Reverantza Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotenzinu II a blokátory kalciových kanálů
ATC kód: C09DB
Mechanismus účinku
Reverantza je kombinací antagonisty angiotenzinu II, olmesartan-medoxomilu, a blokátoru
kalciových kanálů, amlodipin-besylátu. Kombinace těchto léčivých látek má aditivní
antihypertenzivní účinek, snižuje krevní tlak více než samotně podávané jednotlivé složky.

Klinická účinnost a bezpečnost

Olmesartan-medoxomil/amlodipinu

Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii, která trvala 8 týdnů a
zahrnovala 1940 pacientů (71 % bělošských pacientů a 29 % pacientů jiného původu), léčba každou
silou kombinace přípravku olmesartan-medoxomil/amlodipinu vedla k významně vyššímu snížení
diastolického a systolického krevního tlaku než léčba příslušnými látkami v monoterapii.
Průměrná změna systolického/diastolického krevního tlaku byla závislá na dávce: -24/-14 mmHg
(kombinace 20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (kombinace 40 mg/5 mg) a -30/-19 mmHg (kombinace mg/10 mg).
Olmesartan-medoxomil/amlodipinu 40 mg/5 mg snížil systolický/diastolický krevní tlak v sedě o
dalších 2,5/1,7 mmHg oproti přípravku olmesartan-medoxomil/amlodipinu 20 mg/5 mg. Obdobně
olmesartan-medoxomil/amlodipinu 40 mg/10 mg snížil systolický/diastolický krevní tlak v sedě o
dalších 4,7/3,5 mmHg oproti přípravku olmesartan-medoxomil/amlodipinu 40 mg/5 mg.
Procento pacientů, u kterých bylo dosaženo cílového krevního tlaku ( 140/90 mmHg u pacientů
bez diabetu a  130/80 mmHg u pacientů s diabetem), bylo 42,5 %, 51,0 % a 49,1 % u přípravku
olmesartan-medoxomil/amlodipinu 20 mg/5 mg, olmesartan-medoxomil/amlodipinu 40 mg/5 mg a
olmesartan-medoxomil/amlodipinu 40 mg/10 mg.
Podstatné části antihypertenzivního účinku přípravku olmesartan-medoxomil/amlodipinu bylo
obvykle dosaženo již v prvních dvou týdnech léčby.

Druhá dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie hodnotila účinnost
přidání amlodipinu při léčbě bělošských pacientů, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven
osmitýdenní monoterapií 20 mg olmesartan-medoxomilu.
U pacientů, kteří pokračovali v užívání pouze 20 mg olmesartan-medoxomilu, se
systolický/diastolický krevní tlak po dalších osmi týdnech léčby snížil o -10,6/-7,8 mmHg. Přidání
mg amlodipinu po dobu osmi týdnů snížilo systolický/diastolický krevní tlak o -16,2/-10,6 mmHg
(p = 0,0006).

Procento pacientů, u kterých bylo dosaženo cílového krevního tlaku ( 140/90 mmHg u pacientů
bez diabetu a  130/80 mmHg u pacientů s diabetem), bylo 44,5 % u kombinace 20 mg/5 mg v
porovnání s 28,5 % ve skupině užívající 20 mg olmesartan-medoxomilu.
Další studie hodnotila přidání různých dávek olmesartan-medoxomilu při léčbě bělošských
pacientů, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven osmitýdenní monoterapií 5 mg amlodipinu.
U pacientů, kteří pokračovali v užívání pouze 5 mg amlodipinu, se systolický/diastolický krevní
tlak po dalších osmi týdnech léčby snížil o -9,9/-5,7 mmHg. Přidání 20 mg olmesartan-
medoxomilu snížilo systolický/diastolický krevní tlak o -15,3/-9,3 mmHg, přidání 40 mg
olmesartan-medoxomilu snížilo systolický/diastolický krevní tlak o -16,7/-9,5 mmHg (p  0,0001).
Procento pacientů, u kterých bylo dosaženo cílového krevního tlaku ( 140/90 mmHg u pacientů
bez diabetu a  130/80 mmHg u pacientů s diabetem), bylo 29,9 % ve skupině, která
13
pokračovala v užívání pouze 5 mg amlodipinu, a 53,5 % ve skupině užívající přípravek
olmesartan-medoxomil/amlodipinu 20 mg/5 mg, resp. 50,5 % ve skupině užívající přípravek
olmesartan-medoxomil/amlodipinu 40 mg/5 mg.

Randomizovaná data porovnávající u pacientů s nekompenzovanou hypertenzí užívání středně
vysoké dávky přípravku olmesartan-medoxomil/amlodipinu s užíváním maximální dávky
amlodipinu nebo olmesartanu v monoterapii nejsou k dispozici.

Tři studie potvrdily, že snižování krevního tlaku přípravkem olmesartan-medoxomil/amlodipinu při
podání jednou denně přetrvává po celý dávkovací interval, tj. 24 hodin, přičemž poměr trough-to-
peak byl 71 % až 82 % systolické a diastolické odpovědi a 24 hodinová účinnost byla potvrzena
ambulantním monitorováním krevního tlaku.

Antihypertenzivní účinek přípravku olmesartan-medoxomil/amlodipinu byl bez ohledu na věk a
pohlaví téměř stejný. Téměř stejný antihypertenzivní účinek byl zaznamenán i u pacientů s diabetem
a bez diabetu.

Ve dvou otevřených nerandomizovaných rozšířených studiích byla přetrvávající účinnost
přípravku olmesartan-medoxomil/amlodipinu 40 mg/5 mg prokázána po jednom roce užívání u 67 % pacientů.

Olmesartan-medoxomil (léčivá látka přípravku Reverantza)
Olmesartan-medoxomil, který je součástí přípravku Reverantza, je selektivním antagonistou na
receptorech typu 1 (AT1) pro angiotenzin II.
Olmesartan-medoxomil se rychle přeměňuje na farmakologicky účinný metabolit olmesartan.
Angiotenzin II je primárně vazoaktivním hormonem systému renin-angiotenzin-aldosteron a hraje
významnou úlohu v patofyziologii hypertenze. Účinky angiotenzinu II zahrnují vazokonstrikci,
stimulaci syntézy a uvolňování aldosteronu, stimulaci srdce a reabsorpci sodíku v ledvinách.
Olmesartan blokuje vazokonstrikční účinek angiotenzinu II a jeho vliv na sekreci aldosteronu, a
to potlačením jeho vazby na AT1 receptor ve tkáních včetně hladké svaloviny cév a nadledvinek.
Účinek olmesartan-medoxomilu závisí na zdroji a cestě syntézy angiotenzinu II. Selektivní
antagonismus olmesartanu na receptorech pro angiotenzin II (AT1) způsobuje zvýšení hladiny
reninu v plasmě, zvýšení koncentrace angiotenzinu I a II a pokles koncentrace aldosteronu v
plasmě.

Olmesartan-medoxomil vyvolává při hypertenzi na dávce závislé, dlouhodobé snížení
arteriálního krevního tlaku. Hypotenze po první dávce, tachyfylaxe při dlouhodobé léčbě ani
rebound hypertenze po náhlém ukončení léčby nebyly zaznamenány.

Při podání jedenkrát denně vyvolává olmesartan-medoxomil u pacientů s hypertenzí účinné a
plynulé snížení krevního tlaku po celých 24 hodin. Podání jedenkrát denně způsobuje téměř
stejné snížení krevního tlaku jako podání stejného množství celkové denní dávky dvakrát denně.

Při nepřerušované léčbě je maximálního snížení krevního tlaku dosaženo do 8 týdnů po
zahájení léčby, i když podstatná část hypotenzního působení je patrná již po 2 týdnech léčby.

Vliv olmesartan-medoxomilu na mortalitu a morbiditu není znám.

Randomizovaná studie Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention
(ROADMAP) na 4447 pacientech s diabetes mellitus typu 2, normoalbuminurií a alespoň
jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem zkoumala, zda léčba olmesartanem by mohla
oddálit nástup mikroalbuminurie. Medián sledování byl 3,2 let a pacienti v této době užívali
navíc k jiným antihypertenzivům, s výjimkou ACE inhibitorů nebo inhibitorů uvolňování
angiotenzinu, buď olmesartan nebo placebo.

U primárního cílového parametru studie prokázala významné snížení rizika v době do nástupu
mikroalbuminurie ve prospěch olmesartanu. Po úpravě kvůli rozdílům v krevním tlaku toto
14
snížení rizika již nebylo statisticky významné. Mikroalbuminurie se rozvinula u 8,2% (178 z 2160)
pacientů ve skupině s olmesartanem a 9,8% (210 z 2139) ve skupině s placebem.

Co se týče sekundárních cílových parametrů, kardiovaskulární příhody se objevily u pacientů (4,3%) užívajících olmesartan a 94 pacientů (4,2%) užívajících placebo. Incidence mortality
z kardiovaskulárních příčin byla vyšší u olmesartanu než u placeba (15 pacientů (0,7%) versus
pacienti (0,1%)) navzdory podobným poměrům u nefatální cévní mozkové příhody (pacientů (0,6%) versus 8 pacientů (0,4%)), nefatálního infarktu myokardu (17 pacientů (0,8%)
versus 26 pacientů (1,2%)) a mortalitě z nekardiovaskulárních příčin (11 pacientů (0,5%) versus
12 pacientů (0,5%)). Celková mortalita byla u olmesartanu číselně vyšší (26 pacientů (1,2%)
versus 15 pacientů (0,7%)), což bylo dáno zejména vyšším počtem fatálních kardiovaskulárních
příhod.

Studie Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy
Trial (ORIENT) zkoumala účinky olmesartanu na renální a kardiovaskulární ukazatele u randomizovaných japonských a čínských pacientů s diabetes mellitus 2 typu a zjevnou nefropatií.
Medián sledování byl 3,1 let, pacienti v tomto období užívali navíc k jiným antihypertenzivům
včetně ACE inhibitorů buď olmesartan nebo placebo.

Primární kombinovaný cílový parametr (doba do prvního zdvojnásobení kreatininu v séru,
konečné stádium onemocnění ledvin, úmrtí z jakékoli příčiny) byl pozorován u 116 pacientů ze
skupiny užívajících olmesartan (41,1%) a 129 pacientů ze skupiny užívající placebo (45,4%) (HP
0,97 (95% CI 0,75 až 1,24); p=0,791). Kombinovaný sekundární kardiovaskulární cílový parametr
byl pozorován u 40 pacientů léčených olmesartanem (14,2%) a 53 pacientů užívajících placebo
(18,7%). Tento kombinovaný kardiovaskulární cílový parametr zahrnoval úmrtí z kardiovaskulárních
příčin u 10 (3,5%) pacientů užívajících olmesartan versus 3 (1,1%) užívajících placebo, celkovou
mortalitu 19 (6,7%) versus 20 (7,0%), nefatální cévní mozkovou příhodu 8 (2,8%) versus (3,9%) a nefatální infarkt myokardu 3 (1,1%) versus 7 (2,5%).

Amlodipin (léčivá látka přípravku Reverantza)
Amlodipin, který je také součástí přípravku Reverantza, je blokátorem kalciových kanálů, což
znamená, že potlačuje transport iontů vápníku skrze kanály L-typu, které jsou závislé na
potenciálech, přes membrány do srdce a hladké svaloviny. Experimentální data prokazují, že
amlodipin se váže na dihydropyridinová i nedihydropyridinová vazebná místa. Amlodipin je
relativně selektivní vůči cévám, přičemž na buňky hladké svaloviny cév účinkuje více než na
buňky srdečního svalu. Antihypertenzivní účinek amlodipinu se odvozuje od přímého relaxačního
působení na hladkou svalovinu arterií, což vede ke snížení periferního odporu a tím i krevního tlaku.

U pacientů s hypertenzí amlodipin způsobuje na dávce závislé, dlouhodobé snížení arteriálního
krevního tlaku. Hypotenze po první dávce, tachyfylaxe při dlouhodobé léčbě ani rebound
hypertenze po náhlém ukončení léčby nebyly zaznamenány.

Po podání terapeutických dávek pacientům s hypertenzí vyvolává amlodipin účinné snížení
krevního tlaku, a to v poloze v leže, v sedě i ve stoje. Dlouhodobé užívání amlodipinu není spojeno s
významnými změnami srdeční frekvence nebo hladin katecholaminů v plasmě. U pacientů s
hypertenzí a normálními funkcemi ledvin snižují terapeutické dávky amlodipinu renální vaskulární
rezistenci a zvyšují rychlost glomerulární filtrace a skutečný průtok plasmy ledvinami, aniž by
se měnila filtrační frakce nebo proteinurie.
Ve studiích hemodynamiky u pacientů se srdečním selháním a v klinických studiích založených
na námahových testech, kterým byly podrobeni pacienti se srdečním selháním NYHA II-IV, bylo
zjištěno, že amlodipin nezpůsobuje zhoršení klinického stavu, což bylo posuzováno podle
snášenlivosti cvičení, ejekční frakce levé komory a klinických známek a příznaků.

V placebem kontrolované studii (PRAISE), která byla navržena pro zhodnocení pacientů se
srdečním selháním NYHA III-IV léčených digoxinem, diuretiky a ACE inhibitory, bylo
prokázáno, že amlodipin nezvyšuje u pacientů se srdečním selháním riziko úmrtí ani celkové riziko
mortality a morbidity.
15

Ve follow-up, dlouhotrvající, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů
se srdečním selháním třídy NYHA III-IV bez klinických příznaků nebo objektivních zjištění
naznačujících skryté ischemické onemocnění, při stabilních dávkách ACE inhibitorů, digitalisu a
diuretik, neměl amlodipin žádný účinek na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu. U stejné
populace byl amlodipin spojován se zvýšeným hlášením plicního edému, navzdory žádným
podstatným rozdílům v incidenci zhoršení srdečního selhání ve srovnání s placebem.

Studie léčby prevence infarktu myokardu (ALLHAT)
Randomizovaná dvojitě zaslepená studie morbidity-mortality nazvaná Antihypertensive and
Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) byla provedena k porovnání
novějších léků: amlodipinu 2,5–10 mg/d (blokátor kalciových kanálů) nebo lisinoprilu 10–40 mg/d
(ACE inhibitor) jako léků první volby oproti thiazidovým diuretikům, chlortalidonu 12,5–25 mg/d
při mírné až středně závažné hypertenzi. Celkem 33357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let nebo
starších bylo randomizováno a sledováno v průměru 4,9 let. Pacienti měli alespoň jeden další
rizikový faktor ICHS: infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda v anamnéze (>6 měsíců před
zapsáním) nebo dokumentovaná jiná aterosklerotická kardiovaskulární onemocnění (celkem 51,5 %),
diabetes mellitus typu 2 (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofie levé komory
diagnostikovaná elektrokardiograficky nebo echokardiograficky (20,9 %), současné kouření cigaret
(21,9 %).
Primární endpoint zahrnoval fatální ICHS nebo nefatální infarkt myokardu. Mezi léčbou
amlodipinem a chlortalidonem nebyl v primárním endpointu žádný významný rozdíl: RR 0,98, 95%
CI (0,90–1,07) p=0,65. V sekundárních endpointech byla incidence srdečního selhání (složený
kombinovaný kardiovaskulární endpoint) výrazně vyšší ve skupině léčené amlodipinem v
porovnání se skupinou léčenou chlortalidonem (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, 95% CI [1,25–1,52]
p<0,001). V celkové mortalitě však významný rozdíl mezi skupinou léčenou amlodipinem a
skupinou léčenou chlortalidonem nebyl (RR 0,96 95% CI [0,89–1,02] p=0,20).

Další informace
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D
(The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru
ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2 typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2 typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo
kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené
riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti
farmakodynamických vlastností, jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a
blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II
proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal
Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii
inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2 typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a
cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s
placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie,
hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové
skupině.