Rayvow Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analgetika, antimigrenika, ATC kód: N02CC
Mechanismus účinku

Lasmiditan je vysoce afinitní centrálně penetrující agonista receptoru 5-hydroxytripatminu 1F migrény pravděpodobně patří agonistické účinky na receptoru 5-HT1F, snížení uvolňování
neuropeptidů a inhibice drah bolesti, včetně trojklanného nervu.

Farmakodynamické účinky

Ve vazebných studiích in vitro ukázal lasmiditan > 440násobnou selektivitu pro receptor 5-HT1F
v porovnání s receptory 5-HT1B a 5-HT1D. Pravděpodobně v důsledku nízké afinity
k vazokonstriktivnímu receptoru 5-HT1B nezpůsobuje lasmiditan ex vivo konstrikci lidských
koronárních tepen, ex vivo lidských vnitřních mamárních tepen a ex vivo lidských středních
meningeálních tepen.

Elektrofyziologie srdce

V důkladné studii QT byl lasmiditan spojen se snížením srdeční frekvence o 6 úderů za minutu oproti
placebu a podávání supra-terapeutické dávky 400 mg naznačovalo prodloužení QTc u žen. Analýzy
podskupin naznačovaly rozdíly související s pohlavím, protože v podskupině žen bylo pozorováno
výraznější prodloužení QTc. Jelikož je však maximální doporučená dávka omezena na 200 mg, není
očekáván žádný klinicky relevantní účinek.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost lasmiditanu byla hodnocena ve třech randomizovaných, placebem
kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích fáze 3 u dospělých pacientů zařazeni pacienti ve věku od 18 let, kteří měli 3–8 záchvatů migrény za měsíc a alespoň středně těžký
stupeň omezení
Studie jednoho záchvatu
V populaci zahrnuté do studií jednoho záchvatu měsíců před zařazením a průměrné celkové skóre MIDAS bylo 31,7. Ze studie SAMURAI studie SPARTANvýznamnou arytmií či nekontrolovanou hypertenzí. U 78,3 % pacientů byl kromě migrény přítomen
≥ 1 kardiovaskulární rizikový faktor, mezi něž patřil věk> 40 let cholesterol přípravky pro prevenci migrény a 37 % pacientů užívalo triptan v průběhu 3 měsíců před vstupem do
studie. Nejvíce obtěžujícím příznakem následovaná nauzeou rekurentní migrény povolena druhá dávka hodnoceného přípravku nebo jiného léčivého přípravku za
až 24 hodin po úvodní léčbě.

Primárním a hlavním sekundárním cílovým ukazatelem v obou studiích byl podíl pacientů bez bolesti
a podíl pacientů bez jejich nejvíce obtěžujícího příznaku hodiny po podání léčby.

Obě studie splnily primární a hlavní sekundární cílové ukazatele. U všech dávek lasmiditanu bylo
prokázáno statisticky a klinicky významné zlepšení v podílu pacientů, u nichž bylo dosaženo stavu bez
bolesti, stavu bez MBS a úlevy od bolesti středně těžké až těžké na mírnou až žádnou nebo z mírné na žádnouČas nástupu stavu bez bolesti je zobrazen na obrázku 1. Nástup úlevy od bolesti postupoval dle
stejného vzorce jako stav bez bolesti při dávce 50 mg a 100 mg. Časnější odlišení od placeba bylo
pozorováno u dávky 200 mg ve 30 minutách studii SAMURAI; 18,6 % u 200 mg vs. 14,7 % u placeba; p = 0,014 ve studii SPARTAN
Tabulka 1. Studie SAMURAI a SPARTAN: Souhrn údajů o účinnosti

SAMURAI SPARTAN
lasmiditan
Placebo
lasmiditan
Placebo 100 mg 200 mg 50 mg 100 mg 200 mg
Bez bolesti po 2 hodinách
N28,2Bez MBS po 2 hodinách 
N40,9HodnotaÚleva od bolesti po 2 hodinách
n 56254,㄀ 
Obrázek 1. Podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo stavu bez migrenózní bolesti během 2 hodin ve
studiích SAMURAI a SPARTAN.


SAMURAI SPARTAN
‡ Statistická významnost pro 200 mg LTN vs. placebo; † Statistická významnost pro 100 mg LTN vs.
placebo: * Statistická významnost pro 50 mg LTN vs. placebo
Zkratky: LTN = lasmiditan

Studie konzistentnosti účinku
Ve studii hodnotící konzistentnost účinku byly u pacientů léčeny 4 záchvaty migrény lasmiditanem
100 mg, 200 mg nebo kontrolou dávku lasmiditanu 50 mg k léčbě buď třetího nebo čtvrtého záchvatu a placebo k léčbě ostatních
záchvatů. Zařazenou populaci tvořily převážně ženy průměrně 4,9 záchvatů migrény za měsíc v průběhu 3 měsíců před zařazením a průměrné celkové
skóre MIDAS 31,9. Ze studie nebyli vyřazeni pacienti s kardiovaskulárním onemocněním a 58,5 %
pacientů mělo kromě migrény ≥ 1 kardiovaskulární rizikový faktor, mezi něž patřil věk> 40 let
v anamnéze proti migréně a 65,0 % již užilo triptan. Nejvíce obtěžujícím příznakem
Koprimárními cílovými ukazateli byly podíl pacientů, kteří byli bez bolesti po 2 hodinách po dávce po
prvním záchvatu, a podíl pacientů, kteří byli bez bolesti alespoň při 2 ze 3 záchvatů, v porovnání
s placebem.

Studie splnila svůj primární a všechny hlavní sekundární cílové ukazatele. U obou dávek 100 mg
a 200 mg lasmiditanu bylo prokázáno statisticky a klinicky významné zlepšení podílu pacientů,
u nichž bylo dosaženo stavu bez bolesti, úlevy od bolesti těžké až těžké na mírnou až žádnou nebo z mírné na žádnouléčby a udržení stavu bez bolesti po 24 hodinách uveden na obrázku 2. Nástup úlevy od bolesti postupoval dle stejného vzorce jako stav bez bolesti při
dávce 50 mg a 100 mg a byl pozorováno dříve, ve 30 minutách, při dávce 200 mg vs. 14,0 % u placeba; p = 0,001
U obou dávek byla prokázána konzistentnost účinku se statisticky a klinicky významným zlepšením
podílu pacientů, u nichž bylo dosaženo stavu bez bolesti a úlevy od bolesti alespoň ve 2 ze 3 záchvatů

Tabulka 2. Studie CENTURION: Souhrn údajů týkajících se účinnosti

lasmiditan
100 mg 200 mg Placebo
Cílové ukazatele týkající se jednoho záchvatu
n = 419 n = 434 n = Stav bez bolesti 2 hodiny po podání dávky
v průběhu prvního záchvatu

Respondéři Úleva od bolesti 2 hodiny po podání dávky
v průběhu prvního záchvatu

Respondéři Hodnota pSetrvalý stav bez bolesti až 24 hodin po podání
dávky v průběhu prvního záchvatu

Respondéři Stav bez MBS za 2 hodiny po podání dávky
v průběhu prvního záchvatu n = 376 n = 395 n = Respondéři Cílové ukazatele týkající se konzistentnosti

Stav bez bolesti 2 hodiny po podání dávky
v alespoň 2 ze 3 záchvatů
n = 340 n = 336 n = Respondéři Úleva od bolesti 2 hodiny po podání dávky
v alespoň 2 ze 3 záchvatů
n = 332 n = 333 n = Respondéři
Obrázek 2. Podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo stavu bez migrenózní bolesti do 2 hodin ve studii
CENTURION.


‡ Statistická významnost pro 200 mg LTN vs. placebo; † Statistická významnost pro 100 mg LTN
vs. placebo
Zkratky: LTN 
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem RAYVOW u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě migrenózních
bolestí hlavy