Posaconazole msn Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické / farmakodynamické vztahy
Byla pozorována korelace mezi celkovou expozicí léčivého přípravku dělenou MIC (AUC/MIC)
a klinickým výsledkem. Kritický poměr pro subjekty s infekcí houbami rodu Aspergillem byl okolo
200. Je obzvláště důležité snažit se zajistit, aby u pacientů s infekcí houbami rodu Aspergillem byly
dosaženy maximální plazmatické hladiny (viz body 4.2 a 5.2 pro doporučené dávkovací režimy).

Distribuce
Po podání 300 mg posakonazolu v koncentrátu pro infuzní roztok trvajícím 90 minut byla průměrná
hodnota maximálních koncentrací na konci infuze 3280 ng/ml (74 % CV). Po jednorázovém a
opakovaném podání v terapeutickém rozmezí (200 až 300 mg) vykazuje posakonazol farmakokinetiku
závislou na dávce. Posakonazol má distribuční objem 261 litrů, což ukazuje na extravaskulární
distribuci.

Posakonazol se ve velké míře váže na proteiny (> 98 %), především na sérový albumin.

Biotransformace
Posakonazol nemá žádné významné cirkulující metabolity. Většina cirkulujících metabolitů jsou
glukuronidové konjugáty posakonazolu, bylo pozorováno jen malé množství oxidativních metabolitů
(zprostředkovaných CYP450). Metabolity vylučované močí a stolicí představují přibližně 17 %
radioaktivně značené dávky podané v perorální suspenzi.

Eliminace
Posakonazol se po podání 300 mg v koncentrátu pro infuzní roztok pomalu eliminuje s průměrnou
hodnotou poločasu (t½) 27 hodin a průměrnou hodnotou clearance 7,3 l/hod. Po podání 14C
posakonazolu ve formě perorální suspenze byla radioaktivita koncentrována především ve stolici (% radioaktivně označené dávky), kde hlavní složkou byla mateřská látka (66 % radioaktivně označené
dávky). Renální clearance je vedlejší eliminační cestou, se 14 % radioaktivně označené dávky
vyloučené močí (< 0,2 % radioaktivně označené dávky je mateřská látka). Rovnovážného stavu se při
dávce 300 mg dosáhne 6.den (podávání jednou denně po dávce podané dvakrát denně 1. den).

Plazmatická koncentrace posakonazolu po podání posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní
roztok v jedné dávce se zvýšila více než dávce úměrným způsobem v rozsahu 50 - 200 mg; pro
srovnání, na dávce závislé zvýšení bylo pozorováno v rozmezí 200 - 300 mg.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Na základě populačního farmakokinetického modelu hodnocení farmakokinetiky posakonazolu byla
u pacientů, kterým byl podáván posakonazol ve formě koncentrátu pro infuzní roztok nebo tablet
v dávce 300 mg jednou denně následující po dávkování dvakrát denně v 1. den na léčbu invazivní
aspergilózy a profylaxe invazivních mykotických infekcí, predikována koncentrace posakonazolu
v ustáleném stavu.

Tabulka 8. Populační predikovaný medián (10. percentil, 90. percentil) plazmatických koncentrací
posakonazolu v ustáleném stavu u pacientů po podávání posakonazolu ve formě koncentrátu pro
infuzní roztok nebo tablet v dávce 300 mg denně (dvakrát denně v 1. den)


Režim Populace Cav (ng/ml) Cmin (ng/ml)
Tablety
(nalačno)
Profylaxe 1,(874; 2,690)
1,(667; 2,400)
Léčba invazivní
aspergilózy
1,780
(879; 3,540)
1,490
(663; 3,230)
Koncentrát pro
infuzní roztok
Profylaxe 1,890
(1,100; 3,150)
1, (745; 2,660)
Léčba invazivní
aspergilózy
2,240
(1,230; 4,160)
1,780
(874; 3,620)


Populační farmakokinetická analýza posakonazolu u pacientů naznačuje, že rasa, pohlaví, porucha
funkce ledvin a onemocnění (profylaxe nebo léčba) nemají žádný klinicky významný vliv na
farmakokinetiku posakonazolu.

Děti (< 18 let)

S posakonazolem ve formě koncentrátu pro infuzní roztok jsou k dispozici omezené (n=3) pediatrické
zkušenosti (viz body 4.2 a 5.3).

Průměrné hodnoty farmakokinetických parametrů po opakovaném podání dávek posakonazolu ve
formě koncentrátu pro infuzní roztok a posakonazolu ve formě enterosolventního prášku
a rozpouštědla pro perorální suspenzi u pediatrických pacientů s neutropenií ve věku od 2 let do méně
než 18 let jsou znázorněny v tabulce 9. Pacienti byli zařazeni do 2 věkových skupin a dostávali
posakonazol ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro
perorální suspenzi v dávce 6 mg/kg (maximálně 300 mg) jednou denně (dvakrát denně 1.den) (viz
bod 5.1).

Tabulka 9. Souhrn geometrických průměrů farmakokinetických parametrů v ustáleném stavu
(% geometrických CV) po opakovaném podávání posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní
roztok a posakonazolu ve formě enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi
v dávce 6 mg/kg u pediatrických pacientů s neutropenií nebo očekávanou neutropenií

Věková
skupina
Typ
dávky
N AUC0-
24 hod
(ng·hod/ml)
Cav*
(ng/ml)
Cmax
(ng/ml)
Cmin
(ng/ml)
Tmax
†
(hod)
CL/F‡
(l/hod)
až <7 let IV 17 31,(48.9)
1,(48.9)
3,(54.1)
(104.8)
1.(1.57-
1.83)
3.(49.3)
PFS 7 23,(47.3)
(47.3)
1,(43.4)
(68.8)
4.(2.17-
7.92)
4.(35.2)
až 17 let IV 24 44,(41.5)
1,(41.5)
3,(39.4)
1,(60.4)
1.(1.33-
6.00)
4.(55.7)
PFS 12 25,(184.3)
1,(184.3)
1,(178.5)
(300.6)
2.(0.00-
4.00)
8.(190.3)
IV= posakonazol ve formě koncentrátu pro infuzní roztok; PFS= posakonazol ve formě
enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi; AUC0-24hod = plocha pod křivkou
závislosti plazmatické koncentrace na čase 0 do 24 hod; Cmax = maximální pozorovaná plazmatická
koncentrace; Cmin = minimální pozorovaná plazmatická koncentrace; Tmax = doba maximální
pozorované koncentrace; CL /F = zdánlivá clearance celého těla
* Cav = plazmatická koncentrace průměrovaná časem (t.j. AUC0-24 hod/24hod)
† Medián (minimum-maximum)
‡ Clearance (CL pro IV a CL/F pro PFS)

Na základě populačního farmakokinetického modelu hodnotícího farmakokinetiku posakonazolu
a předpovídajícího expozici u pediatrických pacientů je dosaženo cílové hodnoty průměrné
koncentrace expozice posakonazolem v ustáleném stavu (Cav) přibližně 1 200 ng/ml a Cav ≥ 500 ng/ml
u přibližně 90 % pacientů s doporučenou dávkou posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní
roztok a enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi. Simulace využívající
populačního farmakokinetického modelu předpovídají Cav ≥ 500 ng/ml u 90 % pediatrických pacientů
vážících nejméně 40 kg po podání dávky posakonazolu pro dospělé ve formě enterosolventních tablet
(300 mg dvakrát denně 1. den a 300 mg jednou denně od druhého dne).


Populační farmakokinetická analýza posakonazolu u pediatrických pacientů naznačuje, že věk,
pohlaví, poškození ledvin a etnická příslušnost nemají klinicky významný vliv na farmakokinetiku
posakonazolu.

Pohlaví
Farmakokinetika posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok je u mužů i žen srovnatelná.

Starší pacienti
Mezi geriatrickými a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly z hlediska
bezpečnosti.

Populační farmakokinetický model posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet
naznačuje, že clearance posakonazolu souvisí s věkem. Cav posakonazolu je obecně srovnatelná
u mladších a starších pacientů (ve věku ≥ 65 let), avšak Cav je zvýšená o 11 % u velmi starých
pacientů (≥ 80 let). Proto je doporučeno pozorně sledovat velmi staré pacienty (≥ 80 let) pro výskyt
nežádoucích účinků.

Farmakokinetika posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok je srovnatelná u mladých a
starších pacientů (ve věku ≥ 65 let).

Rozdíly farmakokinetiky na základě věku nejsou považované za klinicky relevantní, proto není
vyžadována úprava dávky.

Rasa
Ohledně rozdílů mezi různými rasami není pro posakonazol ve formě koncentrátu pro infuzní
roztok k dispozici dostatek údajů.

U subjektů černošské rasy byl pozorován mírný pokles (16 %) AUC a Cmax posakonazolu ve formě
perorální suspenze ve srovnání s bělochy. Nicméně bezpečnostní profil posakonazolu u černochů
a bělochů byl podobný.

Tělesná hmotnost
Populační farmakokinetický model posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet
naznačuje, že clearance posakonazolu souvisí s tělesnou hmotností. Cav je u pacientů s tělesnou
hmotností > 120 kg snížená o 25 % a u pacientů < 50 kg zvýšená o 19 %.
Proto se u pacientů s tělesnou hmotností vyšší než 120 kg navrhuje pečlivé sledování kvůli
propuknutí mykotických infekcí.

Porucha funkce ledvin
Po podání jednorázové dávky posakonazolu ve formě perorální suspenze nebyl pozorován žádný vliv
lehké až středně těžké poruchy funkce ledvin (n = 18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) na farmakokinetiku
posakonazolu; proto není potřeba žádné úpravy dávkování. U subjektů s těžkou poruchou funkce
ledvin (n = 6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m2) byla AUC posakonazolu velmi proměnlivá [> 96 % CV
(koeficient variance)] ve srovnání s ostatními renálními skupinami [< 40 % CV]. Nicméně protože
posakonazol není významně vylučován ledvinami, vliv těžké poruchy funkce ledvin na
farmakokinetiku posakonazolu není tedy předpokládán a není doporučena žádná úprava dávek.
Posakonazol není odstraňován z krve hemodialýzou. Kvůli variabilitě v expozici musí být pacienti
s těžkou poruchou funkce ledvin pečlivě sledováni s ohledem na průlomové mykotické infekce (viz
bod 4.2).

Podobná doporučení platí pro posakonazol ve formě koncentrátu pro infuzní roztok, nicméně
specifická studie s posakonazolem ve formě koncentrátu pro infuzní roztok nebyla provedena.

Porucha funkce jater

Po jednorázové dávce 400 mg posakonazolu ve formě perorální suspenze podané perorálně pacientům
s lehkou (třídy A dle Child-Pugha), středně těžkou (třídy B dle Child-Pugha) nebo těžkou (třídy C dle
Child-Pugha) poruchou funkce jater (šest osob ve skupině) byla průměrná AUC 1,3 až 1,6krát vyšší
v porovnání s AUC u párových kontrolních subjektů s normální funkcí jater. Koncentrace volného
posakonazolu nebyly stanoveny a nemůže být vyloučeno, že je větší zvýšení v expozici volnému
posakonazolu než pozorované 60% zvýšení v celkové AUC. Eliminační poločas (t½) se v příslušných
skupinách prodlužoval z přibližně 27 hodin až na asi 43 hodin. U pacientů s lehkou až těžkou
poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava dávkování, je však třeba postupovat opatrně,
vzhledem k riziku vyšší plazmatické expozice.

Podobná doporučení platí pro posakonazol ve formě koncentrátu pro infuzní roztok, nicméně
specifická studie s posakonazolem ve formě koncentrátu pro infuzní roztok nebyla provedena.