Rixathon Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01XC
Rixathon je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky
http://www.ema.europa.eu.

Rituximab se specificky váže na transmembránový antigen CD20, což je neglykosylovaný
fosfoprotein vyskytující se na pre-B a zralých B-lymfocytech. Tento antigen je exprimován na > 95 %
všech nehodgkinských lymfomů původem z B buněk.

CD20 se nachází na normálních i maligních B-lymfocytech, není přítomen na hematopoetických
kmenových buňkách, pro-B buňkách, normálních plazmatických buňkách ani na jiných normálních
tkáních. Antigen se po navázání protilátky neinternalizuje a není také uvolňován z povrchu buňky.
CD20 necirkuluje v plazmě jako volný antigen a tedy nevzniká kompetice o navázání protilátek.

Rituximab se svým Fab fragmentem naváže na CD20 antigen na povrchu B-lymfocytů a
prostřednictvím Fc domény může být zahájena efektorová imunitní reakce, která vede k lýze
B-lymfocytů. Možné mechanizmy, kterými je lýza B-lymfocytů zprostředkována, zahrnují jednak
cytotoxickou reakci vyvolanou účinkem komplementu jednak protilátkami zprostředkovanou buněčnou cytotoxicitu či více Fcγ receptorů na povrchu granulocytů, makrofágů a NK buněk. Rovněž bylo prokázáno, že
vazba rituximabu na antigen CD20 přítomný na B lymfocytech vyvolává buněčnou smrt navozením
apoptózy.

Počet B-lymfocytů v periferní krvi se snižuje pod normu po podání první dávky rituximabu. U
pacientů léčených z důvodu hematologických malignit se objevila nová populace B buněk během
měsíců po léčbě a obvykle byl jejich normální počet obnoven během 12 měsíců po ukončení terapie,
ačkoli u některých pacientů to může trvat déle 23 měsíců po indukční léčběrituximabu v odstupu 14 dní pozorována bezprostřední deplece B lymfocytů v periferní krvi. Počet B
lymfocytů v periferní krvi začal stoupat od 24. týdne a u většiny pacientů bylo pozorováno obnovení
populace do 40. týdne, ať byl rituximab podáván jako monoterapie nebo v kombinaci s
methotrexátem. U malého procenta pacientů došlo po poslední dávce rituximabu k prolongované
depleci periferních B-buněk trvající 2 roky nebo déle. U pacientů s GPA nebo MPA se počet
periferních B-buněk snížil na < 10 buněk/μl po dvoutýdenním podávání infuzí rituximabu 375 mg/ma na této úrovni zůstal u většiny pacientů po dobu dalších 6 měsíců. U většiny pacientů 12 měsících prokázaly známky návratu B-buněk s počtem > 10 buněk/μl, po 18 měsících se počet
zvýšil u 87 % pacientů.

Klinické zkušenosti v léčbě nehodgkinských lymfomů
Folik ulární lymfomy

Monoterapie

Úvodní terapie 4 dávky jednou týdně
V klíčové studii bylo léčeno 166 pacientů s relabujícím nebo chemorezistentním nízce maligním nebo
folikulárním B nehodgkinským lymfomem. Nemocní dostávali dávku 375 mg/m2 rituximabu
podávaného ve formě intravenózní infuze jednou týdně po dobu čtyř po sobě jdoucích týdnů. Celkový
výskyt odpovědí na léčbu 41 % - 56 %částečnou stanoven na 13,0 měsíců. Multivariantní analýza prokázala lepší terapeutickou odpověď u pacientů,
jejichž onemocnění bylo řazeno dle IWF histologických podtypů v porovnání se skupinou A největší zjistitelná nádorová léze ve svém nejdelším rozměru měřila < 5 cm v porovnání s těmi, u
kterých byl průměr tumoru > 7 cm chemosenzitivním než chemorezistentním relapsu neovlivňovaly následující faktory: věk, pohlaví, histologický grading, iniciální diagnóza, bulky
onemocnění, normální nebo vyšší hodnota LDH či extranodální onemocnění Fisherovým exaktním testemnemocných s infiltrací kostní dřeně zaznamenána ve 40 %, u nemocných bez infiltrace v 59 %. Tato korelace ale nebyla potvrzena v
regresní analýze, ze které jako prognosticky významné vycházejí tyto faktory: histologický typ, bcl-pozitivita při zahájení léčby, rezistence na poslední chemoterapii a bulky onemocnění.

Úvodní terapie 8 dávek jednou týdně
V multicentrické jednoramenné studii bylo celkem 37 pacientů s relabujícím nebo resistentním
lymfomem nízkého stupně malignity nebo s folikulárním B buněčným NHL léčeno rituximabem v
dávce 375 mg/m2 povrchu těla, podávané v intravenózní infuzi jednou týdně po dobu osmi po sobě
jdoucích týdnů. ORR byla 57 % předpokládaná střední doba do progrese u pacientů odpovídajících na léčbu byla 19,4 měsíce 5,3–38,9 měsíce
Úvodní terapie, bulky onemocnění, 4 dávky jednou týdně
Byla hodnocena souhrnná data ze tří různých studií, kde bylo léčeno 39 pacientů s relabujícím nebo
chemorezistentním bulky onemocněním lymfomy nebo s folikulárními B-NHL. Pacienti byli léčeni rituximabem v dávce 375 mg/m2 povrchu
těla, podávané v intravenózní infuzi jednou týdně po dobu čtyř po sobě jdoucích týdnů. ORR byla
36 % odpovídajících na léčbu byla 9,6 měsíce
Opakovaná léčba 4 dávky jednou týdně
V multicentrické jednoramenné studii bylo zařazeno 58 pacientů s relabujícím nebo
chemorezistentním nízkomaligním lymfomem nebo folikulárním B-buněčným NHL s prokazatelnou
odpovědí na první terapii rituximabem. Dávkování rituximabu při léčbě relapsu bylo 375 mg/mpovrchu těla, podávané v intravenózní infuzi jednou týdně po dobu čtyř po sobě jdoucích týdnů. Tři
pacienti byli zařazeni po aplikaci dvou cyklů rituximabu, byli tedy ve třetím cyklu. Dva pacienti byli
zařazeni do studie dvakrát. Celkem tedy bylo hodnoceno 60 opakovaných léčebných cyklů, ORR byla
38 % léčebnou odpovědí 17,8 měsíce poprvé
Iniciální léčba v kombinaci s chemoterapií

V otevřené randomizované studii bylo randomizováno celkem 322 nemocných s dříve neléčeným
folikulárním lymfomem do skupiny léčené chemoterapií CVP 1,4 mg/m2 do celkové dávky maximálně 2 mg v den 1, prednisolon 40 mg/m2/den ve dnech 1-5opakující se každé 3 týdny do celkového počtu 8 dávek nebo do skupiny léčené rituximabem
cyklu. Celkem bylo léčeno a z pohledu účinnosti analyzováno 321 nemocných 159 CVPprimárního cíle studie - doby do selhání léčby testlymfomu na léčbu ve srovnání s CVP významně prodloužila dobu do progrese choroby či úmrtí, 33,6 měsíce oproti
14,7 měsíce ve skupině CVP byl 13,5 měsíce
Srovnání celkového přežití mezi léčebnými skupinami ukázalo významný klinický rozdíl: log-rank test stratifikovaný dle center80,9 %, zatímco u pacientů v rameni CVP to bylo 71,1 %.

Výsledky tří dalších randomizovaných studií, které použily rituximab v kombinací s jiným
chemoterapeutickým režimem než CVP zlepšení četnosti odpovědí, na čase závislých parametrů, včetně celkového přežití. Klíčové výsledky
všech 4 studií jsou shrnuty v tabulce 8.

Tabulka 8 Shrnutí klíčových výsledků 4 randomizovaných studií fáze III hodnotících přínos
rituximabu s různými chemoterapeutickými režimy u folikulárního lymfomu

Studiepacientů
Střední
doba
sledování,
měsíce 
ORR, 
─ 
CR, 
─ 
Střední doba
TTF/PFS/
EFS,
měsíce 
OS, 
─ 
M39021 CVP, 159 R-CVP, 162 53 57 81 10 Med槡14,33,p <71,80,p =18 90 96 17 Medián TTF: 
2,6 roků
Nedosažen
p <㤰 
瀀28,Nedosažen
p <㐸p =R-CHVP-
IFN, 㐲Nedosažen
p <㠴 
㤱 
瀀TTP – Doba do progrese či úmrtí
PFS – Přežití bez progrese
TTF – Doba do selhání léčby
OS – Přežití v době analýzy

Udržovací terapie

Dosud neléčený folikulární lymfom
V prospektivní, otevřené, mezinárodní, multicentrické studii fáze III 1193 pacientů s dosud neléčeným
pokročilým folikulárním lymfomem podstoupilo indukční léčbu R-CHOP nebo R-FCM 1018 z nich bylo randomizováno k udržovací léčbě rituximabem rozsahu onemocnění. Udržovací léčba rituximabem spočívala v jedné infuzi rituximabu v dávce
375 mg/m2 tělesného povrchu, která byla podávána každé 2 měsíce do progrese onemocnění či nejdéle
po dobu 2 let.

Byla provedena předem specifikovaná primární analýza se střední dobou sledování 25 měsíců od
randomizace, udržovací léčba rituximabem vedla ve srovnání se samotným sledováním u dosud
neléčených pacientů s folikulárním lymfomem ke klinicky důležitému a statisticky významnému
zlepšení v primárním cílovém parametru účinnosti, kterým bylo přežití bez progrese zkoušejícím
Významný přínos udržovací léčby rituximabem byl zaznamenán také u sekundárních cílových
parametrů studie, kterými byly přežití bez příhody analýzy
Data z prodloužené doby sledování pacientů ve studii přínos udržovací léčby rituximabem z hlediska PFS, EFS, TNLT a TNCT
Tabulka 9 Přehled účinnosti rituximabu vs. sledování v době primární analýzy dle
protokolu a po uplynutí mediánu sledování 9 let

Primární analýza
Závěrečná analýza
Sledování
n = Rituximab
n = Sledování
n = Rituximab
n = Primární parametr účinnosti
Přežití bez progrese 汯snížení rizikaSekundární parametr
účinnosti
Celkové přežití snížení rizikaPřežití bez příhody snížení rizikaTNLTsnížení rizikaTNCT poměr rizik snížení rizikaCelkový výskyt odpovědí* 瀠Četnost kompletních remisí
瀠栀潤*Na konci udržovací léčby/sledování; výsledky konečné analýzy s mediánem doby sledování 73 měsíců
NR: nebylo možno dosáhnout v době klinické uzávěrky; TNCT: doba do další chemoterapie; TNLT: doba do
další protilymfomové léčby.

Udržovací léčba rituximabem poskytla konzistentní přínos pro všechny předdefinované hodnocené
podskupiny: pohlaví >=3indukční léčbu výrazný účinek u starších pacientů
Relabující/refrakterní folikulární lymfom

V prospektivní, otevřené, mezinárodní, multicentrické klinické studii fáze III bylo v prvním kroku
indukční terapie randomizováno 465 pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem do
skupiny podstupující CHOP skupiny léčené rituximabem plus CHOP hlediska vstupních charakteristik a stavu onemocnění. Celkem 334 pacientů, kteří po indukční terapii
dosáhli kompletní nebo částečné remise, bylo randomizováno v druhém kroku do skupiny s udržovací
terapií rituximabem léčba rituximabem spočívala v aplikaci jedné infuze rituximabu v dávce 375 mg/m2 plochy povrchu
těla, která byla podávána jedenkrát za 3 měsíce až do doby progrese choroby nebo nejvýše po dobu
dvou let.

Závěrečná analýza účinnosti zahrnovala všechny pacienty, kteří byli randomizováni v obou částech
studie. Po době observace, která byla u pacientů randomizovaných do indukční fáze průměrně
31 měsíců, se stav pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem, kteří podstoupili
terapii R-CHOP v porovnání s CHOP, signifikantně zlepšil
Tabulka 10 Indukční fáze: přehled výsledků účinnosti CHOP vs. R-CHOP sledování 31 měsíců
CHOPPrimární
účinnost 

ORR2CR2PR212vyjádřeny jako trend testu CR versus PR versus nulová odpověď Vysvětlivky: NA: nedostupná data; ORR: celkový výskyt odpovědí; CR: kompletní odpověď; PR: částečná
odpověď

U pacientů randomizovaných do udržovací fáze klinické studie byl medián doby observace 28 měsíců
od randomizace. Udržovací léčba rituximabem vedla ke klinicky relevantnímu a statisticky
významnému zlepšení z hlediska primárního cíle, PFS relapsu, progrese choroby nebo úmrtílog-rank testporovnání s 14,3 měsíce ve skupině bez léčby. Použití regresní analýzy důsledku udržovací léčby rituximabem je riziko progrese nebo úmrtí sníženo o 61 % ve srovnání se
skupinou bez léčby Kaplan-Meierových křivek po 12 měsících léčby byl 78 % ve skupině s udržovací léčbou rituximabem
oproti 57 % ve skupině bez léčby. Analýza celkového přežití potvrdila signifikantní výhodnost
udržovací léčby rituximabem oproti observační skupině udržovací léčby rituximabem bylo riziko úmrtí sníženo o 56 %
Tabulka 11 Udržovací fáze: přehled výsledků účinnosti ve skupině léčené rituximabem oproti
observační skupině
Parametr účinnostistanoveného parametru metodou
KaplanSnížení rizika 
Observace
Rituximab
Log-Rank
hodnota p
Doba přežití bez progrese Celkové přežitíDoba do nové léčby lymfomuDoba přežití bez známek
onemocnění16,5Analýza podskup楮 
PFS 
CHOP刀CRPR体CHOP刀NR: nedosaženo; a: relevantní pouze u pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi

Výhodnost udržovací léčby rituximabem byla potvrzena ve všech analyzovaných podskupinách bez
ohledu na indukční režim nebo PRPFS u pacientů odpovídajících na indukční terapii CHOP p < 0,000151,9 měsíce vs. 22,1 měsíce, p=0,0071léčba rituximabem signifikantně výhodnou i z hlediska celkového přežití, a to jak u pacientů
odpovídajících na CHOP, tak u pacientů odpovídajících na R-CHOP, ačkoli pro potvrzení tohoto
zjištění je zapotřebí delší doba sledování po léčbě.

Difúzní velkobuněčný nehodgkinský lymfom z B buněk u dospělých pacientů

399 dosud neléčených starších pacientů velkobuněčným B-nehodgkinským lymfomem bylo v rámci randomizované, otevřené studie léčeno
osmi cykly standardní chemoterapie CHOP dnech 1-5CHOP
Závěrečná analýza účinnosti byla provedena u všech randomizovaných pacientů 202 R-CHOPbyly vyrovnané s ohledem na charakteristiku a pokročilost onemocnění na počátku léčby. Závěrečná
analýza potvrdila, že léčebný režim R-CHOP byl spojen s klinicky relevantním a statisticky
významným prodloužením přežití bez výskytu nežádoucích příhod kde příhodou bylo úmrtí, relaps nebo progrese lymfomu, nebo zahájení nové léčby lymfomu35 měsíců ve skupině léčené režimem R-CHOP, ve srovnání s 13 měsíci ve skupině léčené režimem
CHOP, což představuje snížení rizika o 41 %. Celkové přežití ve 24. měsíci bylo 68,2 % ve skupině
léčené R-CHOP ve srovnání s 57,4 % ve skupině léčené režimem CHOP. Následná analýza doby
celkového přežití, provedená po 60 měsících následného sledování, potvrdila větší prospěšnost
R-CHOP než CHOP
Analýza všech sekundárních parametrů bez známek nemoci, trvání odpovědičetnost odezvy na léčbu po 8 cyklech byla 76,2 % ve skupině léčené R-CHOP a 62,4 % ve skupině
léčené CHOP všech podskupinách pacientů ECOG, ß2 mikroglobulin, LDH, albumin, B-symptomy, bulky disease, mimouzlinová manifestace,
postižení kostní dřeněoproti CHOPvysoce a nízkorizikových pacientů podle IPI korigovaného na věk.

Klinické laboratorní nálezy

U 67 nemocných vyšetřovaných pro přítomnost HAMA zaznamenána žádná odpověď. Z 356 nemocných vyšetřovaných pro přítomnost protilátek proti léku

Chronická lymfocytární leukemie
Ve dvou otevřených, randomizovaných studiích bylo celkem 817 dosud neléčených pacientů a
552 pacientů s relabující/refrakterní CLL randomizováno k léčbě buď chemoterapií FC 25 mg/m2, cyklofosfamid 250 mg/m2, dny 1-3rituximabem v kombinaci s chemoterapií FC léčebných cyklů. Ze studie s relabující/refrakterní CLL byli vyloučeni pacienti, kteří byli dříve léčeni
monoklonálními protilátkami nebo kteří nereagovali remise na dobu alespoň 6 měsícůAnalýza účinnosti byla provedena u 810 pacientů tabulka 12a a tabulka 12b
Ve studii s první linií léčby při střední době sledování 48,1 měsíce byla střední hodnota přežití bez
progrese Analýza celkového přežití nadále prokazuje významný přínos léčby R-FC oproti samotné
chemoterapii FC konzistentně pozorován ve většině podskupin pacientů analyzovaných na základě vstupního rizika
choroby
Tabulka 12a Léčba CLL v první linii
Přehled výsledků účinnosti pro kombinaci rituximab plus FC vs. samotné FC –
střední doba sledování 48,1 měsíce

Parametr účinnostiMeiera Snížení rizika 
FC 
⠀nR⠀nLogpPřežití bez progrese Celkové přežití NR NR 0,0319 27 %
Přežití bez události 31,3 51,8 < 0,0001 44 %
Léčebná odpověď či PR72,6 % 85,8 % < 0,0001 n.a.
Četnost CR 16,9 % 36,0 % < 0,0001 n.a.
Trvání odpovědi* 36,2 57,3 < 0,0001 44 %
Přežití bez známek choroby
   31 %
'RED$QDOê]D*: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR, nPR, PR
**: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR

Tabulka 12b První linie léčby CLL
Poměry rizik pro přežití bez progrese podle stádia dle Bineta doba sledování 48,1 měsíce

Přežití bez progrese ⠀pneadjustovanýStádium A dle Bineta 22 18 0,39
Ve studii s relabující/refrakterní CLL bylo přežití bez progrese ve skupině R-FC a 20,6 měsíců ve skupině FC pozorován u téměř všech pacientů analyzovaných subskupin podle rizika onemocnění na začátku
studie. Mírné, ale ne významné zlepšení v celkovém přežití bylo zaznamenáno v rameni R-FC v
porovnání s FC.

Tabulka 13 Léčba relabující/refrakterní CLL – shrnutí výsledků účinnosti rituximabu s FC
v porovnání s FC samotným
Parametr účinnostiMeiera Snížení rizika 
FC 
⠀nR⠀nLogpPřežití bez progrese Celkové přežití 51,9 NR 0,2874 17 %
Přežití bez události 19,3 28,7 0,0002 36 %
Léčebná odpověď či PR58,0 % 69,9 % 0,0034 n.a.
Četnost CR 13,0 % 24,3 % 0,0007 n.a.
Trvání odpovědi* 27,6 39,6 0,0252 31 %
Přežití bez známek choroby
   í %
'REDAnalýza léčebné odpovědi a četnosti CR pomocí Chí-kvadrátového testu.
*: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR, nPR, PR; NR: nedosaženo n.a.: není použitelné
**: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR;

Výsledky z dalších podpůrných studií, které využívaly v léčbě CLL rituximab v kombinaci s jinými
chemoterapeutickými režimy u dříve neléčených a/nebo relabujících/refrakterních pacientů s CLL
kompletních léčebných odpovědí s prospěchem PFS, i když s mírně vyšší toxicitou myelotoxicitou
Údaje od přibližně 180 pacientů již v minulosti léčených rituximabem prokázaly klinický přínos

Pediatrická populace

Byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie chemoterapie v režimu LMB
methotrexát, cytarabin, doxorubicin, etoposid a intrathekální trojkombinace
[methotrexát/cytarabin/kortikosteroid]pediatrických pacientů s dosud neléčeným pokročilým CD20 pozitivním DLBCL/BL/BAL/BLL.
Pokročilý je definován jako stadium III se zvýšenou hladinou LDH BAL. Pacienti byli randomizováni do skupiny s chemoterapií LMB nebo šesti intravenózními
infuzemi rituximabu v dávce 375 mg/m2 povrchu těla v kombinaci s chemoterapií LMB v každém ze dvou indukčních cyklů a po jedné v každém ze dvou konsolidačních cyklů chemoterapie
v režimu LMBjeden pacient mladší 3 let dostal rituximab v kombinaci s chemoterapií v režimu LMB.
Výchozí charakteristiky v obou léčebných ramenech – LMB LMB a 8 let v ramenu R-LMB. Přibližně polovina pacientů byla ve skupině B a 49,4 % v ramenu R-LMBpacientů z ramene LMB a 11,0 % z ramene R-LMB. Většina pacientů měla na základě Murphyho
klasifikace BL stadia III nálezem v CNS 73,2 % v ramenu R-LMBpřežití bez příhod malignity, úmrtí z jakékoliv příčiny nebo absence odpovědi s průkazem životaschopných buněk
v reziduu po druhém cyklu CYVE podle toho, co nastane dříve. Sekundárními cílovými parametry
účinnosti bylo celkové přežití Při předem specifikované interim analýze s mediánem následného sledování přibližně 1 rok bylo
zjištěno klinicky relevantní zlepšení primárního cílového parametru EFS s odhadovaným ročním
výskytem 94,2 % v ramenu LMB a s HR 0,33 tohoto výsledku byla randomizace na doporučení nezávislé komise pro kontrolu studijních dat zastavena a pacienti v ramenu LMB mohli být převedeni do ramene s rituximabem.
Primární analýzy účinnosti byly provedeny s 328 randomizovanými pacienty s mediánem následného
sledování 3,1 roku. Přehled výsledků je uveden v tabulce 14.

Tabulka 14 Přehled výsledků primární analýzy účinnosti
Analýza LMBEFS
28 příhod 10 příhod
Jednostranný log-rank test s hodnotou p 0,HR upravený na základě Coxova modelu 0,32 Výskyt EFS po 3 letech 82,3 % 220 úmrtí 8 úmrtí
Jednostranný log-rank test s hodnotou p 0,HR upravený na základě Coxova modelu 0,36 Výskyt OS po 3 letech 87,3 % Výskyt CR
Primární analýza účinnosti prokázala přínos rituximabu v kombinaci s chemoterapií LMB z hlediska
EFS ve srovnání se samotnou chemoterapií LMB; EFS HR 0,32 pomocí Coxovy regresní analýzy pro národní skupinu, histologii a léčebnou skupinu. Zatímco nebyly
pozorovány mezi oběma léčebnými skupinami žádné významné rozdíly v počtech pacientů, kteří
dosáhli CR, přínos přidání rituximabu k chemoterapii LMB byl prokázán i pro sekundární cílový
parametr OS; OS HR 0,36
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
rituximabem u všech podskupin pediatrické populace s folikulárním lymfomem a CLL a v pediatrické
populaci od narození do < 6 měsíců s CD20 pozitivním difúzním velkobuněčným B-lymfomem.
Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

Klinické zkušenosti v léčbě revmatoidní artritidy

Bezpečnost a účinnost rituximabu z hlediska zmírnění příznaků a známek revmatoidní artritidy u
pacientů s nedostatečnou odpovědí na léčbu inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru demonstrována v klíčové randomizované, kontrolované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii

Studie 1 hodnotila 517 pacientů, kteří vykazovali nedostatečné odpovědi nebo nesnášenlivost na jednu
či více terapií inhibitory TNF. Pacienti, kteří byli vybráni do studií, měli aktivní revmatoidní artritidu,
diagnostikovanou v souladu s kritérii Amerického sdružení pro revmatologii of Rheumatologydostávali 2 x 1000 mg rituximabu i.v. infuzí nebo placebo v kombinaci s MTX. Všichni pacienti
dostávali souběžnou léčbu 60 mg perorálního prednisonu ve dnech 2 - 7 a 30 mg ve dnech 8 - 14 po
první infuzi. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhli ve 24. týdnu odpovědi
ACR20. Pacienti byli dále sledováni i po týdnu 24 z hlediska dlouhodobých cílů, což zahrnovalo i
radiologické vyšetření po 56 týdnech a 104 týdnech. Během této doby dostalo mezi týdny 24 a rituximab v rámci prodloužené otevřené klinické studie 81 % pacientů ze skupiny léčené původně
placebem.

Studie s rituximabem u pacientů s časnou artritidou pacienti s nedostatečnou odpovědí na methotrexát, ale dosud neléčení inhibitory TNF-alfaprimární cílové parametry. Rituximab není u těchto pacientů indikován, protože údaje o bezpečnosti
týkající se dlouhodobé léčby rituximabem nejsou dostatečné, zvláště co se týká rizika rozvoje malignit
a PML.

Výsledky z hlediska aktivity onemocnění
Rituximab v kombinaci s methotrexátem významně zvýšil podíl pacientů vykazujících nejméně 20 %
zlepšení ACR skóre ve srovnání s pacienty léčenými samotným methotrexátem všech vývojových studiích byl prospěch léčby u pacientů obdobný nezávisle na věku, pohlaví, ploše
povrchu těla, rase, počtu předchozích terapií nebo stavu onemocnění.

Klinicky a statisticky významné zlepšení bylo zaznamenáno také ve všech jednotlivých složkách ACR
odpovědi HAQ, hodnocení stupně bolesti a C-reagujících proteinů
Tabulka 15 Klinické výsledky podle primárního cílového parametru účinnosti ve Studii
Výsledek蘀⠲Studie 1 n =AC刵　ACR70odpověď



Průměrná změna
DAS
−0,34蘀Výsledek v 24 týdnech
Významný rozdíl v porovnání s placebem + MTX v době hodnocení primárního cílového parametru účinnosti:
***p ≤ 0,
Pacienti léčení rituximabem v kombinaci s methotrexátem měli významně větší snížení skóre aktivity
onemocnění dosaženo podobně dobré až střední odpovědi dle kritérií Evropské ligy proti revmatismu European League Against Rheumatismmethotrexát ve srovnání s pacienty léčenými samotným methotrexátem
Radiologická odpověď
Strukturální poškození kloubů bylo hodnoceno radiograficky a bylo vyjádřeno jako změna v
modifikovaném celkovém skóre dle Sharpa položkách – ve skóre erozí a skóre zúžení kloubní štěrbiny.

Ve Studii 1 prováděné u pacientů s nedostatečnou odpovědí či s nesnášenlivostí jedné či více léčeb
inhibitorem TNF, kteří dostávali rituximab v kombinaci s methotrexátem, byla prokázána po
56 týdnech významně menší radiologická progrese než u pacientů, kteří byli zpočátku léčeni
samotným methotrexátem. Z pacientů léčených původně samotným methotrexátem jich do týdne 81 % podstoupilo léčbu rituximabem buďto jako záchrannou léčbu mezi týdny 16-24 nebo v průběhu
prodloužené studie. Větší část pacientů léčená od počátku kombinací rituximab/MTX také neměla po
56 týdnech progresi erozí
Tabulka 16 Radiografické výsledky v 1. roce
Placebo+MTXStudiePrůměrná změna od výchozích hodnot:
Modifikované celkové skóre dle
Sharpa
2,30 1,01*
Skóre erozíSkóre zúžení kloubních štěrbinPodíl pacientů bez radiografických
změn 
46Podíl pacientů bez erozivních změnalespoň jeden cyklus léčby RTX + MTX * p < 0,05, ** p < 0,001. Vysvětlivky: NS: nevýznamný

Inhibice rychlosti progrese kloubního poškození byla rovněž pozorována dlouhodobě. Radiografická
analýza ve 2. roce ve studii 1 prokázala významné snížení progrese strukturálního kloubního
poškození u pacientů, kteří dostávali rituximab v kombinaci s methotrexátem v porovnání s
methotrexátem samotným, stejně jako významně vyšší podíl pacientů bez progrese kloubního
poškození během dvou let.

Fyzické funkce a výsledky z hlediska kvality života
Bylo pozorováno významné snížení indexu HAQ-DI a indexu únavy léčených rituximabem ve srovnání s pacienty léčenými pouze methotrexátem. Podíl pacientů léčených
rituximabem, který vykazoval minimální klinicky významný rozdíl important differencebyl rovněž vyšší, než mezi pacienty dostávajícími methotrexát samotný
Významné zlepšení kvality života v souvislosti se zdravím bylo rovněž prokázáno významným
zlepšením jak ve skóre fyzického zdraví vyšší podíl pacientů
Tabulka 17 Výsledky fyzických funkcí a kvality života v týdnu 24 ve Studii
Výsledky 蘀⠀ n = 201 n = Průměrná změna v HAQ-DI 0,1 −0,4***
% HAQ-DI MCID 20 % 51 %
Průměrná změna ve FACIT-T −0,5 −9,1***
n = 197 n = Průměrná změna ve SF-PHS
0,9 5,8***
% SF-36 PHS MCID 13 % 48 %***
Průměrná změna v SF1,% SF蘀**p < 0,001 ***p ≤ 0,MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,
Účinnost u pacientů séropozitivních na autoprotilátky Pacienti séropozitivní na revmatoidní faktor kteří byli léčeni rituximabem v kombinaci s methotrexátem, vykazovali lepší odpověď v porovnání s
pacienty negativními na obě autoprotilátky.

Parametry účinnosti u pacientů léčených rituximabem byly analyzovány na základě stavu
autoprotilátek před zahájením léčby. V týdnu 24 měli pacienti, kteří byli séropozitivní na RF a/nebo
anti-CCP v úvodu léčby, významně větší šanci, že dosáhnou odpovědi ACR20 a ACR50, v porovnání
se séronegativními pacienty týdnu 48, kdy séropozitivita autoprotilátek rovněž významně zvyšovala pravděpodobnost dosažení
ACR70. V týdnu 48 byla u séropozitivních pacientů 2-3násobně vyšší pravděpodobnost, že dosáhnou
ACR odpovědi, ve srovnání s pacienty séronegativními. U séropozitivních pacientů docházelo rovněž
k významně většímu poklesu DAS28-ESR v porovnání se séronegativními pacienty
Tabulka 18 Shrnutí účinnosti podle stavu autoprotilátek v úvodu léčby

TýdenSéropozitivní 
Séronegativní 
Séropozitivní 
Séronegativní 
ACR20 −1,97** −1,50 −2,48*** −1,Hladiny významnosti byly definovány jako * p< 0,05 **p< 0,001, ***p< 0,0001.

Obrázek 1 Změny DAS28-ESR od výchozích hodnot podle stavu autoprotilátek v úvodu
léčby



Dlouhodobá účinnost při opakovaných cyklech léčby
Léčba rituximabem v kombinaci s methotrexátem vedla při opakovaných cyklech léčby k setrvalému
zlepšení klinických objektivních i subjektivních příznaků RA, jak vyplývá z ACR, DAS28-ESR a
EULAR odpovědí, které jsou průkazné u všech studovaných populací pacientů pozorováno setrvalé zlepšení fyzických funkcí, což naznačuje HAQ-DI skóre a podíl pacientů, kteří
dosáhli MCID pro HAQ-DI.

Obrázek 2 ACR odpovědi ve 4 cyklech léčby návštěvu

Klinické laboratorní nálezy

Celkem 392 z 3095 bylo po terapii pozitivně testováno na přítomnost ADA. Tvorba ADA nebyla u většiny pacientů
spojena s klinickým zhoršením ani se zvýšeným rizikem reakce na následné infuze. Tvorba ADA
může být spojena se zhoršením reakcí na infuzi nebo alergických reakcí, které se objevují po druhé
infuzi následného cyklu.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
rituximabem u všech podskupin pediatrické populace s autoimunitní artritidou. Informace o použití u
pediatrické populace viz bod 4.2.

Klinické zkušenosti u granulomatózy s polyangiitidou
Indukce remise u dospělých
Ve studii 1 GPA/MPA, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické
studii s aktivním komparátorem hodnotící non-inferioritu přípravku, bylo zařazeno a léčeno celkem
197 pacientů ve věku 15 let nebo starších se závažnou aktivní GPA
Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě buď perorálním cyklofosfamidem v dávce
mg/kg/den podávané denně po dobu 3-6 měsíců, nebo k léčbě rituximabem týdně po dobu 4 týdnů. Všichni pacienti v rameni s cyklofosfamidem dostávali udržovací léčbu
azathioprinem v průběhu období následného sledování. Pacienti v obou ramenech dostávali pulsní
intravenózní jiného glukokortikoidudo 6 měsíců od zahájení studijní léčby.

Primárním výsledkem bylo dosažení úplné remise v 6. měsíci definované jako BVAS/WG
glukokortikoidy. Předem určená hranice non-inferiority pro rozdíl v léčbě byla 20 %. Studie prokázala
non-inferioritu rituximabu vůči cyklofosfamidu u úplné remise
Účinnost byla pozorována jak u pacientů s nově diagnostikovaným onemocněním, tak i u pacientů s
relabujícím onemocněním
Tabulka 19 Procento dospělých pacientů, kteří dosáhli úplné remise v 6. měsíci treat populace*
Rituximab 
Cyklofosfamid 
Rozdíl vCyklofosfamidVýskyt 63,6 % 53,1 %
10,695,1 %b CI
CI = interval spolehlivosti 
* Nejhorší zaznamenaný případ
a Non-inferiorita byla prokázána, protože nižší hranice non-inferiority b 95,1 
Tabulka 20 Úplná remise v 6. měsíci podle stavu onemocnění

RituximabVšichni pacienti 
 
n = 99 n = 98
Nově
diagnostikovaní

n = 48 n = 48
RelabujícíÚplná remise 
Všichni pacientiNově
diagnostikovaní 
60,4 % 64,6 % −4,2 % RelabujícíNejhorší zaznamenaný případ je použit u pacientů s chybějícími údaji.

Úplná remise ve 12 a 18 měsících
Ve skupině léčené rituximabem dosáhlo úplné remise 48 % pacientů ve 12 měsících a 39 % pacientů v
18 měsících. U pacientů léčených cyklofosfamidem remise18. měsíce bylo ve skupině léčené rituximabem pozorováno 8 relapsů, ve srovnání s 4 relapsy ve
skupině léčené cyklofosfamidem.

Laboratorní vyšetření
Celkem 23/99 do 18. měsíce. Žádný z 99 pacientů léčených rituximabem nebyl ADA pozitivní při screeningu.
Přítomnost ADA neměla žádný zřejmý trend ani negativní vliv na bezpečnost ani účinnost ve studii
indukce remise.

Udržovací léčba dospělých
V prospektivní, multicentrické, kontrolované, otevřené studii bylo celkem 117 pacientů 24 s MPA a 5 s renálně limitovanou ANCA-asociovanou vaskulitidourandomizováno do ramena s azathioprinem onemocnění v úplné remisi po kombinované léčbě glukokortikoidy a pulzy cyklofosfamidu. Většina
pacientů byla ANCA pozitivní při diagnóze nebo během onemocnění a měla histologicky prokázanou
nekrotizující vaskulitidu drobných cév s klinickým fenotypem GPA nebo MPA nebo renálně
limitovanou ANCA-asociovanou vaskulitidu nebo obojí.

Léčba k indukci remise zahrnovala prednison podávaný intravenózně podle úsudku zkoušejícího
lékaře, kterému u některých pacientů předcházely pulzy methylprednisolonu, a pulzy cyklofosfamidu
do dosažení remise po 4 až 6 měsících. V té době - a nejvýše do 1 měsíce po posledním pulzu
cyklofosfamidu - byli pacienti randomizováni do ramena s rituximabem 500 mg s odstupem dvou týdnů [v den 1 a den 15], a poté jedna intravenózní infuze 500 mg každých
měsíců po dobu 18 měsícůmg/kg/den po dobu 12 měsíců, pak 1,5 mg/kg/den po dobu 6 měsíců, a nakonec 1 mg/kg/den po
dobu 4 měsíců snižována, a následně byla udržována přibližně na 5 mg denně po dobu nejméně 18 měsíců od
randomizace. Postupné snižování dávky prednisonu a rozhodnutí o ukončení léčby prednisonem po
18 měsících záviselo na úsudku zkoušejícího lékaře.

Všichni pacienti byli sledováni do 28. měsíce nebo po poslední dávce azathioprinu250/mm3 byla požadována profylaxe pneumonie vyvolané Pneumocystis jirovecii.

Primárním cílovým parametrem byl výskyt závažných relapsů ve 28. měsíci.

Výsledky
V 28. měsíci se závažný relaps projevů vaskulitidy [BVAS > 0], který by mohl vést k orgánovému selhání nebo poškození nebo
ohrožení životaskupině s azathioprinem orgánového poškození
Křivky kumulativní míry výskytu ukázaly, že doba do prvního závažného relapsu byla delší u pacientů
s rituximabem od 2. měsíce a byla udržena až do 28. měsíce
Obrázek 3 Kumulativní míra výskytu prvního závažného relapsu


Počet pacientů se závažným relapsem 
AzathioprinPočet pa捩Azathioprin刀楴 
Poznámka: Pacienti bez příhody byli cenzorováni ve 28. měsíci.

Laboratorní vyšetření
V klinickém hodnocení udržovací léčby se ADA vyskytly celkem u 6 ze 34 rituximabem. Přítomnost ADA neměla žádný zřejmý trend ani negativní vliv na bezpečnost ani
účinnost v klinickém hodnocení udržovací léčby.

Pediatrická populace

Granulomatóza s polyangiitidou
Studie WA25615 s 25 pediatrickými pacienty hodnocených pacientů byl 14 let pohlaví. Při zahájení léčby mělo celkem 19 zahájení studie mělo 18 pacientů s MPADesign studie zahrnoval počáteční 6měsíční fázi indukce remise s nejméně 18měsíčním následným
sledováním až celkem 54 měsíců Procento
pacientů
s prvním
závažným
relapsem
Čas přežití dostat nejméně 3 dávky intravenózního methylprednisolonu V klinicky indikovaných případech bylo možné podat další denní dávky intravenózního methylprednisolonu. Režim indukce remise zahrnoval čtyři intravenózní infuze jednou
týdně rituximabu v dávce 375 mg/m2 povrchu těla ve studijní dny 1, 8, 15 a 22 v kombinaci
s perorálním prednisolonem nebo prednisonem v dávce 1 mg/kg/den snižováním na minimální dávku 0,2 mg/kg/den mohli pacienti podle úsudku zkoušejícího lékaře dostat další infuze rituximabu v měsíci 6 nebo po
měsíci 6 k udržení PVAS remise a ke kontrole aktivity onemocnění relapsu
Všech 25 pacientů absolvovalo všechny čtyři intravenózní infuze jednou týdně v rámci 6měsíční fáze
indukce remise. Celkem 24 ze 25 pacientů absolvovalo nejméně 18měsíční následné sledování.

Studie měla za cíl zhodnotit bezpečnost, farmakokinetické parametry a účinnost rituximabu u
pediatrických pacientů výzkumné a byly v zásadě hodnoceny pomocí skóre aktivity pediatrické vaskulitidy
Kumulativní dávka glukokortikoidů Dvacet čtyři z 25 pacientů 0,2 mg/kg/den protokolem definovaného snižování perorálních steroidů.

Byl zjištěn pokles mediánu celkové spotřeby perorálních glukokortikoidů mezi týdnem měsícem 6 [IQR 2–10]
Následná léčba
Během celkového studijního období pacienti dostávali mezi 4 a 28 infuzemi rituximabu [53,8 měsíců]podle úsudku zkoušejícího lékaře. Celkem 17 z 25 pacientů v měsíci 6 nebo po měsíci 6 až do obecného ukončení, 14 z těchto 17 pacientů dostalo další léčbu
rituximabem mezi měsícem 6 a měsícem 18.

Tabulka 21 Studie WA25615
Studijní návštěva
Počet pacientů s
n95% CIα
Měsíc 1 0 Měsíc 2 1 Měsíc 4 5 Měsíc 6 13 Měsíc 12 18 Měsíc 18 18 * PVAS 0 a snížení dávky glukokortikoidů na 0,2 mg/kg/den nižšíα Parametry účinnosti jsou výzkumné a nebyly předmětem žádných formálních statistických testů.
Léčba rituximabem Následná léčba po měsíci 6 byla na základě úsudku zkoušejícího lékaře.

Laboratorní vyšetření
Celkem u 4/25 omezených údajů nebyl zjištěn žádný trend v nežádoucích účincích hlášených u pacientů pozitivních
na ADA.

Přítomnost ADA neměla žádný zřejmý trend ani negativní vliv na bezpečnost ani účinnost
v klinických hodnoceních s pediatrickými pacienty s GPA nebo MPA.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s rituximabem u pediatrické populace ve věku < 2 let s těžkou, aktivní GPA nebo MPA. Informace o
použití u pediatrické populace viz bod 4.2.

Klinická zkušenost s léčbou pemphigus vulgaris
Studie 1 PV Účinnost a bezpečnost rituximabu v kombinaci s krátkodobou, nízkodávkovanou léčbou
glukokortikoidy pemphigem otevřená, kontrolovaná, multicentrická studie. Pacienti byli ve věku od 19 do 79 let a dosud
neabsolvovali žádnou léčbu pemphigu. V populaci s PV mělo 5 s rituximabem a 3 onemocnění a 33 standardní dávkou prednisonu mělo těžké onemocnění podle definice závažnosti onemocnění pomocí
Harmanových kritérií.

Pacienti byli stratifikováni podle výchozí závažnosti onemocnění a randomizováni v poměru 1 : 1 k léčbě rituximabem a nízkodávkovaným prednisonem nebo k léčbě
standardní dávkou prednisonu. Pacienti randomizovaní do skupiny s rituximabem dostali v den úvodní intravenózní infuzi rituximabu 1 000 mg v kombinaci s perorálním prednisonem v dávce
0,5 mg/kg/den postupně snižované během 3 měsíců v případě středně těžkého onemocnění nebo
v dávce 1 mg/kg/den postupně snižované během 6 měsíců v případě těžkého onemocnění a v den druhou intravenózní infuzi 1 000 mg. Ve 12. a 18. měsíci byly podány udržovací intravenózní infuze
rituximabu 500 mg. Pacienti randomizovaní do skupiny se standardní dávkou prednisonu dostali
počáteční dávku perorálního prednisonu 1 mg/kg/den postupně snižovanou během 12 měsíců
v případě středně těžkého onemocnění nebo 1,5 mg/kg/den postupně snižovanou během 18 měsíců
v případě těžkého onemocnění. Pacienti ve skupině s rituximabem, u kterých došlo k relapsu, mohli
dostat dodatečnou infuzi rituximabu 1 000 mg v kombinaci s opakovaně nasazeným prednisonem nebo
se zvýšenou dávkou prednisonu. Udržovací infuze a infuze v případě relapsu byly podány nejdříve
16 týdnů po předchozí infuzi.

Primárním cílem studie byla úplná remise ve 24. měsíci bez použití prednisonu po dobu nejméně dvou měsíců
Výsledky studie 1 PV
Studie doložila statisticky významné výsledky pro rituximab a nízkodávkovaný prednison ve srovnání
se standardní dávkou prednisonu při dosažení CRoff ≥ 2 měsíce ve 24. měsíci u pacientů s PV tabulka 22
Tabulka 22 Zastoupení pacientů s PV, kteří dosáhli úplné remise bez kortikosteroidů po
dobu nejméně 2 měsíců ve 24. měsíci
Rituximab +
prednison
nPrednison
n = 36 Hodnota p a 95% CI b
Počet pacientů
reagujících na léčbu
34 a Hodnota p je odvozen戠95% interval spolehlivosti je korigovaný Newcombův interval. 
Počet pacientů léčených rituximabem spolu s nízkodávkovaným prednisonem bez léčby prednisonem
nebo na minimální terapii s prednisonem se standardní dávkou během 24 měsíců léčby vykazuje kortikosteroidy šetřící efekt
rituximabu
Obrázek 4 Počet pacientů bez kortikosteroidů nebo na minimální terapii


Retrospektivní post-hoc laboratorní hodnocení
Celkem 19 ze 34 Klinický význam vytvoření ADA u pacientů s PV léčených rituximabem je nejasný.

Studie 2 PV V randomizované, dvojitě zaslepené, dvojitě matoucí, multicentrické studii s aktivním komparátorem
se hodnotila účinnost a bezpečnost rituximabu ve srovnání s mykofenolát mofetilem u pacientů se středně těžkým až těžkým PV, kteří při vstupu do studie dostávali perorální prednison
v dávce 60–120 mg/den nebo ekvivalent středně těžké až těžké onemocnění skóre aktivity PDAI ≥ 15Jedno sto třicet pět pacientů bylo randomizováno do skupiny s rituximabem v dávce 1 000 mg podané
v den 1, den 15, v týdnu 24 a týdnu 26 nebo s perorálním MMF v dávce 2 g/den po dobu 52 týdnů
v kombinaci s perorálním prednisonem v dávce 60 nebo 80 mg s cílem postupného snížení dávky
prednisonu na 0 mg/den do týdne 24.

Studie měla za primární cíl účinnosti zhodnotit účinnost rituximabu v týdnu 52 ve srovnání s MMF při
dosažení trvalé úplné remise definované jako zahojení ložisek a absence nových aktivních ložisek
po dobu nejméně 16 po sobě jdoucích týdnů během 52týdenního léčebného období.

Výsledky studie 2 PV
Studie prokázala superioritu rituximabu ve srovnání s MMF v kombinaci s postupně vysazenými
perorálními kortikosteroidy při dosažení doby CRoff ≥ 16 týdnů v týdnu 52 u pacientů s PV
26 % pacientů mělo etablované onemocnění
Tabulka 23 Zastoupení pacientů s PV, kteří dosáhli trvalé úplné remise bez kortikosteroidů
po dobu nejméně 16 týdnů v týdnu 52
Rituximab
MMF
Rozdíl p
Počet pacientů
reagujících na léčbu
[%]25 Pacient摩agnostikovaným
onemocněním
19 Pacienti
onemocněním
MMFPacienti s nově diagnostikovaným onemocněním = onemocnění trvající < 6 měsíců nebo žádná předchozí
léčba PV.
Pacienti s etablovaným onemocněním = onemocnění trvající ≥ 6 měsíců a předchozí léčba PV.
Hodnota p je stanovena podle Cochrana a Mantel 
Analýza všech sekundárních parametrů celkového počtu relapsů a změny kvality života související se zdravím měřené pomocí
dermatologického indexu kvality života, DLQIsrovnání s MMF. Testování sekundárních cílových parametrů bylo kontrolováno z důvodu
multiplicity.

Expozice glukokortikoidům
Kumulativní dávka perorálního kortikosteroidu byla významně nižší u pacientů léčených rituximabem.
Medián s rituximabem ve srovnání s 4 005
Relaps onemocnění
Celkový počet relapsů byl významně nižší u pacientů ve skupině s rituximabem ve srovnání s MMF
Laboratorní vyšetření
Celkem 20 ze 63 zhoršeným léčboužádný zřejmý nežádoucí vliv na bezpečnost ani účinnost ve studii 2 PV.