Ravalsyo Bezpečnost (v těhotenství)

Valsartan

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka.
Mateřské toxické dávky u potkanů (600 mg/kg/den) během posledních dní březosti a během kojení vedly
ke snížení přežívání, menším přírůstkům hmotnosti a opožděnému vývoji (odstouplé boltce a otevření
ušního kanálu) mláďat (viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů (600 mg/kg/den) jsou přibližně
osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě vztahu mg/m2 (kalkulace
předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg).
V neklinických bezpečnostních studiích způsobily vysoké dávky valsartanu (200 až 600 mg/kg tělesné
hmotnosti) u potkanů redukci parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit) a byly
prokázány změny v hemodynamice ledvin (lehce zvýšená hladina močoviny v plazmě a hyperplazie
ledvinných tubulů a bazofilie u samců). Tyto dávky u potkanů (200 až 600 mg/kg/den) jsou přibližně


šesti až osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě vztahu mg/m2 (kalkulace
předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg).
U kosmanů užívajících obdobné dávky došlo k obdobným, ale závažnějším změnám, především
v ledvinách, kde tyto změny vedly k nefropatii se zvýšenou hladinou močoviny a kreatininu.
Hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin byla pozorována také u obou druhů. Všechny změny jsou
způsobeny farmakologickým účinkem valsartanu, který způsobuje prodlouženou hypotenzi, především
u kosmanů. Při užívání terapeutických dávek u lidí nemá pravděpodobně hypertrofie
juxtaglomerulárních buněk ledvin žádnou relevanci.

Pediatrická populace
Perorální denní dávka valsartanu v dávkách méně než 1 mg/kg/den (což je cca 10–35 % maximální
doporučené dávky u dětí 4 mg/kg/den stanovené na základě systémové expozice) mělo u čerstvě
narozených/mladých potkanů (od 7. postnatálního dne do dne 70) za následek perzistentní nevratné
poškození ledvin. Tyto účinky ukazují na očekávaný přehnaný farmakologický efekt inhibitorů
angiotensin-konvertujícího enzymu a blokátorů receptoru typu 1 angiotensinu II; takovýto účinek byl
pozorován, jestliže byli potkani léčeni po dobu prvních 13 dnů života.
Tato doba se shoduje s 36 týdenním těhotenstvím u žen, které může být příležitostně prodlouženo až na
44 týdnů po početí u lidí. Potkani zahrnuti do valsartanové studie mladých potkanů byli léčeni do dne
70 a účinek na dozrávání ledvin (postnatálně 4–6 týdnů) nemohl být vyloučen. Dozrávání funkce ledvin
je proces pokračující v průběhu prvního roku života u lidí. Z toho vyplývá, že klinická relevance pro
děti < 1 rok nemůže být vyloučena, na druhé straně předklinická data neprokázala bezpečnostní riziko
pro dětí starší než 1 rok.

Rosuvastatin

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity
a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Specifické testy
na účinky na hERG nebyly hodnoceny. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických
studiích, avšak vyskytly se ve studiích na zvířatech při systémové expozici podobné expozici při
klinickém podávání, a které mohou být důležité pro klinické použití: histopatologické změny jater
ve studiích na toxicitu po opakovaném podání u myší, potkanů a v menší míře na žlučník u psů, ale
nikoliv u opic, pravděpodobně v důsledku farmakologického působení rosuvastatinu. U opic a psů byla
ve vyšších dávkách pozorována testikulární toxicita. Reprodukční toxicita byla pozorována u potkanů
při dávkách toxických pro samice, doprovázená nižším počtem vrhů, nižší hmotností vrhů a sníženým
přežíváním mláďat. Tyto účinky byly pozorovány při systémové expozici samic dávkám, které
několikanásobně převyšovaly úroveň terapeutické expozice u lidí.