Rosuvastatin/ezetimib sandoz Bezpečnost (v těhotenství)

srovnatelné. Proto není nutno dávku na základě pohlaví upravovat.

Porucha funkce ledvin: Po jednorázové dávce 10 mg ezetimibu pacientům se závažným onemocněním
ledvin (n=8; průměrná hodnota CrCl ≤ 30 ml/min/1,73 m2), byla průměrná hodnota AUC pro celkový
ezetimib ve srovnání se zdravými jedinci (n=9) zvětšená přibližně 1,5krát. Tento výsledek není
považován za klinicky významný. U pacientů s poruchou renální funkce není nutno dávku nijak
upravovat.
Další pacient v dané studii (po transplantaci ledviny, který dostával více přípravků, včetně cyklosporinu)
vykazoval 12násobně větší expozici celkovému ezetimibu.

Porucha funkce jater: Po jednorázové dávce 10 mg ezetimibu se průměrná AUC pro celkový ezetimib
u pacientů s mírnou jaterní insuficiencí (Child-Pugh skóre 5 až 6) zvětšila ve srovnání se zdravými
jedinci přibližně 1,7krát. Ve čtrnáctidenní studii s více dávkami (10 mg denně) u pacientů se středně
závažnou jaterní nedostatečností (Child-Pugh skóre 7 až 9) byla průměrná hodnota AUC pro celkový
ezetimib 1. a 14. den přibližně čtyřnásobná ve srovnání se zdravými jedinci. U pacientů s mírnou jaterní
nedostatečností není nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice
ezetimibu u pacientů se středně závažnou nebo závažnou jaterní nedostatečností (Child-Pugh skóre > 9)
se nedoporučuje těmto pacientům přípravek Rosuvastatin/Ezetimib Sandoz podávat (viz bod 4.4).

Pediatrická populace: Farmakokinetika ezetimibu je u dětí ≥ 6 let věku i u dospělých podobná.
Farmakokinetické údaje pro pediatrickou populaci < 6 let věku nejsou k dispozici. Klinické zkušenosti
21/23
u pediatrických a dospívajících pacientů zahrnují pacienty s HoFH a HeFH, nebo sitosterolémií.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích kombinované terapie ezetimibem a statiny byly pozorovány toxické účinky v podstatě stejné
jako účinky normálně dávané do souvislosti se statiny. Některé z toxických účinků byly výraznější než
ty, které byly pozorovány během léčby samotnými statiny. To se připisuje farmakokinetickým a
farmakodynamickým interakcím při kombinované terapii. V klinických studiích k těmto interakcím
nedocházelo. Myopatie se vyskytly u potkanů pouze po expozici dávkám několikanásobně vyšším, než
je terapeutická dávka pro člověka (přibližně 20násobek hodnoty AUC pro statiny a 500 až 2000násobek
hodnoty AUC pro aktivní metabolity).
V řadě analýz in vivo a in vitro nevykazoval ezetimib, podávaný samostatně nebo v kombinaci se
statiny, žádný genotoxický potenciál. Dlouhodobé testy karcinogenity ezetimibu byly negativní.
Současné podávání ezetimibu a statinů nebylo u potkanů teratogenní. U březích samic králíků byl
pozorován malý počet skeletálních deformit (srůst hrudních a kaudálních žeber, zmenšený počet
kaudálních žeber).

Rosuvastatin: Předklinické údaje nenasvědčují žádnému zvláštnímu nebezpečí pro člověka na základě
konvenčních bezpečnostních farmakologických studií, studií genotoxicity a karcinogenního potenciálu.
Nebyly hodnoceny specifické testy účinků na hERG. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány
v klinických studiích, ale pozorované u zvířat při úrovních expozice podobných úrovním klinické
expozice, byly následující: ve studiích toxicity po opakovaném podání byly pravděpodobně v důsledku
farmakologického účinku rosuvastatinu pozorovány histopatologické změny na játrech u myší, potkanů
a v menším rozsahu s účinkem na žlučník psů, ale nikoliv opic. Dále byla při vyšším dávkování
pozorována testikulární toxicita u psů a opic. Reprodukční toxicita byla pozorována u potkanů,
doprovázená nižším počtem mláďat ve vrhu, nižší hmotností vrhů a sníženým přežíváním mláďat.
Tyto účinky byly pozorovány při systémové expozici samic toxickým dávkám, které
několikanásobně převyšovaly úroveň terapeutické expozice.

Ezetimib: Studie se zvířaty hodnotící chronickou toxicitu ezetimibu nezjistily žádné cílové orgány pro
toxické účinky. U psů, jimž byl podáván po dobu 4 týdnů ezetimib (≥0,03 mg/kg/den), se koncentrace
cholesterolu ve žlučníkové žluči zvýšila 2,5 až 3,5krát. V jednoleté studii u psů, kteří dostávali dávky
až 300 mg/kg/den, však nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy ani jiné hepatobiliární
účinky. Význam těchto dat pro člověka není znám. Litogenní riziko spojené s terapeutickým užíváním
ezetimibu nelze vyloučit.

Ezetimib neměl žádný vliv na plodnost samců ani samic potkanů, ani se neukázal být teratogenní u
potkanů nebo králíků, ani neovlivňoval prenatální a postnatální vývoj. U březích samic potkanů a
králíků, jimž byly podány opakovaně dávky 1 000 mg/kg/den, procházel ezetimib placentární bariérou.
Současné podávání ezetimibu s lovastatinem vedlo k embryoletálním účinkům.