]
0,[95% CI, 0,20 až 0,59] P=0,PP 19 38 NR NR 0,[95% CI, 0,13 až 0,45] P=0,NR=nehlášené; HR=hazard ratio; TTP=doba do progese nádoru; ITT=podle léčebného záměru
cITT=konzervativní ITT; PP=dle protokolu
*Logrank test stratifikovaný dle funkční aktivity

Účinek léčby byl podobný u pacientů s funkčně aktivními (HR = 0,23; 95% CI, 0,09 až 0,57) a
neaktivními nádory (HR = 0,25; 95% CI, 0,10 až 0,57).

Po 6 měsících léčby bylo zjištěno stabilní postižení u 67 % pacientů ve skupině s přípravkem
Sandostatin LAR a 37 % pacientů ve skupině s placebem.

Na základě významného klinického prospěchu přípravku Sandostatin LAR, který byl zjištěn v této
plánované průběžné analýze, byl nábor pacientů zastaven.
Placebo: 40 příhod
Medián 6,0 měsíců
Oktreotid LAR 26 příhod
Medián 14,3 měsíce
Pacienti
v riziku
Doba od randomizace (měsíce)
Proporce pacientů

Logrank test stratifikovaný funkční aktivitou: p=0,000072, HR= 0,34 [95% CI: 0,20-0,59]



Bezpečnost přípravku Sandostatin LAR v této studii byla shodná s jeho stanoveným bezpečnostním
profilem.

Léčba hypofyzárních adenomů se sekrecí TSH

Bylo prokázáno, že injekce Sandostatin LAR i.m. podávaná každé 4 týdny potlačuje zvýšené hladiny
hormonů štítné žlázy, normalizuje TSH a zlepšuje klinické příznaky hypertyreózy u pacientů
s adenomy se sekrecí TSH. Léčebný efekt Sandostatinu LAR byl statisticky signifikantní při
porovnání po 28 dnech od výchozího stavu a prospěch z léčby pokračoval po dobu až 6 měsíců.