Reyataz Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika atazanaviru byla hodnocena u zdravých dospělých dobrovolníků a HIV-infikovaných
pacientů. Mezi oběma skupinami byly nalezeny signifikantní rozdíly. Farmakokinetika atazanaviru
byla nelineární povahy.

Absorpce: u HIV infikovaných pacientů REYATAZ 300 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru podávané jednou denně s jídlem vedly
ke geometrickému průměru dosaženo přibližně za 2,5 hodiny. Geometrický průměr byl 654
U pacientů infikovaných HIV ritonavirupro Cmin 120
Vliv stravy: souběžné podávání přípravku REYATAZ a ritonaviru s jídlem optimalizovalo
biologickou dostupnost atazanaviru. Souběžné podání jedné dávky 300 mg přípravku REYATAZ
a dávky 100 mg ritonaviru vedlo k 33% zvýšení hodnoty AUC a k 40% zvýšení jak Cmax, tak
i 24hodinové koncentrace atazanaviru ve srovnání se stavem nalačno. Souběžné podání s jídlem
o vysokém obsahu tuku neovlivnilo hodnotu AUC atazanaviru ve srovnání se stavem nalačno
a hodnota Cmax byla pod 11 % hodnoty nalačno. Hodnota 24hodinové koncentrace po vysoce tučném
jídlu byla zvýšena zhruba o 33 % vzhledem k opožděné absorpci; medián Tmax se zvýšil z 2,0 na
5,0 hodin. Podání přípravku REYATAZ s ritonavirem buď s lehkým jídlem nebo s jídlem o vysokém
obsahu tuku snížilo koeficient změny AUC a Cmax na přibližně 25 % v porovnání se stavem nalačno.
Aby se zlepšila biologická dostupnost a minimalizovala variabilita, má se REYATAZ užívat s jídlem.

Distribuce: atazanavir se vázal asi z 86 % na lidské sérové proteiny v koncentračním rozsahu 100 až
10 000 ng/ml. Atazanavir se vázal jak na alfa-1-acidoglykoprotein rozsahu byl po podávání dávky 400 mg jednou denně spolu s lehkým jídlem po dobu 12 týdnů atazanavir
nalezen v cerebrospinálním moku a ve spermatu.

Metabolizmus: studie na lidech a in vitro studie s použitím lidských jaterních mikrozomů prokázaly, že
atazanavir je metabolizován izoenzymem CYP3A4 na metabolity oxygenací. Metabolity se poté
vylučují do žluče buď jako volné nebo jako metabolity glukuronidované. Další méně významné
metabolické cesty představuje N-dealkylace a hydrolýza. V plazmě byly určeny dva méně významné
metabolity atazanaviru. Žádný z metabolitů nevykazoval in vitro antivirovou aktivitu.

Eliminace: po podání jednotlivé 400 mg dávky 14C-atazanaviru se ve stolici a v moči zjistilo 79%
a 13% celkové radioaktivity. Přibližně 20% a 7% podaného léčiva bylo ve stolici a v moči nalezeno
v nezměněné podobě. Průměrná exkrece nezměněného léčiva močí po 2týdenním podávání 800 mg
jednou denně představovala 7%. U pacientů infikovaných HIV virem byl průměrný poločas v rámci dávkovacího intervalu atazanaviru 12 hodin v rovnovážném stavu po
podání 300 mg denně se 100 mg ritonaviru jednou denně, s lehkým jídlem.

Zvláštní skupiny populace

Porucha funkce ledvin: u zdravých subjektů bylo ledvinami vyloučeno přibližně 7% atazanaviru
z podané dávky v nezměněné podobě. Nejsou k dispozici žádná farmakokinetická data získaná od
pacientů s renální insuficiencí, kteří užívali přípravek REYATAZ s ritonavirem. REYATAZ ritonavirupacientů na hemodialýze, při opakovaném podávání dávky 400 mg jednou denně. Ačkoliv tato studie
měla některá omezení farmakokinetické parametry atazanaviru byly sníženy o 30% až 50% u pacientů na hemodialýze oproti
pacientům s normální funkcí ledvin. Mechanizmus tohoto poklesu není znám.
Porucha funkce jater: atazanavir se primárně metabolizuje a vylučuje játry. REYATAZ ritonaviruPrůměrný AUCPrůměrný biologický poločas atazanaviru u pacientů s poruchou funkce jater byl 12,1 hodin ve
srovnání s 6,4 hodinami u zdravých subjektů. Nebyl sledován dopad poškozené funkce jater na
farmakokinetiku atazanaviru v dávce 300 mg s ritonavirem. Očekávají se zvýšené koncentrace
atazanaviru podaného s nebo bez ritonaviru u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce
jater
Věk/pohlaví: studie farmakokinetiky atazanaviru, která proběhla u 59 zdravých mužů a žen
pohlaví.

Rasa: farmakokinetická analýza vzorků populace získaných z klinických studií fáze II prokázala, že
neexistuje rasové ovlivnění farmakokinetiky atazanaviru.

Těhotenství:
Farmakokinetická data u žen infikovaných HIV užívajících REYATAZ tvrdé tobolky s ritonavirem
jsou uvedená v tabulce 8.

Tabulka 8: Farmakokinetika ustáleného stavu atazanaviru s ritonavirem u HIV
infikovaných sytých těhotných žen

atazanavir 300 mg s ritonavirem 100 mg
Farmakokinetický parametr 2. trimestr Cmax ng/ml
geometrický průměr
3729,3291,5649,AUC ng•h/ml
geometrický průměr
34399,34251,60532,Cmin ng/mlb
geometrický průměr
663,668,1420,a Bylo zjištěno, že vrcholová koncentrace atazanaviru a jeho plochy pod křivkami v období po porodu Minimální plazmatické koncentrace atazanaviru byly přibližně 2x vyšší v období po porodu ve srovnání s hodnotami dříve
pozorovanými u HIV infikovaných netěhotných pacientek.
b Cmin je koncentrace po 24 hodinách po podání.

Pediatrická populace
Byla pozorována tendence k vyšší clearance u mladších dětí po normalizaci na tělesnou hmotnost.
Jako výsledek byl pozorován vyšší poměr mezi vrcholovými koncentracemi a minimálními
koncentracemi na konci dávkovacího intervalu; ačkoliv při doporučeném dávkování se očekávají
geometrické průměry expozice atazanaviru ty pozorované u dospělých.