Reyataz Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory proteázy, ATC kód:
J05AE
Mechanizmus účinku

Atazanavir je azapeptidový inhibitor HIV-1 proteázy specifické štěpení virových proteinů Gag-Pol v buňkách infikovaných viry HIV-1, čímž brání tvorbě
zralých virionů a infikování dalších buněk.

Antivirová aktivita in vitro: atazanavir vykazuje anti-HIV-1 aktivitu a anti-HIV-2 aktivitu v buněčné kultuře.

Rezistence

Antiretrovirová léčba dříve neléčených dospělých pacientů
V klinických studiích antiretrovirové léčby u dříve neléčených pacientů, kteří byli léčeni neposíleným
atazanavirem, je substituce I50L, někdy v kombinaci se změnou A71V, známkou substituce pro
rezistenci na atazanavir. Stupeň rezistence na atazanavir se pohyboval v rozmezí 3,5- až 29násobku
bez důkazů pro fenotypovou zkříženou rezistenci na ostatní PI. V klinických studiích antiretrovirové
léčby dříve neléčených pacientů léčených posíleným atazanavirem se substituce I50L neobjevila
u žádného pacienta bez výchozích substitucí PI. Substituce N88S byla vzácně zaznamenána u pacientů
s virologickým selháním léčených atazanavirem substitucemi proteáz může být jednou z příčin snížené citlivosti na atazanavir, samotná N88S
v klinických studiích nevedla vždy k fenotypové rezistenci vůči atazanaviru anebo měla stálý vliv na
klinickou účinnost.

Tabulka 3: Substituce de novo v léčbě dosud neléčených pacientů, u kterých selhala léčba
atazanavirem + ritonavirem
Frekvence de novo substituce PI >20% žádná
10-20% žádná
a počet pacientů s párovými genotypy klasifikovanými jako virologické selhání
Substituce M184I/V se objevila u 5/26 pacientů s virologickým selháním léčených
REYATAZ/ritonavirem a u 7/26 pacientů s virologickým selháním léčených lopinavirem/ritonavirem.

Antiretrovirová léčba léčených dospělých pacientů
Mezi 100 izoláty, získaných od pacientů ze studií 009, 043 a 045 již dříve podstoupivších
antiretrovirovou léčbu obsahující buď atazanavir, atazanavir + ritonavir nebo atazanavir + sachinavir,
a která byla označená jako neúspěšná, byl potvrzen rozvoj rezistence na atazanavir. U 60 izolátů od
pacientů léčených buď atazanavirem nebo atazanavirem + ritonavirem, 18 fenotyp, předtím popsaný u pacientů bez předchozí léčby.

Tabulka 4: Substituce de novo v léčbě pacientů, u kterých selhala léčba atazanavirem +
ritonavirem
Frekvence de novo substituce PI >20% M36, M46, I54, A71, V10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, La počet pacientů s párovými genotypy klasifikovanými jako virologické selhání b 10 pacientů mělo výchozí fenotypovou rezistenci na atazanavir + ritonavir v buněčné kultuře závislé na referenčním nekontrolovaně rostoucím typu byla analyzována použitím PhenoSenseTM

Žádná ze substitucí de novo objevení rezistence skryté během léčby atazanavirem + ritonavirem u již dříve léčených pacientů ze
studie 045.

K rezistenci u pacientů již dříve léčených antiretrovirovými prostředky dochází hlavně kumulací
velkých a malých substitucí vedoucích k rezistenci již dříve popsaných, které způsobují rezistenci na
inhibitory proteáz.

Klinické výsledky

U dospělých pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky
Studie 138 je mezinárodní randomizovaná, otevřená, multicentrická, prospektivní studie zahrnující
pacienty dosud neléčené antretrovirotiky a srovnávající REYATAZ/ritonavir dennětenofovir-disoproxil-fumarát/emtricitabin REYATAZ/ritonavir ukázalo podobnou lopinavir/ritonavir, když tato byla stanovena podle podílu pacientů s HIV RNA < 50 kopií/ml v týdnu
48
Analýza údajů z 96 týdnů léčby ukázala přetrvávání antivirové aktivity
Tabulka 5: Výsledky účinnosti ve studii 138a

Parametr
REYATAZ/ritonavirb
n=Lopinavir/ritonavirc dvakrát denněn= týden 48 týden 96 týden 48 týden HIV RNA < 50 kopií/ml, %
Všichni pacientid 78 74 76 Odhad rozdílu
[95% CI]d
týden 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%]
týden 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]
Analýza pacientů, kteří
dokončili studii podle
protokolue
86 Odhad rozdílue
[95% CI]
týden 48: -3% [-7,6%, 1,5%]
týden 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%]
HIV RNA < 50 kopií/ml, % z výchozí charakteristikyd
HIV RNA
< 100 000 kopií/ml 82 ≥ 100 000 kopií/ml 74 Parametr
REYATAZ/ritonavirb
n=Lopinavir/ritonavirc dvakrát denněn=CD4 počet
<50 buněk/mm78 50 až <100 buněk/mm3 76 100 až Všichni pacienti -3,09 Průměrná změna CD4 od výchozí hodnoty, buňky/mmVšichni pacienti 203 Průměrná změna CD4 od výchozí hodnoty, buňky/mm3 z výchozí charakteristiky
HIV RNA
< 100 000 kopií/ml
179 ≥ 100 000 kopií/ml 227 a Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 214 buněk/mm3 hladina HIV-1 RNA byla 4,94 log10 kopií/ml b REYATAZ/RTV s tenofovir-disoproxil-fumarátem/emtricitabinem c Lopinavir/RTV s tenofovir-disoproxil-fumarátem/emtricitabinem d Analýza "intent-to-treat" s chybějícími hodnotami považovanými za selhání.
e Analýza pacientů, kteří dokončili studii podle protokolu: vyřazení pacienti, kteří nedokončili léčbu, a pacienti s velkými
odchylkami od protokolu.
f Počet hodnotitelných pacientů.

Údaje ohledně vysazení ritonaviru z doporučeného posíleného režimu atazanaviru
Studie 136 V otevřené randomizované, srovnávací studii sledující 26 až 30týdenní indukční fázi léčby přípravkem
REYATAZ 300 mg + ritonavir 100 mg 1x denně a s dvěma NRTI přípravkem REYATAZ 400 mg jednou denně s dvěma NRTI podávanými během 48týdenní udržovací
fáze potlačenou replikací HIV. Podíl pacientů s HIV RNA < 50 kopií/ml byl 78 % ve větvi neboostovaného
přípravku REYATAZ se dvěma NRTI a 75 % ve větvi REYATAZ + ritonavir se dvěma NRTI.

Jedenáct pacientů REYATAZ + ritonavir mělo virologický relaps. Čtyři pacienti ve větvi neposíleného přípravku
REYATAZ a 2 pacienti ve větvi REYATAZ + ritonavir měli v průběhu udržovací fáze podíl HIV
RNA > 500 kopií/ml. Ani v jedné z větví se neprokázal vznik rezistence na inhibitory proteáz.
U 2 pacientů ve větvi neposíleného přípravku REYATAZ a u 1 pacienta ve větvi REYATAZ +
ritonavir došlo k substituci M184V reverzní transkriptázy, která zajišťuje rezistenci vůči lamivudinu a
emtricitabinu.

Ve větvi neposíleného přípravku REYATAZ došlo k menšímu počtu případů přerušení léčby než ve
větvi REYATAZ + ritonavir k menšímu počtu případů hyperbilirubinémie a ikteru než ve větvi REYATAZ + ritonavir 28 případům
U dospělých pacientů již léčených antiretrovirotiky
Studie 045 je randomizovaná, multicentrická studie srovnávající REYATAZ/ritonavir jednou denněritonaviru s tenofovir-disoproxil-fumarátem selháním při dvou nebo více předchozích antiretrovirových terapeutických režimech obsahujících
nejméně jeden PI, NRTI a NNRTI. U randomizovaných pacientů představoval průměrný čas
předchozí antiretrovirové expozice 138 týdnů pro PI, 281 týdnů pro NRTI a 85 týdnů pro NNRTI. Při
zahájení 34% pacientů dostávalo PI a 60% dostávalo NNRTI. 15 ze 120 pacientů větvi REYATAZ + ritonavir a 17 ze 123 pacientů mělo 4 nebo více PI substitucí L10, M46, I54, V82, I84 a L90. U 32% pacientů ve studii byl nalezen
virový kmen s méně než dvěma substitucemi NRTI.

Primárním cílovým parametrem byl průměrný časový rozdíl ve změnách hodnot HIV RNA proti
výchozím hodnotám v průběhu 48 týdnů
Tabulka 6: Výsledky účinnosti v týdnu 48a a v týdnu 96
Parametr
ATV/RTVb jednou denněn=LPV/RTVc dvakrát denněn=Průměrný rozdíl v čase
ATV/RTV-LPV/RTV
[97,5% CId]
Týden 48 Týden 96 Týden 48 Týden 96 Týden 48 Týden Průměrná změna HIV RNA od výchozí hodnoty, log10 kopií/ml
Všichni
pacienti -1,93 0,[-0,12, 0,39]
0,[-0,13, 0,41]
HIV RNA < 50 kopií/ml, %f Všichni
pacienti 36 HIV RNA < 50 kopií/ml z vybraných výchozích substitucí PI,f, g % 0-2 44 18 ≥ 4 27 Průměrná změna CD4 od výchozí hodnoty, buňky/mmVšichni
pacienti 110 a Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 337 buněk/mm3 plazmatická hladina HIV-1 RNA byla 4,4 log10 kopií/ml b ATV/RTV s tenofovir-disoproxil-fumarátem/emtricitabinem c LPV/RTV s tenofovir-disoproxil-fumarátem/emtricitabinem d Interval spolehlivosti.
e Počet hodnotitelných pacientů.
f Analýza "intent-to-treat", s chybějícími hodnotami považovanými za selhání. Respondenti na LPV/RTV, kteří dokončili
léčbu před týdnem 96, byli z analýzy týdne 96 vyřazeni. Procento pacientů s HIV RNA < 400 kopií/ml bylo 53 % a 43 % pro
ATV/RTV a 54 % a 46 % pro LPV/RTV v týdnech 48 a 96.
g Zvolené substituce zahrnovaly jakoukoliv změnu na pozicích L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63,
A71, G73, V82, I84, a L90 NA = nepoužitelné
Během 48 týdnů léčby průměrné změny od výchozích hladin HIV RNA byly pro REYATAZ +
ritonavir a pro lopinavir + ritonavir podobné analytické metody použité při posledním sledování konfidence [-0,15, 0,36]pacientů s HIV RNA < 400 kopií/ml větvi lopinavir + ritonavir 56 %
Během 96 týdnů léčby průměrné změny HIV RNA oproti výchozím hodnotám pro REYATAZ +
ritonavir a pro lopinavir+ritonavir splnily kritéria pro neinferioritu na základě pozorovaných případů.
Shodné výsledky byly získány pomocí analytické metody použité při posledním sledování. Podle „as-
treated“ analýzy s vyjmutím chybějících hodnot byl podíl pacientů s HIV RNA < 400 kopií/ml
důležité poukázat na to, že v době 96týdenní analýzy zůstalo ve studii 48 % všech pacientů.

Ukázalo se, že REYATAZ se sachinavirem je méně účinný než lopinavir + ritonavir.

Pediatrická populace
Zhodnocení farmakokinetiky, bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti přípravku REYATAZ bylo
provedeno na základě údajů z otevřené, multicentrické klinické studie AI424-020 vedené u pacientů
ve věku od 3 měsíců až do 21 let. Celkem v této studii 182 pediatrických pacientů antiretrovirové léčby a 101 s předchozí antiretrovirovou terapií
Klinické údaje získané z této studie nejsou dostatečné, aby podpořily užívání atazanaviru ritonaviru
Údaje o účinnosti pozorované u 41 dětských pacientů od 6 let až do věku 18 let, kteří dostávali
REYATAZ tobolky s ritonavirem jsou uvedeny v Tabulce 7. U dětských dosud neléčených pacientů
byl průměrný výchozí počet buněk CD4 344 buněk/mm3 výchozí plazmatická hladina HIV-1 RNA byla 4,67 log10 kopií/ml 5,00 log10 kopií/ml
Tabulka 7: Výsledky účinnosti
Parametr
Dosud neléčení pacienti
REYATAZ
tobolky/ritonavir
denněn=Pacienti již léčení
REYATAZ
tobolky/ritonavir
denněn=HIV RNA < 50 kopií/ml, %a
Všichni pacienti 81 HIV RNA < 400 kopií/ml, %a
Všichni pacienti 88 Průměrná změna CD4 od výchozí hodnoty, buňky/mmVšichni pacienti 293 HIV RNA < 50 kopií/ml z vybraných výchozích substitucí PI,c % 0-2 NA 27 NA -
≥ 4 NA 0 a Analýza "Intent-to-treat" s chybějícími hodnotami považovanými za selhání.
b Počet hodnotitelných pacientů.
c PI hlavní L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V,
N88DS, L90M; PI méně závažné: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.
d Zahrnuje pacienty s výchozími hodnotami rezistence.
NA = nepoužitelné