Refixia Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hemostyptika, hemostatika, koagulační faktor IX, ATC kód: B02BD04.

Me chanismus účinku

Přípravek Refixia je čištěný rekombinantní lidský faktor IX o molekulové hmotnosti 40kDa konjugovaným s tímto proteinem. Průměrná molekulová hmotnost
přípravku Refixia je přibližně 98 kDa a molekulová hmotnost proteinové složky samotné je 56 kDa.
Po aktivaci přípravku Refixia se aktivační peptid včetně 40kDa polyetylenglykolové skupiny odštěpí
a zůstane nativní aktivovaná molekula faktoru IX.

Faktor IX je glykoprotein s jedním řetězcem. Je to na vitaminu K dependentní koagulační faktor a je
syntetizován v játrech. Faktor IX je aktivován faktorem XIa a komplexem faktoru VII/tkáňového
faktoru. Aktivovaný faktor IX v kombinaci s aktivovaným faktorem VIII aktivuje faktor X.
Aktivovaný faktor X konvertuje protrombin na trombin. Trombin pak konvertuje fibrinogen na fibrin
a vytváří se sraženina. Hemofilie B je na pohlaví závisející dědičná porucha krevní srážlivosti, jejíž
příčinou jsou snížené hladiny faktoru IX. Výsledkem je silné krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních
orgánů buď spontánní, nebo jako důsledek úrazu nebo chirurgického zákroku. Při substituční léčbě se
hladiny faktoru IX v plazmě zvýší, tím dojde k dočasnému zlepšení deficitu faktoru a tím také
ke korekci sklonu ke krvácení.

Klinická účinnost

Program klinických hodnocení zahrnoval jednu studii fáze 1 a pět multicentrických, nekontrolovaných
studií fáze 3. Všichni pacienti měli závažnou Je třeba poznamenat, že roční míra krvácení faktoru a mezi různými klinickými hodnoceními.

Profylaxe

Ve všech věkových skupinách bylo celkem sto jedna dříve léčených a dříve neléčených pacientů
léčeno týdenní profylaktickou dávkou 40 IU/kg, přičemž 40 krvácivou epizodu
Pivotní studie

Pivotní studie zahrnovala 74 dospívajících přibližně 28 týdnů a dvě ramena profylaktické léčby s jednoduše zaslepenou randomizací s dávkou
buď 10 IU/kg, nebo 40 IU/kg jednou týdně po dobu přibližně 52 týdnů. Při porovnání léčby
dávkou 10 IU/kg s dávkou 40 IU/kg byla četnost krvácení v přepočtu na rok zjištěná u pacientů
v ramenu užívajícím 40 IU/kg o 49 % nižší než četnost krvácení v ramenu užívajícím 10 IU/kg
Medián týdně byl 1,04 byla 0,97
V této pivotní studii s dospívajícími a dospělými pacienty došlo k 70 krvácivým epizodám během
profylaxe u 16 z 29 pacientů v ramenu s profylaktickou dávkou 40 IU/kg. Celková míra úspěšnosti
léčby u krvácení během profylaxe byla 97,1 % ze 70 krvácivých epizod bylo léčeno jednou injekcí. Krvácivé epizody byly léčeny přípravkem Refixia
v dávce 40 IU/kg v případě mírných nebo středně závažných krvácení.

Z 29 léčených dospělých a dospívajících pacientů bylo 13 pacientů s 20 cílovými klouby léčeno
týdenní profylaktickou dávkou 40 IU/kg po dobu jednoho roku. Osmnáct z těchto 20 kloubů nebylo již na konci studie považováno za cílové klouby.

Léčba v případě potřeby

V pivotní studii bylo nerandomizované rameno, v němž bylo 15 pacientů léčených v režimu podle
potřeby a dávkou 80 IU/kg v případě závažných krvácení. Celková míra úspěšnosti léčby krvácení jako výborná nebo dobráinjekcemi.

Pediatrická populace

Dříve léčení pacienti
Účinnost a bezpečnost přípravku Refixia určenému k profylaxi a léčbě krvácení byly hodnoceny
v otevřené, jednoramenné, nekontrolované studii fáze 3. V hlavní fázi pediatrické studie s PTP byla
25 pacientům, zařazeným do hodnocení ve věku 0 až 12 let, poskytována rutinní profylaktická léčba
přípravkem Refixia 40 IU/kg jednou týdně po dobu 52 týdnů. Pacienti byli rozděleni do dvou
věkových skupin; 12 pacientů bylo v době podpisu informovaného souhlasu ve věku 0 až 6 let
a 13 pacientů ve věku 7 až 12 let. Dvacet dva pacientů pokračovalo v prodloužené fázi, z nichž
12 pacientů podstoupilo až 8 let rutinní profylaktické léčby. Vzhledem k dlouhému trvání studie
několik pacientů překročilo věkové skupiny a 10 pacientů, kteří byli původně zařazeni jako ≤ 6 let,
přispělo také do věkové kategorie 7–12 let. Hlavní výsledky účinnosti u pacientů ≤ 12 let rozdělených
podle hlavní a prodloužené fáze jsou shrnuty v tabulce 4.

Tabulka 4: Roční míra krvácení skutečné věkové skupiny
Hlavní fázeVěk pacientů⨀n=12
7-12 letn=14
≤n=10
7-12 letn=20
Průměrná doba léčby 
⠀roky0,86 0,92 2,39 3,09
CelkováPoissonův odhad
průměru 0,97 Střední hodnota *Někteří pacienti přispěli do obou věkových skupin.

Pro hlavní a prodlouženou fázi studie dohromady byla celková střední hodnota/Poissonův odhad ABR
0,55/1,02 Střední hodnota/Poissonův odhad ABR byl 0/0,2 pro spontánní krvácení, stejně jako 0,53/0,82 pro traumatické krvácení u pacientů ≤ 6 let a pacientů 7-12 let. Míra úspěšnosti léčby výborná nebo dobrá odpověďprofylaxe u pacientů ≤ 6 let a pacientů 7-12 let. U 5 z 25 pacientů k žádnému krvácení. Průměrná roční spotřeba pro profylaxi byla 2 208,6 klouby, které byly v průběhu hlavní fáze považovány za vyléčené. U žádného z pacientů se během
studie neobjevily nové cílové klouby.

Dříve neléčení pacienti
Účinnost a bezpečnost přípravku Refixia určenému k profylaxi a léčbě krvácení byly hodnoceny
v otevřené, jednoramenné, multicentrické, nekontrolované studii fáze 3. V hlavní fázi pediatrické
studie s PUP dostávalo 47 z 50 pacientů ve věku < 6 let dávku 40 IU/kg jednou týdně a 38 pacientů
pokračovalo v prodloužené fázi. Hlavní výsledky účinnosti rozdělené podle hlavní a prodloužené fáze
jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5: Roční míra krvácení Hlavní fázen㴀㐀Prodloužená fázen㴀Průměrná doba léčbyCelkováPoissonův odhad průměru
0,82 Střední hodnota
Celková střední hodnota ABR byla 0 pro spontánní, traumatické a kloubní krvácení. V hlavní
a prodloužené fázi studie byla střední hodnota/Poissonův odhad ABR 0,25/0,65 pro PUP na profylaxi. Poissonův odhad ABR pro spontánní a traumatické krvácení byl po celou dobu
studie 0,14 obě skupiny 0pacientů nedošlo v průběhu studie ke vzniku cílových kloubů. Celková míra úspěšnosti jako výborná nebo dobrá140 léčených krvácení pozorovaných u 34 injekcí a 13
Celková hemostatická účinnost

Krvácivé epizody byly léčeny přípravkem Refixia v dávce 40 IU/kg v případě mírných nebo středně
závažných krvácení nebo v dávce 80 IU/kg v případě závažných krvácení; jako závažné bylo
hodnoceno jedno krvácení. Celkové hodnocení hemostatické účinnosti prováděl pacient nebo pečující
osoba zdravotnických pracovníkůnedostačující.
Celková míra úspěšnosti pacientů byla 92 % bylo 590 Refixia.

Míra úspěšnosti a dávka potřebná k léčbě krvácivých epizod byly nezávislé na místě krvácení. Míra
úspěšnosti v léčbě krvácivých epizod byla také nezávislá na tom, zda krvácení bylo traumatické nebo
spontánní povahy.

Chirurgické zákroky

Tři studie, z nichž jedna byla zaměřena na chirurgické zákroky, zahrnovaly celkem 15 velkých
a 26 menších chirurgických zákroků Refixia během operací byl potvrzen se 100 % mírou úspěšnosti u 15 velkých chirurgických zákroků
v těchto studiích. Všechny hodnocené menší chirurgické zákroky byly provedeny úspěšně.

Analýza účinnosti ve studii zaměřené na chirurgické zákroky zahrnovala 13 velkých chirurgických
zákroků provedených u 13 dříve léčených dospělých a dospívajících pacientů. Tyto zákroky
zahrnovaly 9 ortopedických operací, 1 gastrointestinální operaci a 3 operace v dutině ústní. Pacienti
dostali před operací 1 injekci 80 IU/kg v den operace a po operaci dostávali injekce 40 IU/kg.
Předoperační dávka přípravku Refixia 80 IU/kg byla účinná a u žádného pacienta nebylo nutné v den
operace podávat další dávky. Medián počtu dalších dávek 40 IU/kg podaných 1. až 6. den
a 7. až 13. den pooperačního období byl 2,0, respektive 1,5. Průměrná celková spotřeba přípravku
Refixia během chirurgického zákroku a po něm byla 241 IU/kg