Ropivacaine kabi Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce
Ropivakain má chirální centrum a je dostupný jako čistý S-(-)-enantiomer. Je vysoce rozpustný v lipidech.
Všechny metabolity mají lokálně anestetický účinek, ale podstatně nižší účinnost a kratší dobu trvání než
ropivakain.

Neexistují žádné důkazy o racemizaci ropivakainu in vivo.


Plazmatická koncentrace ropivakainu závisí na dávce, cestě podání a vaskularitě místa vpichu. Ropivakain
má lineární farmakokinetiku a Cmax je úměrná dávce.

Ropivakain vykazuje úplnou a dvoufázovou absorpci z epidurálního prostoru s poločasy dvou fází řádově
14 minut a 4 hodiny u dospělých. Pomalá absorpce je faktorem limitujícím rychlost eliminace
ropivakainu, což vysvětluje, proč je zdánlivý poločas eliminace delší po epidurálním než po intravenózním
podání. Také u dětských pacientů vykazuje ropivakain dvoufázovou absorpci z kaudálního epidurálního
prostoru.

Ropivakain má po intravenózním podání průměrnou celkovou plazmatickou clearance v řádu 440 ml/min,
renální clearance 1 ml/min, distribuční objem v ustáleném stavu 47 l a terminální poločas 1,8 h.
Ropivakain má střední jaterní extrakční poměr asi 0,4. Váže se hlavně na α1-kyselý glykoprotein v plazmě
s nenavázanou frakcí okolo 6 %.

Bylo pozorováno zvýšení celkových plazmatických koncentrací během kontinuální epidurální a
interskalenové infuze související s pooperačním zvýšením α1-kyselého glykoproteinu (AAG).

Rozdíly v nevázané, tj. farmakologicky aktivní koncentraci, byly mnohem menší než v celkové
plazmatické koncentraci.

Vzhledem k tomu, že ropivakain má střední až nízký poměr jaterní extrakce, jeho rychlost eliminace závisí
na nenavázané plazmatické koncentraci. Pooperační zvýšení AAG sníží nenavázanou frakci v důsledku
zvýšené vazby na proteiny, což sníží celkovou clearance a povede ke zvýšení celkových plazmatických
koncentrací, jak bylo vidět ve studiích u dětí a dospělých. Clearance nenavázaného ropivakainu zůstává
nezměněna, jak dokládají stabilní koncentrace nenavázaného ropivakainu během pooperační infuze. Je to
nevázaná plazmatická koncentrace, která souvisí se systémovými farmakodynamickými účinky a
toxicitou.

Ropivakain snadno prochází placentou a rychle bude dosaženo rovnováhy s ohledem na nenavázanou
koncentraci. Stupeň vazby na plazmatické proteiny u plodu je nižší než u matky, což má za následek nižší
celkové plazmatické koncentrace u plodu než u matky.

Biotransformace a eliminace
Ropivakain je rozsáhle metabolizován, převážně aromatickou hydroxylací. Po intravenózním podání se
močí vyloučí celkem 86 % dávky, z toho pouze asi 1 % připadá na nezměněný přípravek. Hlavním
metabolitem je 3-hydroxyropivakain, z něhož se asi 37 % vylučuje močí, převážně jako konjugovaný.
Vylučování 4-hydroxyropivakainu, N-dealkylovaného metabolitu (PPX) a 4-hydroxy-dealkylovaného
metabolitu močí představuje 1–3 %. Konjugovaný a nekonjugovaný 3-hydroxyropivakain vykazuje jen
stěží detekovatelné koncentrace v plazmě.

Podobný vzorec metabolitů byl nalezen u pediatrických pacientů od jednoho roku ve srovnání s
dospělými.

Zhoršená funkce ledvin má malý nebo žádný vliv na farmakokinetiku ropivakainu. Renální clearance PPX
významně koreluje s clearance kreatininu. Chybějící korelace mezi celkovou expozicí vyjádřenou jako
AUC a clearance kreatininu ukazuje, že celková clearance PPX zahrnuje kromě renální exkrece i nerenální
eliminaci. Někteří pacienti s poruchou funkce ledvin mohou vykazovat zvýšenou expozici PPX v důsledku
nízké mimorenální clearance. Vzhledem ke snížené CNS toxicitě PPX ve srovnání s ropivakainem jsou
klinické důsledky při krátkodobé léčbě považovány za zanedbatelné. Pacienti s terminálním onemocněním
ledvin podstupující dialýzu nebyli studováni.

Pediatrická populace
Farmakokinetika ropivakainu byla charakterizována v souhrnné populační farmakokinetické analýze na
údajích u 192 dětí ve věku 0 až 12 let. Clearance volného ropivakainu a PPX a volný distribuční objem
ropivakainu závisí jak na tělesné hmotnosti, tak na věku až do zralosti jaterních funkcí, poté do značné
míry závisí na tělesné hmotnosti. Zdá se, že dozrávání clearance nevázaného ropivakainu je dokončeno ve
věku 3 let, clearance PPX ve věku 1 roku a distribuční objem nevázaného ropivakainu ve věku 2 let.

Nevázaný distribuční objem PPX závisí pouze na tělesné hmotnosti. Protože PPX má delší poločas a nižší
clearance, může se během epidurální infuze kumulovat.

Clearance nevázaného ropivakainu (Clu) pro věk od 6 měsíců dosáhla hodnot v rozmezí hodnot u
dospělých. Hodnoty celkové clearance ropivakainu (Cl) zobrazené v tabulce níže jsou hodnoty, které
nejsou ovlivněny pooperačním zvýšením AAG.

Odhady farmakokinetických parametrů odvozené ze souhrnné PK analýzy pediatrické populace
Věková
skupina
BWa
(kg)
Club
(l/h/kg)
Vuc
(l/kg)
Cld
(l/h/kg)
t1/2e
(h)
t1/2ppxf
(h)
novorozenci 3,27 2,40 21,86 0,096 6,3 43,1 měsíc 4,29 3,60 25,94 0,143 5,0 25,6 měsíců 7,85 8,03 41,71 0,320 3,6 14,1 rok 10,15 11,32 52,60 0,451 3,2 13,4 roky 16,69 15,91 65,24 0,633 2,8 15,10 let 32,19 13,94 65,57 0,555 3,3 17,a Medián tělesné hmotnosti pro příslušný věk z databáze WHO.
b Clearance nevázaného ropivakainu
c Nevázaný distribuční objem ropivakainu
d Celková clearance ropivakainu
e Terminální poločas ropivakainu
f Terminální poločas PPX

Simulovaná průměrná nevázaná maximální plazmatická koncentrace (Cumax) po jediném kaudálním bloku
měla tendenci být vyšší u novorozenců a doba do Cumax (tmax) se s rostoucím věkem zkracovala.
Simulované průměrné nevázané plazmatické koncentrace na konci 72hodinové kontinuální epidurální
infuze při doporučeném dávkování také ukázaly vyšší hladiny u novorozenců ve srovnání s hladinami u
kojenců a dětí. Viz také bod 4.4.

Simulovaný průměr a pozorovaný rozsah nevázaného Cumax po jediném kaudálním bloku
Věková skupina Dávka
(mg/kg)
Cumaxa
(mg/l)
tmaxb
(h)
Cumaxc
(mg/l)
0–1 měsíců 2,00 0,0582 2,00 0,05–0,08 (n=5)
1–6 měsíců 2,00 0,0375 1,50 0,02–0,09 (n=18)
6–12 měsíců 2,00 0,0283 1,00 0,01–0,05 (n=9)
1–10 let 2,00 0,0221 0,50 0,01–0,05 (n=60)
a Nevázaná maximální plazmatická koncentrace
b Doba do uvolnění maximální plazmatické koncentrace
c Pozorovaná a na dávku normalizovaná nevázaná maximální plazmatická koncentrace

V 6 měsících dosáhl zlomový bod pro změnu doporučené rychlosti dávkování pro kontinuální epidurální
infuzi, clearance nevázaného ropivakainu 34 % a nenavázaný PPX 71 % své zralé hodnoty. Systémová
expozice je vyšší u novorozenců a také poněkud vyšší u kojenců mezi 1. a 6. měsícem ve srovnání se
staršími dětmi, což souvisí s nezralostí jejich jaterních funkcí. To je však částečně kompenzováno
doporučenou o 50 % nižší rychlostí dávky kontinuální infuze u kojenců do 6 měsíců.

Simulace součtu nenavázaných plazmatických koncentrací ropivakainu a PPX na základě PK parametrů a
jejich rozptylu v populační analýze ukazují, že pro jeden kaudální blok musí být doporučená dávka
zvýšena 2,7krát v nejmladší skupině a 7,4krát ve skupině od 1 do 10 let, aby se horní předpovědní 90%
mez intervalu spolehlivosti dotkla prahu systémové toxicity. Odpovídající násobky pro kontinuální
epidurální infuzi jsou 1,8 a 3,8.

Simulace součtu nenavázaných plazmatických koncentrací ropivakainu a PPX na základě PK parametrů a
jejich rozptylu v populační analýze ukazují, že u dětí ve věku 1 až 12 let a dětí dostávajících 3 mg/kg při
jediné periferní (ilioinguinální) nervové blokádě, medián nevázané maximální koncentrace dosáhl po 0,8 h
0,0347 mg/l, což je jedna desetina prahu toxicity (0,34 mg/l). Horní 90% interval spolehlivosti pro

maximální nenavázanou plazmatickou koncentraci je 0,074 mg/l, jedna pětina prahu toxicity. Podobně pro
kontinuální periferní blok (0,6 mg ropivakainu/kg po dobu 72 h), kterému předchází blokáda jednoho
periferního nervu v dávce 3 mg/kg, je medián vrcholové koncentrace bez vazby 0,053 mg/l. Horní 90%
interval spolehlivosti pro maximální nenavázanou plazmatickou koncentraci je 0,088 mg/l, jedna čtvrtina
prahu toxicity.