Rixathon Užívání po expiraci, upozornění a varování

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie
Všem pacientům léčeným přípravkem Rixathon z důvodu revmatoidní artritidy, GPA, MPA nebo PV
musí být při každé infuzi předána Karta pro pacienta. Karta pro pacienta obsahuje důležité
bezpečnostní informace pro pacienty týkající se možného zvýšení rizika infekcí, včetně PML.

Ve velmi vzácných případech byla po užití rituximabu hlášena PML končící úmrtím. Pacienti musí být
v pravidelných intervalech sledováni pro jakékoli nové nebo zhoršující se neurologické symptomy
nebo příznaky, které by mohly naznačovat PML. V případě podezření na PML musí být další podávání
přípravku pozastaveno, dokud není diagnóza PML vyloučena. Lékař by měl vyhodnotit stav pacienta,
aby bylo možno určit, zda příznaky ukazují na neurologickou dysfunkci, a v kladném případě, zda
příznaky ukazují na PML. Dle klinické indikace by měla být zvážena konzultace s neurologem.

Při jakýchkoli pochybnostech by měla být zvážena další vyšetření včetně magnetické rezonance,
přednostně s kontrastem, vyšetření mozkomíšního moku na JC virovou DNA a opakované
neurologické vyšetření.

Lékař má věnovat zvláštní pozornost symptomům, které naznačují PML, ale kterých si pacient nemusí
všimnout doporučeno, aby o léčbě informoval svého partnera nebo osobu, která o něho pečuje, protože ti si
mohou všimnout příznaků, které sám nemocný nezaznamená.

Pokud dojde ke vniku PML, podávání přípravku Rixathon musí být trvale ukončeno.

Po rekonstituci imunitního sytému u imunosuprimovaných nemocných s PML bylo možno pozorovat
stabilizaci nebo zlepšení. Nadále není známo, zda časná detekce PML a ukončení léčby rituximabem
může vést k podobné stabilizaci či zlepšení.

Nehodgkinské lymfomy
Reakce související s infuzí
Podání rituximabu je spojeno s reakcemi souvisejícími s infuzí, které mohou souviset s uvolněním
cytokinů a/nebo dalších chemických mediátorů. Syndrom z uvolnění cytokinů může být klinicky
nerozeznatelný od akutních hypersenzitivních reakcí.

Tento soubor reakcí, které zahrnují syndrom z uvolnění cytokinů, syndrom nádorového rozpadu a
anafylaktické či hypersenzitivní reakce, je popsán níže.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné reakce související s infuzí, které končily úmrtím, při
použití rituximabu pro intravenózní podání s nástupem během 30 minut až 2 hodin po zahájení první
intravenózní infuze rituximabu. Ty byly charakterizovány plicními příhodami a v některých případech
zahrnovaly rychlý rozpad nádoru s rysy syndromu nádorového rozpadu, navíc horečku, zimnici,
třesavku, hypotenzi, kopřivku, angioedém a další symptomy
Těžký syndrom z uvolnění cytokinů je charakterizován těžkou dušností, často doprovázenou
bronchospazmem a hypoxií, dále horečkou, zimnicí, třesavkou, urtikou a angioedémem. Tento
syndrom může být spojen s některými příznaky syndromu z rozpadu tumoru, jako jsou hyperurikémie,
hyperkalémie, hypokalcémie, hyperfosfatémie, akutní renální selhání, zvýšení laktát dehydrogenázy
selhání může být provázeno plicní intersticiální infiltrací nebo edémem plic, viditelným na
rentgenovém vyšetření. Tento syndrom se často objevuje v průběhu jedné až dvou hodin po zahájení
první infuze. U pacientů s anamnézou plicní insuficience nebo u pacientů s nádorovou infiltrací plic je
větší nebezpečí nepříznivého průběhu, a proto by tito pacienti měli být léčeni se zvýšenou opatrností.
U pacientů, u kterých dojde k rozvoji těžkého syndromu z uvolnění cytokinů, musí být infuze
okamžitě zastavena Vzhledem k tomu, že počáteční zlepšení klinických příznaků může být následováno opětovným
zhoršením celkového stavu, měli by být pacienti pečlivě monitorováni až do doby, kdy projevy
syndromu z rozpadu tumoru a plicní infiltrace vymizí nebo tento syndrom je vyloučen. Další
pokračování léčby po úplném vymizení příznaků vedlo vzácně k opakování těžkého syndromu z
uvolnění cytokinů.

Pacienti s velkou nádorovou zátěží nebo s vysokým počtem buněk, jako jsou pacienti s CLL, u kterých může být zvýšené riziko zejména těžkého syndromu z
uvolnění cytokinů, mají být léčeni s nejvyšší opatrností. Tito pacienti mají být velmi pečlivě
monitorováni v průběhu první infuze. U těchto pacientů je třeba zvážit snížení rychlosti při podávání
první infuze nebo rozdělení dávky v prvním a jakémkoli následujícím cyklu léčby do dvou dnů, pokud
je počet lymfocytů stále > 25 x 109/l.

Nežádoucí reakce všech typů vznikající v souvislosti s podáním infuze byly pozorovány u 77 %
pacientů léčených rituximabem bronchospazmem u 10 % pacientůpřerušení infuze rituximabu a po podání antipyretik, antihistaminik, a podle potřeby po podání kyslíku,
infuze injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml glukokortikoidů. Těžké reakce při syndromu z uvolnění cytokinů – viz výše.

Po intravenózním podání bílkovin pacientům byly hlášeny anafylaktické nebo jiné hypersenzitivní
reakce. Na rozdíl od syndromu z uvolnění cytokinů se skutečná hypersenzitivní reakce objevuje
typicky během několika minut po zahájení infuze. Pro případ rozvoje alergické reakce v průběhu
podávání rituximabu, musí být léčiva užívaná k léčbě hypersenzitivní reakce, např. epinefrin
reakce mohou být podobné klinickým příznakům syndromu z uvolnění cytokinů přecitlivělosti byly hlášeny méně často než reakce vznikající v souvislosti s uvolněním cytokinů.

Dalšími reakcemi hlášenými v některých případech byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní edém a
akutní reverzibilní trombocytopenie.

Vzhledem k tomu, že se v průběhu podání rituximabu může objevit hypotenze, mělo by být zváženo
přechodné vysazení antihypertenziv 12 hodin před infuzí přípravku Rixathon.

Srdeční poruchy
U pacientů léčených rituximabem se objevily angina pectoris, srdeční arytmie typu fibrilace či flutter
síní, srdeční selhání a/nebo infarkt myokardu. Pacienti s anamnézou srdečního onemocnění a/nebo
kardiotoxickou chemoterapií mají proto být pečlivě monitorováni.

Hematologická toxicita
Přestože rituximab v monoterapii nepůsobí myelosupresivně, je u nemocných s počtem
neutrofilů < 1,5 x 109/l a/nebo trombocytů < 75 x 109/l potřeba opatrnosti, vzhledem k tomu, že u této
skupiny nemocných jsou jen malé zkušenosti s podáním rituximabu. Rituximab byl podán
21 nemocným, kteří podstoupili autologní transplantaci kostní dřeně nebo jinak rizikovým nemocným
s předpokládanou redukovanou funkcí kostní dřeně, aniž by byla vyvolána myelotoxicita.

Během léčby přípravkem Rixathon je třeba pravidelně kontrolovat kompletní krevní obraz, včetně
počtu neutrofilů a trombocytů.

Infekce
Během léčby rituximabem se mohou objevit závažná infekční onemocnění, včetně onemocnění
vedoucích k úmrtí závažným infekčním onemocněním
Lékaři mají pečlivě zvážit použití přípravku Rixathon u pacientů s anamnézou opakovaných či
chronických infekčních onemocnění či u pacientů s průvodními chorobami, které by mohly u pacientů
dále přispět k náchylnosti k závažným infekčním chorobám
U pacientů léčených rituximabem byly popsány případy reaktivace hepatitidy B, včetně hlášení
fulminantní hepatitidy s následným úmrtím. Většina těchto pacientů byla rovněž léčena cytotoxickou
chemoterapií. Omezené množství informací z jedné studie s pacienty trpícími relabující/refrakterní
CLL naznačuje, že léčba rituximabem by mohla také zhoršit primární infekci hepatitidou B. U všech
pacientů má být před zahájením léčby přípravkem Rixathon proveden screening na virus hepatitidy B
mohou být doplněna dalšími vhodnými vyšetřeními v souladu s lokálními postupy. Pacienti s aktivním
onemocněním hepatitidy B nemají být léčeni přípravkem Rixathon. Pacienti se sérologicky pozitivní
hepatitidou B vyšetření ke specialistovi na jaterní onemocnění, v průběhu léčby mají být tito pacienti pečlivě
sledováni a léčeni v souladu s lokálními medicínskými postupy k prevenci reaktivace hepatitidy B.

U pacientů s NHL a CLL byly po uvedení rituximabu na trh velmi vzácně hlášeny případy PML bod 4.8transplantace krvetvorných kmenových buněk.

Očkování
Bezpečnost očkování živými virovými vakcínami po léčbě rituximabem nebyla u pacientů s NHL a
CLL studována a očkování živými virovými vakcínami není doporučeno. Pacienti léčení přípravkem
Rixathon mohou podstoupit očkování neživými vakcínami; účinnost očkování neživými vakcínami
však může být nižší. V nerandomizované studii měli dospělí pacienti s relapsem nízce maligního NHL
léčení monoterapií rituximabu ve srovnání se zdravými kontrolami nižší odpověď na přeočkování
tetanem zjišťování dvojnásobného vzestupu titru protilátekpodobnosti obou chorob očekávat podobné výsledky, ale nebylo to dosud ověřeno v klinických
studiích.

Průměrné hodnoty titrů protilátek proti panelu antigenů příušnice, zarděnky, plané neštovice
Kožní reakce
Byly popsány závažné kožní reakce, jako je například toxická epidermální nekrolýza syndromtakovéto příhody, s podezřením na souvislost s podáním rituximabu, má být léčba trvale přerušena.

Pediatrická populace

U pacientů mladších než 3 roky jsou dostupné pouze omezené údaje. Další informace viz bod 5.1.

Revmatoidní artritida, granulomatóza s polyangiitidou a pemphigus vulgaris
Populace pacientů s revmatoidní artritidou, která dosud nebyla léčena methotrexátem Užití rituximabu není doporučeno u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni MTX, protože u nich nebylo
potvrzeno, zda prospěch z léčby převáží její rizika.

Reakce související s infuzí Podání rituximabu je spojeno s IRR které mohou souviset s uvolněním cytokinů a/nebo dalších
chemických mediátorů.

U pacientů s revmatoidní artritidou byly po uvedení přípravku na trh hlášeny závažné reakce
související s infuzí, které končily úmrtím. Většina příhod souvisejících s infuzí u pacientů s
revmatoidní artritidou, které byly hlášeny v klinických studiích, byla mírné až střední závažnosti.
Nejčastějšími příznaky byly alergické reakce jako bolest hlavy, svědění, podráždění v krku, návaly
horka, vyrážka, kopřivka, hypertenze a pyrexie. Obecně byl podíl pacientů, u kterých se objevila
jakákoli infuzní reakce, vyšší po první infuzi než po druhé infuzi jakéhokoli cyklu léčby. Incidence
IRR klesala s následujícími cykly léčby snížení rychlosti infuze nebo po přerušení infuze rituximabu a po podání antipyretik a antihistaminik,
podle potřeby po podání kyslíku, infuze injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml bronchodilatancií a glukokortikoidů. Pacienty s preexistujícím kardiálním onemocněním a pacienty s
anamnézou kardiopulmonálních nežádoucích účinků je nutné pečlivě sledovat. V závislosti na
závažnosti reakce související s infuzí a požadovaném zásahu, je nutné dočasně nebo trvale ukončit
léčbu přípravkem Rixathon. V mnoha případech mohla být infuze obnovena při 50 % snížení rychlosti

Pro případ rozvoje alergické reakce v průběhu podávání přípravku Rixathon musí být ihned k
dispozici léčiva užívaná k léčbě hypersenzitivní reakce, např. epinefrin glukokortikoidy.

O bezpečnosti rituximabu u pacientů se středně závažným srdečním selháním nebo se závažným nekontrolovaným onemocněním srdce nejsou k dispozici žádné údaje. U pacientů
léčených rituximabem, u nichž se současně vyskytovalo preexistující ischemické onemocnění srdce
jako angina pectoris, infarkt myokardu a fibrilace či flutter síní, došlo k symptomatickému výskytu
tohoto onemocnění. U pacientů s anamnézou srdečního onemocnění a pacientů s anamnézou
kardiopulmonálních nežádoucích účinků má proto být před podáním přípravku Rixathon zváženo
riziko kardiovaskulárních komplikací způsobených infuzní reakcí a pacienti mají být během podávání
infuze pečlivě monitorováni. Vzhledem k tomu, že se v průběhu podání infuze rituximabu může
objevit hypotenze, mělo by být zváženo přechodné vysazení antihypertenziv 12 hodin před infuzí
přípravku Rixathon.

Reakce související s infuzí byly u pacientů s GPA, MPA a PV konzistentní s reakcemi pozorovanými
v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh u pacientů s revmatoidní artritidou
Srdeční poruchy
U pacientů léčených rituximabem se objevily angina pectoris, srdeční arytmie typu fibrilace či flutter
síní, srdeční selhání a/nebo infarkt myokardu. Pacienti s anamnézou srdečního onemocnění mají proto
být pečlivě monitorováni
Infekce
Na základě mechanismu účinku rituximabu a znalosti, že B-buňky hrají důležitou roli v udržování
normální imunitní odpovědi, může u pacientů po léčbě rituximabem dojít ke zvýšení rizika infekce
fatálním průběhem závažnou infekcí sníženou funkcí imunitního systému zvážit použití rituximabu u pacientů s anamnézou opakujících se nebo chronických infekcí nebo
v podmínkách, které mohou zvýšit náchylnost pacientů k vážným infekcím, např.
hypogamaglobulinémii stanovit hladiny imunoglobulinů.

Pacienti vykazující známky a symptomy infekce po léčbě přípravkem Rixathon mají být okamžitě
vyšetřeni a vhodně léčeni. Před podáním dalšího cyklu léčby přípravkem Rixathon by u pacientů mělo
být znovu posouzeno potenciální riziko infekce.

Po podávání rituximabu k léčbě revmatoidní artritidy a autoimunitních onemocnění, včetně
systémového lupus erytematodes PML.

Infekce hepatitidy B
U pacientů s revmatoidní artritidou, GPA a MPA léčených rituximabem byly hlášeny případy
reaktivace hepatitidy B, včetně těch, které končily úmrtím.

U všech pacientů má být před zahájením léčby přípravkem Rixathon proveden screening na virus
hepatitidy B Tato vyšetření mohou být doplněna dalšími vhodnými vyšetřeními v souladu s lokálními postupy.
Pacienti s aktivním onemocněním hepatitidy B nemají být léčeni rituximabem. Pacienti se sérologicky
pozitivní hepatitidou B vyšetření ke specialistovi na jaterní onemocnění, v průběhu léčby mají být tito pacienti pečlivě
sledováni a léčeni v souladu s lokálními medicínskými postupy k prevenci reaktivace hepatitidy B.

Pozdní neutropenie
Je třeba měření neutrofilů v krvi před každým cyklem léčby přípravkem Rixathon a pravidelně až po
dobu 6 měsíců po ukončení léčby a při známkách nebo příznacích infekce
Kožní reakce
Byly popsány závažné kožní reakce, jako je například toxická epidermální nekrolýza syndromtakovéto příhody, s podezřením na souvislost s podáním přípravku Rixathon, má být léčba trvale
přerušena.

Očkování
Lékaři má před zahájením léčby přípravkem Rixathon měli posoudit stav očkování pacienta, a je-li to
možné, pacienti mají doplnit všechna chybějící očkování podle stávajících očkovacích doporučení.
Očkování by měla být dokončena nejméně 4 týdny před prvním podáním přípravku Rixathon.

Bezpečnost očkování živými virovými vakcínami po léčbě rituximabem nebyla studována. Proto není
doporučeno očkování živými virovými vakcínami během léčby přípravkem Rixathon a po dobu
deplece B-lymfocytů v periferní krvi.

Pacienti léčení přípravkem Rixathon mohou podstoupit očkování neživými vakcínami; účinnost
očkování neživými vakcínami však může být nižší. V randomizované studii měli pacienti s
revmatoidní artritidou léčení rituximabem a methotrexátem ve srovnání s pacienty léčenými pouze
methotrexátem srovnatelnou odpověď na přeočkování tetanem na pneumokokovou polysacharidovou vakcínu pneumokokových protilátekměsíců po léčbě rituximabem. Pokud je potřeba během léčby rituximabem provést očkování neživou
vakcínou, toto očkování by mělo být dokončeno alespoň 4 týdny před dalším cyklem léčby
rituximabem.

Celkově byl u revmatoidní artritidy po opakované léčbě rituximabem po dobu delší než 1 rok podíl
pacientů s pozitivními titry protilátek proti S. pneumoniae, chřipce, spalničkám, zarděnkám, planým
neštovicím a tetanovému anatoxinu v zásadě podobný s podíly při zahájení léčby.

Současné/následné užívání jiných DMARD u pacientů s revmatoidní artritidou
Současné užívání přípravku Rixathon a protirevmatických terapií jiných, než jsou ty uvedené pod
indikací revmatoidní artritida, se nedoporučuje.

Jsou pouze omezené údaje z klinických studií, které by umožnily plně zhodnotit bezpečnost
následného použití DMARDs rituximabem léčbě u pacientů dříve léčených rituximabem nemění, pokud jsou však pacienti po léčbě rituximabem
léčeni biologickými léky a/nebo DMARDs, měli by být pečlivě sledováni kvůli příznakům infekce.

Maligní onemocnění
Imunomodulační látky mohou zvyšovat riziko vzniku malignit. Dostupné údaje ale nenasvědčují
zvýšení rizika vzniku malignit u rituximabu používaného v autoimunitních indikacích kromě rizika
vzniku malignit, které již souvisí se základním autoimunitním stavem.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 2,3 mmol a 11,5 mmol maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.