Risperdal consta Bezpečnost (v těhotenství)

Podobně jako u perorálního risperidonu byly ve studiích (sub)chronické toxicity u potkanů a psů
s přípravkem RISPERDAL CONSTA (až do 12 měsíců intramuskulárního podání) největším
účinkem prolaktinem způsobená stimulace prsní žlázy, změny genitálu u samců i samic a účinky
na centrální nervový systém (CNS), které souvisely s farmakodynamickou aktivitou risperidonu.
Ve studiích toxicity s perorálním risperidonem u mláďat potkanů byly pozorovány vyšší mortalita
mláďat a zpožďování fyzického vývoje. Ve 40týdenní studii u štěňat s perorálním risperidonem
bylo zpožděno pohlavní zrání. Růst dlouhých kostí nebyl dotčen u psů při 3,6násobku maximální
humánní perorální expozice pro dospívající (1,5 mg/den) na základě posouzení AUC; účinek na
dlouhé kosti a pohlavní zrání byly pozorovány při 15násobku maximální humánní perorální
expozice pro dospívající.

Risperidon nebyl teratogenní u potkanů a králíků. V reprodukčních studiích s risperidonem u
potkanů byly pozorovány nežádoucí účinky na páření a na porodní hmotnost a přežití mláďat.
U potkanů byla intrauterinní expozice risperidonu spojena s kognitivním deficitem v dospělosti.
Další antagonisté dopaminu měli při podání březím zvířatům negativní vliv na učení a motorický
vývoj mláďat.

Aplikace přípravku RISPERDAL CONSTA laboratorním samcům i samicím potkanů v dávce
40 mg/kg/2 týdny po 12 a 24 měsíců vyvolala osteodystrofii. Účinná dávka vyvolávající
osteodystrofii u potkanů vztažena k mg/m2 byla osminásobkem doporučené dávky pro člověka a
dle plazmatické koncentrace 2násobkem předpokládané plazmatické koncentrace u člověka po
aplikaci nejvyšší doporučené dávky. Osteodystrofie nebyla pozorována u psů, kterým byl
aplikován přípravek RISPERDAL CONSTA po 12 měsíců v dávce až do 20 mg/kg/2 týdny. Tato
dávka představuje 14násobek plazmatických koncentrací po aplikaci nejvyšší doporučené dávky
u člověka.

Neexistují důkazy genotoxického potenciálu.

Jak lze očekávat u silného dopaminového D2-antagonisty, ve studiích perorální karcinogenity
risperidonu u potkanů a myší bylo pozorováno zvýšení výskytu adenomů hypofýzy (myši),
endokrinních adenomů slinivky (potkani) a adenomů mléčné žlázy (oba druhy).

Ve studii karcinogenity s přípravkem RISPERDAL CONSTA podávaným intramuskulárně u
laboratorních potkanů Wistar (Hannover) (v dávkách 5 a 40 mg/kg/2 týdny) byla pozorována
zvýšená incidence tumorů endokrinního pankreatu, hypofýzy a adrenálních medulárních tumorů u
dávky 40 mg/kg, zatímco tumory prsní žlázy byly pozorovány u dávek 5 a 40 mg/kg. Tyto
tumory pozorované po perorálním a intramuskulárním podání lze spojit s prodlouženým
antagonismem dopaminu D2 a hyperprolaktinemií. Studie na tkáňových kulturách dále naznačují,
že by buněčný růst v lidských tumorech prsu mohl být stimulován prolaktinem. U obou skupin
byla pozorována hyperkalcemie přispívající ke zvýšení incidence adrenálních medulárních
tumorů u potkanů léčených přípravkem RISPERDAL CONSTA. Není důvod předpokládat, že
hyperkalcemie může způsobit u člověka feochromocytom.



Ledvinové tubulární adenomy se objevily u samců potkanů léčených přípravkem RISPERDAL
CONSTA při dávkování 40 mg/kg/2 týdny. Ledvinové tumory se nevyskytovaly při nízkém
dávkování, u 0,9% roztoku NaCl nebo v kontrolní skupině s vehikulem obsahujícím mikročástice.
Mechanismus vzniku ledvinových tumorů u samců laboratorních potkanů Wistar (Hannover) není
znám. Ke zvýšení incidence ledvinových tumorů nedošlo u studií karcinogenity při perorálním
podání risperidonu u laboratorních potkanů Wistar (Wiga) nebo u „Swiss“ myší. Studie
karcinogenity po perorálním podání vedené za účelem zjištění podkmenových rozdílů v profilu
nádorů svědčí o podstatném rozdílu ve spontánních, na stáří závislých nenádorových ledvinových
změnách, rozdílu ve zvýšení sérových hladin prolaktinu a ledvinových změnách mezi
podkmenem Wistar (Hannover) a Wistar (Wiga). Nebyly zjištěny žádné údaje o ledvinových
změnách u psů po dlouhodobé aplikaci přípravku RISPERDAL CONSTA.

Význam osteodystrofie, tumorů způsobených prolaktinem a předpokládaných ledvinových
tumorů specifických pro podkmeny laboratorních potkanů ve smyslu rizika pro člověka není
znám.

Po aplikaci vysokých dávek přípravku RISPERDAL CONSTA bylo u psů a potkanů pozorováno
lokální podráždění v místě injekce. Ve 24měsíční studii intramuskulární karcinogenity u
laboratorních potkanů nebyla zjištěna vyšší incidence lokálních tumorů ve skupině s vehikulem
ani ve skupině s léčivou látkou.

In vitro a in vivo modely na zvířatech ukazují, že vysoké dávky risperidonu mohou způsobit
prodloužení QT intervalu, což bylo spojováno s teoreticky zvýšeným rizikem torsade de pointes u
pacientů.