Ravalsyo Interakce

Související s přípravkem Ravalsyo

Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem Ravalsyo a dalšími léčivými přípravky.

Související se složkou valsartan

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) s ARB, inhibitory ACE nebo aliskirenem
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu
je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce
ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz
body 4.3, 4.4 a 5.1).

Souběžné použití není doporučeno

Lithium
Reverzibilní vzrůst koncentrací lithia v séru a jeho toxicity byl zaznamenán během souběžného použití
lithia s inhibitory ACE. Vzhledem k nedostatku zkušeností se souběžným použitím valsartanu a lithia
se tato kombinace nedoporučuje. Pokud je použití této kombinace nezbytné, je doporučeno důsledně
monitorovat hladiny lithia v séru.

Diuretika šetřící draslík, suplementy obsahující draslík, náhrady soli obsahující draslík a jiné látky,
které mohou zvyšovat hladiny draslíku
Pokud je užívání léčivého přípravku, který ovlivňuje hladiny draslíku, v kombinaci s valsartanem
nezbytné, je doporučeno monitorovat hladiny draslíku v plazmě.

Při souběžném použití je vyžadována opatrnost

Nesteroidní antiflogistika (NSAID), včetně selektivních inhibitorů COX-2, kyseliny acetylsalicylové


>3 g/den a neselektivních NSAID
Při souběžném podání antagonistů angiotensinu II s NSAID může dojít k oslabení účinku proti
hypertenzi. Navíc může souběžné použití antagonistů angiotensinu II a NSAID vést ke zvýšenému riziku
zhoršení funkce ledvin a ke zvýšení hladin draslíku v séru. Proto je na začátku léčby doporučeno
monitorování funkce ledvin stejně tak jako dostatečná hydratace pacienta.

Transportéry
In vitro data naznačují, že valsartan je substrátem jaterního absorpčního transportního systému
OATP1B1/OATP1B3 a jaterního efluxního transportéru MRP2. Klinický význam tohoto nálezu není
znám. Souběžné podání inhibitorů absorpčních transportérů (např. rifampicin, cyklosporin) nebo
efluxních transportérů (např. ritonavir) může zvýšit systémovou expozici valsartanu. Při zahájení nebo
ukončení souběžné léčby těmito látkami je nutná odpovídající péče.

Další
Ve studiích lékových interakcí s valsartanem nebyly nalezeny klinicky signifikantní interakce valsartanu
a následujícími látkami: cimetidin, warfarin, furosemid, digoxin, atenolol, indometacin,
hydrochlorothiazid, amlodipin a glibenklamid.

Pediatrická populace
U hypertenze dětí a dospívajících, u kterých jsou časté výchozí renální abnormality, je doporučena
opatrnost při souběžném užití valsartanu a jiných látek, které inhibují renin-angiotensin-aldosteronový
systém, což může zvýšit sérový draslík. Ledvinné funkce a hladiny draslíku v séru mají být důkladně
monitorovány.

Související se složkou rosuvastatin

Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na rosuvastatin

Transportní inhibitory: Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny včetně hepatálního
absorpčního proteinu OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Souběžné podávání rosuvastatinu
s léčivými přípravky, které inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke zvýšeným plazmatickým
koncentracím rosuvastatinu a zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).

Cyklosporin: Souběžné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu vedlo k sedminásobnému zvýšení
plazmatických koncentrací rosuvastatinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz Tabulka 1).
Rosuvastatin je kontraindikován u pacientů léčených cyklosporinem (viz bod 4.3). Souběžné podávání
nemělo vliv na plazmatické koncentrace cyklosporinu.

Inhibitory proteáz: Souběžné používání rosuvastatinu a inhibitorů proteáz může značně zvýšit expozici
rosuvastatinu, i když je přesný mechanismus interakce neznámý (viz Tabulka 1). Ve farmakokinetické
studii se zdravými dobrovolníky se souběžné podávalo 10 mg rosuvastatinu a kombinačního přípravku
dvou proteázových inhibitorů (300 mg atazanaviru/100 mg ritonaviru) bylo spojeno přibližně se
3násobným, resp. 7násobným zvýšením AUC rosuvastatinu, resp. Cmax. Souběžné podávání
rosuvastatinu a některých kombinací inhibitorů proteáz je možné pouze po pečlivém zvážení úpravy
dávky rosuvastatinu na základě očekávaného zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a 4.Tabulka 1).

Gemfibrozil a další přípravky na snížení hladiny lipidů: Souběžné podávání rosuvastatinu
a gemfibrozilu vedlo ke 2násobným hodnotám Cmax a AUC rosuvastatinu (viz bod 4.4).
Na základě údajů získaných ze specifických interakčních studií se neočekává žádná farmakokineticky
významná interakce s fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické interakce. Gemfibrozil,
fenofibrát, další fibráty a dávky niacinu (kyseliny nikotinové), které snižují hladinu lipidů (≥ 1 g/den),
zvyšují riziko myopatie při podávání souběžně s inhibitorem HMG-CoA reduktázy pravděpodobně
proto, že mohou vyvolat myopatii, i když se podávají samostatně. Dávky 30 mg a 40 mg jsou
kontraindikovány při souběžném používání fibrátu (viz body 4.3 a 4.4). Počáteční dávka u těchto
pacientů má být 5 mg.



Ezetimib: Souběžné používání rosuvastatinu 10 mg a ezetimibu 10 mg vedlo k 1,2násobnému zvýšení
AUC rosuvastatinu u pacientů s hypercholesterolemií (Tabulka 1). Nicméně farmakodynamickou
interakci ve smyslu nežádoucích účinků mezi přípravkem Ravalsyo a ezetimibem nelze vyloučit (viz
bod 4.4).

Antacida: Souběžné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého
a hydroxidu hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento
vliv byl menší, pokud bylo antacidum podáno 2 hodiny po podání přípravku Ravalsyo. Klinický význam
této interakce se nezkoumal.

Erythromycin: Souběžné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo ke 20% zmenšení AUC a 30%
snížení hodnoty Cmax rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva vyvolané
erythromycinem.

Enzymy cytochromu P450: Výsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani
inhibitorem, ani induktorem isoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým
substrátem pro tyto isoenzymy. Z tohoto důvodu se interakce na podkladě metabolismu
zprostředkovaného cytochromem P450 neočekávají. Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor
CYP2C9 a CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány klinicky
významné interakce.

Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též Tabulka 1): Pokud je nutné souběžně
podávat rosuvastatin s jinými léčivými přípravky známými, že zvyšují expozici rosuvastatinu,
dávkování rosuvastatinu musí být upraveno. V případě, že je očekávané zvýšení expozice rosuvastatinu
(AUC) přibližně 2násobné a vyšší, podává se úvodní dávka rosuvastatinu 5 mg. Maximální denní dávka
rosuvastatinu se upraví tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu nepřekročila expozici při podávání
denní dávky rosuvastatinu 40 mg podávané bez interagujících léčivých přípravků, např. dávka 20 mg
rosuvastatinu s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a dávka 10 mg rosuvastatinu s kombinací
atazanavir/ritonavir (3,1násobné zvýšení).

Tikagrelor: Tikagrelor může ovlivnit vylučování rosuvastatinu ledvinami, což zvyšuje riziko akumulace
rosuvastatinu. V některých případech vedlo souběžné podávání tikagreloru a rosuvastatinu ke snížení
funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK a k rhabdomyolýze.

Pokud léčivý přípravek zvyšuje AUC rosuvastatinu méně než 2násobně, není nutné upravovat úvodní
dávku, avšak je třeba opatrnosti při zvýšení dávky rosuvastatinu nad 20 mg.

Tabulka 1: Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC;
v pořadí snižující se velikosti) z publikovaných klinických studií
2násobné nebo více než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim rosuvastatinu Změna AUC* rosuvastatinu
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
(400 mg/100 mg/100 mg) + voxilaprevir
(100 mg) OD po dobu 15 dnů
10 mg, jednorázově 7,4násobný↑
cyklosporin 75 mg BID až 200 mg BID,
měsíců
10 mg OD, 10 dnů 7,1násobný↑
darolutamid 600 mg BID, 5 dnů 5 mg, jednorázově 5,2násobný↑
regorafenib 160 mg OD, 14 dnů 5 mg, jednorázově 3,8násobný↑
atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD,
dnů
10 mg, jednorázově 3,1násobný↑
velpatasvir 100 mg OD 10 mg, jednorázově 2,7násobný↑


2násobné nebo více než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
ombitasvir 25 mg/paritaprevir
150 mg/ritonavir 100 mg OD/dasabuvir
400 mg BID, 14 dnů
mg, jednorázově 2,6násobný↑
grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD,
11 dnů
10 mg, jednorázově 2,3násobný↑
glekaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg
OD, 7 dnů
mg OD, 7 dnů 2,2násobný↑
lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID,
17 dnů
20 mg OD, 7 dnů 2,1násobný↑
klopidogrel 300 mg iniciální dávka,
pokračovací dávka 75 mg za 24 hodin
20 mg, jednorázově 2násobný↑
Méně než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim rosuvastatinu Změna AUC* rosuvastatinu
gemfibrozil 600 mg BID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 1,9násobný↑
eltrombopag 75 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově 1,6násobný↑
darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID,
dnů
10 mg OD, 7 dnů 1,5násobný↑
tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID,
11 dnů
10 mg, jednorázově 1,4násobný↑
dronedaron 400 mg BID není známo 1,4násobný↑
itrakonazol 200 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově 1,4násobný↑**
ezetimib 10 mg OD, 14 dnů 10 mg, OD, 14 dnů 1,2násobný↑**
Snížení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim rosuvastatinu Změna AUC* rosuvastatinu
erythromycin 500 mg QID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 20%
baikalin 50 mg TID, 14 dnů 20 mg, jednorázově 47%
*Údaje uvedené jako × násobek představují poměr mezi souběžným podáváním a samotným
rosuvastatinem. Údaje uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému
rosuvastatinu. Zvýšení je uvedeno jako „“, snížení jako „“.
**Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje
nejvýznamnější poměr.
AUC = plocha pod křivkou; OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně;
QID = čtyřikrát denně

Následující léčivé přípravky/jejich kombinace nemají klinicky významný vliv na AUC rosuvastatinu při
souběžném podávání: aleglitazar 0,3 mg po dobu 7 dnů; fenofibrát 67 mg TID po dobu 7 dnů; flukonazol
200 mg OD po dobu 11 dnů; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID po dobu 8 dnů; ketokonazol
200 mg BID po dobu 7 dnů; rifampicin 450 mg OD po dobu 7 dnů; silymarin 140 mg TID po dobu dnů.

Vliv rosuvastatinu na souběžně podávané léčivé přípravky

Antagonisté vitamínu K: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby
přípravkem či zvýšení dávky přípravku Ravalsyo u pacientů souběžně léčených antagonisty vitaminu K
(např. warfarin nebo jiná kumarinová antikoagulancia) vést ke zvýšení protrombinového času (INR -
International Normalised Ratio). Přerušení léčby přípravkem Ravalsyo nebo snížení dávky může vést
ke snížení INR. Za těchto okolností je vhodné monitorování INR.

Perorální antikoncepce/substituční hormonální léčba: Souběžné podávání rosuvastatinu a perorálních
kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC ethinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Toto zvýšení hladin
v plazmě je třeba brát v úvahu při určení dávek perorálního kontraceptiva. U pacientek užívajících


souběžně rosuvastatin a substituční hormonální léčbu nejsou dostupné farmakokinetické údaje, a proto
se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému efektu. Tato kombinace se však podávala velkému počtu
žen v klinických studiích a byla dobře tolerována.

Jiné léčivé přípravky

Digoxin: Na základě údajů získaných ze specifických interakčních studií se neočekává žádná klinicky
významná interakce s digoxinem.

Kyselina fusidová: Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při souběžném systémovém podávání
kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci
farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto
kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba rosuvastatinem. Viz také bod 4.4.

Pediatrická populace: Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí
u pediatrické populace není znám.