Posaconazole msn Bezpečnost (v těhotenství)

u starších osob jsou omezené.

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem (> 25 %), který se objevil během intravenózní fáze
podávání posakonazolu při dávkování 300 mg jednou denně, byl průjem (32 %).

Nejčastějším nežádoucím účinkem (> 1 %) vedoucím k vysazení posakonazolu ve formě
koncentrátu pro infuzní roztok v dávce 300 mg jednou denně byla AML (1 %).

Bezpečnost posakonazolu v tabletách a ve formě koncentrátu pro infuzní roztok byla také hodnocena
v kontrolované studii léčby invazivní aspergilózy. Maximální doba léčby invazivní aspergilózy byla
podobná té hodnocené u perorální suspenze pro záchrannou léčbu a byla delší než u tablet nebo
koncentrátu pro infuzní roztok v profylaxi.

Bezpečnost posakonazolu ve formě enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi

a koncentrátu pro infuzní roztok
Bezpečnost posakonazolu ve formě enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi
a koncentrátu pro infuzní roztok byla hodnocena u 115 pediatrických pacientů ve věku od 2 let do
méně než 18 let pro profylaktické použití. Imunukompromitovaní pediatričtí pacienti se známou nebo
očekávanou neutropenií byli vystaveni posakonazolu v dávce 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg nebo 6 mg/kg.

Hlášené nežádoucí účinky byly obecně podobné těm očekávaným u pediatrické onkologické populace
podstupující léčbu maligního onemocnění nebo bezpečnostnímu profilu posakonazolu u dospělých.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (>2 %) během léčby byly zvýšená alaninaminotransferáza
(2,6 %), zvýšená aspartátaminotransferáza (3,5 %) a vyrážka (2,6 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
U každé třídy orgánového systému jsou nežádoucí účinky zařazeny do příslušné skupiny
frekvence, s využitím následujících kategorií: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně
časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není
známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2. Nežádoucí účinky hlášené během klinických studií a/nebo během používání po uvedení
přípravku na trh podle orgánových systémů a frekvence*

Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: neutropenie
Méně časté: trombocytopenie, leukopenie, anemie, eozinofilie,
lymfadenopatie, infarkt sleziny
Vzácné: hemolyticko-uremický syndrom, trombotická
trombocytopenická purpura, pancytopenie,
koagulopatie, krvácení
Poruchy imunitního systému
Méně časté: alergické reakce
Vzácné: hypersenzitívní reakce
Endokrinní poruchy
Vzácné:

insuficience nadledvin, pokles hladin gonadotropinu
v krvi, pseudoaldosteronismus
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: porucha rovnováhy elektrolytů, anorexie, snížení chuti k
jídlu, hypokalemie, hypomagnesemie
Méně časté: hyperglykemie, hypoglykemie
Psychiatrické poruchy
Méně časté: abnormální sny, stavy zmatenosti, poruchy spánku
Vzácné: psychotická porucha, deprese
Poruchy nervového systému
Časté: parestezie, závrať, somnolence, bolest hlavy, dysgeuzie
Méně časté: křeče, neuropatie, hypestezie, tremor, afázie, insomnie
Vzácné: cerebrovaskulární příhoda, encefalopatie, periferní
neuropatie, synkopa
Poruchy oka
Méně časté: rozmazané vidění, fotofobie, snížení ostrosti vidění
Vzácné: diplopie, skotom
Poruchy ucha a labyrintu
Vzácné: zhoršení sluchu
Srdeční poruchy
Méně časté: syndrom dlouhého QT§, abnormální

elektrokardiogram§, palpitace, bradykardie,
supraventrikulární extrasystoly, tachykardie
Vzácné: torsade de pointes, náhlé úmrtí, komorová tachykardie,
kardipulmonální zástava, srdeční selhání, infarkt
myokardu
Cévní poruchy
Časté: hypertenze
Méně časté: hypotenze, tromboflebitida,vaskulitida
Vzácné: plicní embolie, hluboká žilní trombóza
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: kašel, epistaxe, škytavka, nazální kongesce, pleuritická
bolest, tachypnoe
Vzácné: plicní hypertenze, intersticiální pneumonie,
pneumonitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: nauzea
Časté: zvracení, bolest břicha, průjem, dyspepsie, sucho v
ústech, flatulence, zácpa, anorektální diskomfort
Méně časté: pankreatitida, abdominální distenze, enteritida,
epigastrický diskomfort, říhání, gastroezofageální
refluxní choroba, otok úst
Vzácné: gastrointestinální krvácení, ileus
Poruchy jater a žlučových cest
Časté: zvýšení hodnot funkčních jaterních testů (zvýšení ALT,
zvýšení AST, zvýšení bilirubinu, zvýšení alkalické
fosfatázy, zvýšení GGT)
Méně časté: hepatocelulární poškození, hepatitida, žloutenka,
hepatomegalie, cholestáza, jaterní toxicita, abnormální
jaterní funkce
Vzácné: jaterní selhání, cholestatická hepatitida,
hepatosplenomegalie, citlivost jater, asterixis
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: vyrážka, svědění
Méně časté: ulcerace v dutině ústní, alopecie, dermatitida, erytém,
petechie
Vzácné: Stevensův-Johnsonův syndrom, vezikulární vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté: bolest zad, bolest v šíji, muskuloskeletální bolest, bolest
v končetinách
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: akutní renální selhání, renální selhání, zvýšení hladiny
sérového kreatininu
Vzácné: renální tubulární acidóza, intersticiální nefritida
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté: menstruační poruchy
Vzácné: bolest prsů
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: pyrexie (horečka), astenie, únava
Méně časté: otok, bolest, zimnice, malátnost, diskomfort
v oblasti hrudníku, léková intolerance, pocit nervozity,
bolest v místě aplikace infuze, flebitida v místě aplikace
infuze, trombóza v místě aplikace infuze, zánět sliznic
Vzácné: otok jazyka, otok obličeje
Vyšetření

Méně časté: změněné hladiny léku, pokles hladiny fosforu v krvi,
abnormální rentgenový snímek hrudníku
* Na základě nežádoucích účinků pozorovaných u perorální suspenze, enterosolventních tablet,
koncentrátu pro infuzní roztok a enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi.
§ Viz bod 4.4.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy jater a žlučových cest
Během sledování po uvedení posakonazolu ve formě perorální suspenze na trh bylo hlášeno závažné
poškození jater s fatálními následky (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

S předávkováním posakonazolu v koncentrátu pro infuzní roztok nejsou žádné zkušenosti.

Pacienti, kteří během klinických studií užívali posakonazol ve formě perorální suspenze v dávkách
až 1 600 mg/den, nepozorovali žádné jiné nežádoucí účinky než ty, které byly hlášeny pacienty
užívajícími nižší dávky. Náhodné předávkování bylo zaznamenáno u jednoho pacienta, který užíval
posakonazol ve formě perorální suspenze v dávce 1 200 mg dvakrát denně po dobu 3 dnů.
Zkoušející nezaznamenal žádné nežádoucí účinky.

Posakonazol není odstraňován hemodialýzou. V případě předávkování posakonazolem není
k dispozici speciální léčba. Je možné zvážit podpůrnou péči.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty, ATC kód:
J02AC04.

Mechanismus účinku
Posakonazol inhibuje enzym lanosterol 14 -demetylázu (CYP51), která katalyzuje nezbytný krok
v biosyntéze ergosterolu.

Mikrobiologie
Posakonazol má in vitro prokázanou účinnost proti následujícím mikroorganismům: Aspergillus
species (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida species
(Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C.
inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea
pedrosoi a druhy z rodu Fusarium, Rhizomucor, Mucor a Rhizopus. Mikrobiologická data naznačují,
že posakonazol by měl působit proti rodům Rhizomucor, Mucor a Rhizopus; avšak klinické údaje jsou
v současnosti příliš omezené na to, aby bylo možné posoudit účinnost posakonazolu vůči těmto
patogenům.


Jsou dostupné následující in vitro údaje, ale jejich klinický význam není znám. V surveillance studii
s > 3 000 klinickými izoláty plísní z let 2010-2018 vykazovalo 90 % hub jiných než Aspergillus
následující minimální inhibiční koncentrace (MIC – minimum inhibitory concentration) in vitro:
mg/l pro Mucorales spp (n=81); 2 mg/l pro Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65); 0,5 mg/l
pro Exophiala dermatiditis (n=15) a 1 mg/l pro Purpureocillium lilacinum (n=21).

Rezistence
Byly popsány klinické izoláty se sníženou citlivostí k posakonazolu. Hlavní mechanismus rezistence
je získaná substituce na cílovém proteinu, CYP51.

Epidemiologické hraniční hodnoty (ECOFF) pro druhy Aspergillus

Epidemiologické hraniční hodnoty (ECOFF) posakonazolu rozlišující divoké typy od izolovaných se
získanou rezistencí byly získány metodikou EUCAST.

Hodnoty ECOFF získané metodikou EUCAST:
• Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
• Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l
• Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
• Aspergillus niger: 0,5 mg/l
• Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

V současné době nejsou k dispozici dostatečná data ke stanovení klinických hraničních hodnot pro
druhy Aspergillus. Hodnoty ECOFF nejsou shodné s klinickými hraničními hodnotami.

Hraniční hodnoty
Hraniční hodnoty MIC stanovené metodikou EUCAST pro posakonazol [citlivé (S); rezistentní (R)]:
• Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
• Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
• Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
• Candida dubliniensis: S ≤0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Ke stanovení klinických hraničních hodnot pro další druhy rodu Candida nejsou v současné době
dostatečné údaje.

Kombinace s ostatními antimykotiky
Použití kombinované antimykotické léčby by nemělo snížit účinnost ani posakonazolu, ani jiné léčby;
nicméně v současné době neexistují klinické důkazy pro to, že kombinovaná terapie poskytne
přidanou hodnotu pro pacienta.

Klinické zkušenosti

Shrnutí interpolační studie posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok
Studie 5520 byla nekomparativní, multicentrická studie provedená s cílem vyhodnotit
farmakokinetické vlastnosti, bezpečnost a snášenlivost posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní
roztok.

Do studie 5520 bylo zařazeno celkem 279 subjektů, včetně 268 subjektů, které dostaly nejméně jednu
dávku posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok. Kohorta 0 byla navržena tak, aby
vyhodnocovala snášenlivost jedné dávky posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok,
pokud se podal centrální kanylou. Populace subjektů kohorty 1 a 2 zahrnovaly subjekty s AML nebo
MDS, kterým byla v nedávné době podána chemoterapie a vyvinula se u nich výrazná neutropenie
nebo se její vývoj očekává. V kohortách 1 a 2 byly hodnoceny dvě různé dávkové skupiny: 200 mg

dvakrát denně den, následované 200 mg jednou denně (kohorta 1) a 300 mg dvakrát denně 1. den,
následované 300 mg jednou denně (kohorta 2).

Populace subjektů z kohorty 3 zahrnovala: 1) pacienty s AML nebo MDS, kterým byla v nedávné
době podána chemoterapie a vyvinula se u nich výrazná neutropenie nebo se její vývoj očekává, nebo
2) pacienty, kteří podstoupili HSCT a dostávali imunosupresivní léčbu jako prevenci nebo léčbu
GVHD. Tyto typy pacientů byly předtím studovány v pivotní kontrolované studii posakonazolu ve
formě perorální suspenze. Na základě farmakokinetických a bezpečnostních výsledků kohort 1 a dostávaly všechny subjekty v kohortě 3 300 mg dvakrát denně 1. den, poté 300 mg jednou denně.
Celková populace subjektů měla průměrnou hodnotu věku 51 let (rozpětí = 18 až 82 let), 95 % byli
běloši, hlavní etnickou skupinou nebyli Hispánci ani Latinoameričané (92 %), a 55 % byli muži. Ve
studii se léčilo 155 (65 %) subjektů s AML nebo MDS, a 82 (35 %) subjektů s HSCT, jako primárním
onemocněním při zařazení do studie.

První den a v rovnovážném stavu 14. den byly u všech subjektů kohorty 1 a 2 a v 10. den u subjektů
kohorty 3 odebrány pravidelné farmakokinetické vzorky. Tato pravidelná farmakokinetická analýza
prokázala, že 94 % subjektů léčených dávkou 300 mg jednou denně dosáhlo rovnovážného stavu Cav
mezi 500 a 2500 ng/ml. [Cav byla průměrná koncentrace posakonazolu v rovnovážném stavu,
vypočítaná jako AUC/dávkovací interval (24 hodin).]. Tato expozice byla zvolena na základě
farmakokinetických/farmakodymanických uvážení odvozených z posakonazolu ve formě perorální
suspenze. Subjekty, které dostávaly 300 mg jednou denně dosáhly průměrné hodnoty Cav
v rovnovážném stavu 1500 ng/ml.

Shrnutí studie posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok v léčbě invazivní aspergilózy
Bezpečnost a účinnost posakonazolu v léčbě pacientů s invazivní aspergilózou byla hodnocena
v dvojitě zaslepené kontrolované studii (studie-69) u 575 pacientů s prokázanými, pravděpodobnými
nebo možnými invazivními mykotickými infekcemi podle kritérií EORTC/MSG.

Pacienti byli léčeni posakonazolem (n=288) ve formě koncentrátu pro infuzní roztok nebo tablet
podávaným v dávce 300 mg denně (dvakrát denně 1. den). Pacienti ve skupině s komparátorem byli
léčeni vorikonazolem (n=287) podávaným i.v. v dávce 6 mg/kg dvakrát denně 1. den, následované
mg/kg dvakrát denně nebo perorálně v dávce 300 mg dvakrát denně 1. den, následované 200 mg
dvakrát denně. Medián doby trvání léčby byl 67 dní (posakonazol) a 64 dní (vorikonazol).

V populaci podle léčebného záměru (ITT – intent-to-treat) (všichni jedinci, kteří dostali alespoň jednu
dávku hodnoceného léčiva) dostávalo 288 pacientů posakonazol a 287 pacientů dostávalo
vorikonazol. Úplná analýza souboru populace (FAS – full analysis set) je podskupinou všech subjektů
v rámci ITT populace, která byla klasifikována nezávislým rozhodnutím jako s prokázanou nebo
pravděpodobnou invazivní aspergilózou: 163 subjektů s posakonazolem a 171 subjektů
s vorikonazolem. Mortalita ze všech příčin a celková klinická odpověď v těchto dvou populacích je
uvedená v tabulce 3 resp.
Tabulka 3. Studie 1 léčby invazivní aspergilózy posakonazolem: mortalita ze všech příčin ve 42. dni
a 84. dni v populacích ITT a FAS

Posaconazol Voriconazol
Populace N n (%) N n (%) Rozdíl* (95% CI)
Mortalita u ITT ve
42.dni
288 44 (15.3) 287 59 (20.6) -5.3% (-11.6, 1.0)
Mortalita u ITT ve
84.dni
288 81 (28.1) 287 88 (30.7) -2.5% (-9.9, 4.9)
Mortalita u FAS ve
42. dni
163 31 (19.0) 171 32 (18.7) 0.3% (-8.2, 8.8)

Mortalita u FAS ve
84. dni
163 56 (34.4) 171 53 (31.0) 3.1% (-