Pradaxa Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání je dabigatran-etexilát rychle aúplně konvertován na dabigatran, který je účinnou
formou vplazmě. Hydrolytické štěpení proléčiva dabigatran-etexilátu na aktivní dabigatran, které je
katalyzováno esterázou, představuje hlavní metabolickou reakci. Absolutní biologická dostupnost
dabigatranu po perorálním podání přípravku Pradaxa byla přibližně 6,5%.
Po perorálním podání přípravku Pradaxa zdravým dobrovolníkům je farmakokinetický profil
dabigatranu vplazmě charakterizován rychlým nárůstem plazmatických koncentrací sdosažením Cmax
do 0,5až 2,0hodin po podání.
Absorpce
Studie hodnotící pooperační vstřebávání dabigatran-etexilátu 1-3hodiny po chirurgickém výkonu
prokázala jeho relativně pomalou absorpci vporovnání se zdravými dobrovolníky. Objevil se plynulý
profil plazmatických koncentrací včase sabsencí výrazných vrcholových plazmatických koncentrací.
Vrcholových plazmatických koncentrací je vpooperačním období dosaženo za 6hodin po podání díky
přispívajícím faktorům, jako je anestezie, paréza GItraktu avliv chirurgického výkonu, ato nezávisle
na perorální formě léčivého přípravku. Vdalší studii bylo prokázáno, že zpomalení aopoždění
absorpce se obvykle objevuje pouze vden operace. Vnásledujících dnech je absorpce dabigatranu
rychlá sdosažením vrcholových plazmatických koncentrací za 2hodiny po podání léčivého přípravku.
Jídlo neovlivňuje biologickou dostupnost dabigatran-etexilátu, ale zpožďuje čas dosažení maximální
plazmatické koncentrace o2hodiny.
Hodnoty CmaxaAUC byly úměrné dávce.
Biologická dostupnost po perorálním podání může být zvýšena o75% po podání jedné dávky
ao37% vrovnovážném stavu ve srovnání sreferenční tobolkou, pokud jsou pelety přijímány bez
HPMC celistvost HPMC tobolky, aby se zabránilo nežádoucímu zvýšení biologické dostupnosti
dabigatran-etexilátu Distribuce
Učlověka byla zjištěna nízká vazba dabigatranu na plazmatické bílkoviny koncentraci. Distribuční objem dabigatranu 60-70l převyšuje objem celkové tělesné vody, což svědčí
ostředně významné tkáňové distribuci dabigatranu.
Biotransformace
Metabolismus avylučování dabigatranu bylo hodnoceno po podání jedné intravenózní dávky
radioaktivně značeného dabigatranu uzdravých jedinců mužského pohlaví. Po podání intravenózní
dávky byla radioaktivita spojená sdabigatranem vylučována zejména do moči vyloučilo 6% podané dávky. Celkové množství zpětně zachycené radioaktivity kolísalo mezi 88-94%
podané dávky za 168hodin po jejím podání.
Dabigatran podléhá konjugaci, přičemž vznikají farmakologicky aktivní acylglukuronidy. Existují
čtyři polohové izomery, 1-O-, 2-O-, 3-O-a4-O-acylglukuronid, ana každý znich připadá méně než
10% zcelkového množství dabigatranu vplazmě. Stopy dalších metabolitů byly zjistitelné jen vysoce
citlivými analytickými metodami. Dabigatran je vylučován zejména vnezměněné formě močí
rychlostí přibližně 100ml/min, což odpovídá rychlosti glomerulární filtrace.
Eliminace
Plazmatické koncentrace dabigatranu vykázaly biexponenciální pokles sprůměrným terminálním
poločasem 11hodin uzdravých jedinců vyššího věku. Po opakovaném podání dávek byl pozorován
terminální poločas okolo 12-14hodin. Poločas nebyl závislý na dávce. Poločas se prodlužuje při
poruše funkce ledvin, což ukazuje tabulkaZvláštní populace
Insuficience ledvin
Ve studiích fázeI je expozice 2,7krát vyšší udospělých dobrovolníků se středně těžkou insuficiencí ledvin 30a50ml/minUnízkého počtu dospělých dobrovolníků stěžkou insuficiencí ledvin expozice parametry zjištěné upopulace bez insuficience ledvin Tabulka16:Poločas celkového dabigatranu uzdravých jedinců ajedinců sporuchou funkce
ledvin
Rychlost glomerulární filtrace
[ml/min]
g průměr poločas
[h]
≥8013,4 otevřené, randomizované farmakokinetické studii upacientů sNVFS stěžkou poruchou funkce ledvin
vdávce 75mg dvakrát denně.
Tento režim vedl ke geometrické průměrné minimální koncentraci 155ng/ml ihned před podáním další dávky, ageometrické průměrné maximální koncentraci 202ng/ml 70,6%Clearance dabigatranu při hemodialýze byla hodnocena u7dospělých pacientů vkonečném stádiu
renálního onemocnění dialyzačního roztoku 700ml/min po dobu čtyř hodin apři krevním průtoku buď 200ml/min nebo
350-390ml/min. To vedlo kodstranění 50% až 60% koncentrace dabigatranu. Množství látky
odstraněné dialýzou je úměrné rychlosti krevního průtoku až khodnotě rychlosti krevního průtoku
300ml/min. Antikoagulační aktivita dabigatranu klesla sklesajícími plazmatickými koncentracemi
aFK/FD Starší pacienti
Studie farmakokinetiky fázeI provedené specificky ujedinců ve vyšším věku prokázaly zvýšení
hodnot AUC o40až60% azvýšení hodnot Cmaxovíce než 25% ve srovnání smladými jedinci.
Vliv věku na expozici dabigatranu byl potvrzen ve studii RE-LY asi o31% vyššími minimálními
koncentracemi ujedinců ve věku 75let astarších aasi o22% nižšími minimálními hladinami
ujedinců mladších než 65let ve srovnání sjedinci ve věku mezi 65 a75lety Porucha funkce jater
Nebyla zjištěna žádná změna vexpozici dabigatranu u12dospělých jedinců se středně těžkou
insuficiencí jater Tělesná hmotnost
Minimální koncentrace dabigatranu byly asi o20% nižší udospělých pacientů stělesnou hmotností
>100kg ve srovnání spacienty ohmotnosti 50-100kg. Většina jedinců hmotnostní kategorie ≥50kg až <100kg avtéto skupině nebyly zjištěny zjevné rozdíly Pohlaví
Expozice léčivé látce byla ve studiích primární prevence žilní tromboembolie asi o40% až 50%
vyšší užen anedoporučuje se žádná úprava dávky.
Etnický původ
Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými,
hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty, pokud jde ofarmakokinetiku afarmakodynamiku
dabigatranu.
Pediatrická populace
Perorální podávání dabigatran-etexilátu podle protokolem definovaného dávkovacího algoritmu vedlo
kexpozici vrozsahu pozorovaném udospělých sDVT/PE. Na základě sdružené analýzy
farmakokinetických údajů ve studiích DIVERSITY a 1160.108 byly pozorované geometrické průměry
minimálních expozic 53,9ng/ml, 63,0ng/ml a 99,1ng/ml upediatrických pacientů sVTE ve věku až <2 roky, od 2 do <12 let a od 12 do <18 let.
Farmakokinetické interakce
Studie interakcí invitroneprokázaly žádnou inhibici nebo indukci hlavních izoenzymů
cytochromuP450. To bylo potvrzeno invivostudiemi uzdravých dobrovolníků, ukterých nebyly
zjištěny žádné interakce mezi touto léčbou anásledujícími léčivými látkami: atorvastatin digoxin