Raxone Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika, jiná psychostimulancia a nootropika;
ATC kód: N06BX
Mechanismus účinku

Idebenon, benzochinon s krátkým řetězcem, je antioxidant, který v experimentálních podmínkách
deficience komplexu I umožňuje přenos elektronů přímo do komplexu III mitochondriálního
elektronového transportního řetězce, a tím obchází komplex I a obnovuje tvorbu buněčné energie
elektronového transportního řetězce, a tím obchází komplex I, který je postižen všemi třemi
primárními mutacemi mitochondriální DNA zodpovědnými za LHON, a obnovuje tvorbu ATP
v buňce.

Na základě tohoto biochemického působení může u pacientů s LHON idebenon reaktivovat živé,
avšak neaktivní retinální gangliové buňky příznaků, a na podílu poškozených retinálních gangliových buněk může idebenon vést k obnovení
zraku u pacientů se ztrátou zraku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinická bezpečnost a účinnost idebenonu u pacientů s LHON byly zkoumány v jedné dvojitě
zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii bezpečnost byly hodnoceny v otevřené studii po schválení přípravku bezpečnost byla hodnocena v neintervenční poregistrační studii bezpečnosti
Do studie RHODOS bylo zařazeno celkem 85 pacientů s LHON ve věku od 14 do 66 let s kteroukoli
ze 3 primárních mutací mtDNA nejvýše 5 let. Pacienti užívali buď přípravek Raxone 900 mg/den nebo placebo po dobu 24 týdnů
Primární cílový ukazatel „nejlepší obnova zrakové ostrosti“ byl definován jako výsledek u jednoho
oka s nejlepším zlepšením zrakové ostrosti podle tabulek ETDRS od zahájení studie do 24. týdne.
Hlavní sekundární cílový ukazatel „změna nejlepší zrakové ostrosti“ byl měřen jako rozdíl mezi
nejlepší zrakovou ostrostí buď na pravé, nebo na levé oko ve 24. týdnu studie ve srovnání s hodnotami
na počátku studie
Tabulka 1: RHODOS: Nejlepší zlepšení zrakové ostrosti a změna hodnoty nejlepší zrakové
ostrosti od zahájení studie do 24. týdne
Cílový ukazatel Primární cílový ukazatel:
Nejlepší zlepšení zrakové ostrosti
logMAR⨀p=0,Hlavní sekundární cílový ukazatel:
Změna nejlepší zrakové ostrosti
logMAR p=0,Analýzy na základě smíšeného modelu opakovaných měření
U jednoho pacienta v placebo skupině byla na počátku studie zaznamenána trvalá spontánní obnova zraku. Po vyřazení
tohoto pacienta bylo dosaženo podobných výsledků jako v ITT populaci. Podle očekávání byl rozdíl ve skupině léčené
idebenonem oproti skupině léčené placebem výraznější.
* logMAR – logaritmus minimálního úhlu rozlišení

Předběžná analýza v rámci studie RHODOS stanovila podíl pacientů s počáteční zrakovou ostrostí
≤0,5 logMAR na jednom oku, u kterých došlo ke zhoršení zrakové ostrosti, na ≥ 1,0 logMAR. V této
malé podskupině pacientů ≥ 1,0 logMAR, zatímco v placebo skupině došlo k tomuto zhoršení u 2 ze 2 pacientů.

V observační navazující studii při jedné návštěvě v rámci studie RHODOS bylo hodnocení zrakové
ostrosti u 58 pacientů provedeno v průměru za 131 týdnů od ukončení léčby, z čehož vyplývá, že
účinek přípravku Raxone může přetrvávat.

Post-hoc analýza reakce na léčbu byla provedena v rámci studie RHODOS hodnotící podíly pacientů
s klinicky relevantní obnovou zrakové ostrosti na alespoň jednom oku od počátku studie, která je
definována jako ina schopnost přečíst alespoň pět písmen na schématu z tabulky ETDRS, nebo iiostrosti o alespoň 10 písmen podle tabulky ETDRS. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2 včetně
podpůrných údajů získaných od 62 pacientů s LHON, kteří přípravek Raxone užívali v rámci
programu rozšířené dostupnosti, a od 94 neléčených pacientů v rámci průzkumu zaznamenaných
případů.

Tabulka 2: Podíl pacientů s klinicky relevantním zlepšením zrakové ostrosti po 6 měsících od
počátku studie
RHODOS Pacienti, kteří reagovali
na léčbu Program rozšířené
dostupnosti a průzkum
zaznamenaných případů
3URJUDPGRVWXSQRVWL3U$]NXPStSDG$Pacienti, kteří reagovali
na léčbu
Ve skupině EAP v rámci programu rozšířené dostupnosti se podíl pacientů, kteří reagovali na léčbu,
zvyšoval s délkou trvání léčby, a to z 19 ze 62 pacientů
Ve studii LEROS; do této otevřené studie bylo zařazeno 199 pacientů s LHON. Více než polovina z
nich přípravek Raxone v dávce 900 mg/den po dobu 24 měsíců. Přípravek Raxone byl podáván ve dávkách po 300 mg denně, vždy s jídlem.

Primární cílový parametr ve studii LEROS byl podíl očí, u kterých bylo ve 12. měsíci dosaženo
klinicky relevantního přínosu relevantnímu obnovení nebo klinicky relevantní stabilizaci kterých byla zahájena léčba přípravkem Raxone ≤ 1 rok po nástupu příznaků v porovnání s očima u
pacientů z externí kontrolní skupiny ve studii Natural History pacientů ve studii LEROS oproti 20,7 % očí u pacientů ve studii NH. Klinicky to představuje
relevantní 104% relativní zlepšení v porovnání se spontánním CRB, ke kterému může dojít u očí v
kontrolní skupině NH. Odhadovaný rozdíl mezi léčenými a kontrolními skupinami byl statisticky
významný
Jeden ze sekundárních cílových parametrů ve studii LEROS byl podíl očí s CRB u pacientů léčených
přípravkem Raxone > 1 rok po nástupu příznaků, s CRR VA od počátku studie nebo s CRS, u kterých
VA lepší než 1,0 logMAR na počátku studie byla zachována ve 12. měsíci v porovnání s externí
kontrolní skupinou NH. CRB byl zjištěn u 50,3 % očí u pacientů ve studii LEROS a u 38,6 % očí u
pacientů ve studii NH. Rozdíl mezi těmito dvěma skupinami byl statisticky významný ve prospěch
přípravku Raxone; představoval p-hodnotu 0,0087 a OR [95% CI] 1,925 [1,179, 3,173].

Celkem 198 pacientů bylo léčeno přípravkem Raxone a bylo zahrnuto do bezpečnostní populace.
Průměrné trvání léčby u bezpečnostní populace bylo 589,17 dne ekvivalent celkové expozice 319,39 pacientoroků. Celkem 154 po > 12 měsíců. Celkem 149 > 24 měsíců to bylo 106 léčbě. Hlášené nežádoucí účinky léčených přípravkem Raxone hlásilo závažné AE. Čtyřicet devět považované zkoušejícím za související s léčbou. U dvaceti sedmi nežádoucím příhodám a deset přípravkem. U pacientů s LHON zařazených do studie LEROS nevznikly žádné bezpečnostní obavy.

PAROS byla poregistrační neintervenční studie bezpečnosti, jejímž cílem bylo shromáždit dlouhodobé
údaje o bezpečnosti a účinnosti v běžných klinických podmínkách u pacientů, kterým byl přípravek
Raxone předepsán k léčbě LHON. Studie probíhala ve 26 centrech v 6 evropských zemích Itálie, Německo, Nizozemsko, Rakousko a Řecko
V dlouhodobé studii bezpečnosti PAROS bylo přípravkem Raxone léčeno celkem 224 pacientů
s LHON s mediánem věku 32,2 let na počátku studie. Všichni byli zařazeni do souboru pro analýzu
bezpečnosti. Více než polovina pacientů T14484C, 14,3 % mutaci G3460A a 12,1 % jiné mutace. Doba léčby těchto pacientů je uvedena
v tabulce 3 níže.

Tabulka 3: Doba léčby Doba léčby Pacienti bez předchozí
léčby idebenonem
Pacienti, kteří již v minulosti
podstoupili léčbu idebenonem
Všichni
pacienti
n 39 185 1. den 39 ≥ 6 měsíců 35 ≥ 12 měsíců 30 ≥ 18 měsíců 20 ≥ 24 měsíců 14 ≥ 30 měsíců 8 ≥ 36 měsíců 8 Průměrná doba expozice je 765,4 dne
Dlouhodobý bezpečnostní profil přípravku Raxone při léčbě pacientů s LHON byl hodnocen při
užívání přípravku v podmínkách běžné klinické péče.

Celkem 130 pacientů během léčby Padesát pacientů zkoušejícím považovány za související s léčivem. U třiceti čtyř pacientů celkem 39 nežádoucích příhod, které vedly k přerušení léčby přípravkem Raxone. U dvaceti pěti
pacientů
Ve studii došlo k jednomu úmrtí, a to u 81letého pacienta, který zemřel na karcinom prostaty
v terminálním stádiu, což zkoušející vyhodnotil jako nesouvisející s přípravkem Raxone.

Při dlouhodobé léčbě přípravkem Raxone ve studii PAROS za podmínek běžné klinické péče nebyly
u pacientů s LHON zjištěny žádné nové skutečnosti, které by vyvolávaly obavy ohledně bezpečnosti
pacientů. Bezpečnostní profil přípravku Raxone pozorovaný ve studii PAROS byl podobný profilu
z předchozí otevřené studie
Pediatrická populace

V klinických studiích Friedreichovy ataxie užívalo idebenon v dávce ≥ 900 mg/den po dobu až měsíců 32 pacientů ve věku 8 až 11 let a 91 pacientů ve věku 12 až 17 let.
Ve studii RHODOS a v rámci programu rozšířené dostupnosti u pacientů s LHON užívali idebenon
v dávce 900 mg/den po dobu až 33 měsíců celkem 3 pacienti ve věku 9 až 11 let a 27 pacientů ve věku
12 až 17 let. Do studie PAROS bylo zařazeno pouze devět pacientů mladších 14 let a ti dostávali
přípravek Raxone v dávce 900 mg/den.

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“.
Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění nebylo možné získat úplné informace o
tomto léčivém přípravku.
Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace
a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.