Posaconazole msn Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty, ATC kód:
J02AC04.

Mechanismus účinku
Posakonazol inhibuje enzym lanosterol 14 -demetylázu (CYP51), která katalyzuje nezbytný krok
v biosyntéze ergosterolu.

Mikrobiologie
Posakonazol má in vitro prokázanou účinnost proti následujícím mikroorganismům: Aspergillus
species (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida species
(Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C.
inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea
pedrosoi a druhy z rodu Fusarium, Rhizomucor, Mucor a Rhizopus. Mikrobiologická data naznačují,
že posakonazol by měl působit proti rodům Rhizomucor, Mucor a Rhizopus; avšak klinické údaje jsou
v současnosti příliš omezené na to, aby bylo možné posoudit účinnost posakonazolu vůči těmto
patogenům.


Jsou dostupné následující in vitro údaje, ale jejich klinický význam není znám. V surveillance studii
s > 3 000 klinickými izoláty plísní z let 2010-2018 vykazovalo 90 % hub jiných než Aspergillus
následující minimální inhibiční koncentrace (MIC – minimum inhibitory concentration) in vitro:
mg/l pro Mucorales spp (n=81); 2 mg/l pro Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65); 0,5 mg/l
pro Exophiala dermatiditis (n=15) a 1 mg/l pro Purpureocillium lilacinum (n=21).

Rezistence
Byly popsány klinické izoláty se sníženou citlivostí k posakonazolu. Hlavní mechanismus rezistence
je získaná substituce na cílovém proteinu, CYP51.

Epidemiologické hraniční hodnoty (ECOFF) pro druhy Aspergillus

Epidemiologické hraniční hodnoty (ECOFF) posakonazolu rozlišující divoké typy od izolovaných se
získanou rezistencí byly získány metodikou EUCAST.

Hodnoty ECOFF získané metodikou EUCAST:
• Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
• Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l
• Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
• Aspergillus niger: 0,5 mg/l
• Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

V současné době nejsou k dispozici dostatečná data ke stanovení klinických hraničních hodnot pro
druhy Aspergillus. Hodnoty ECOFF nejsou shodné s klinickými hraničními hodnotami.

Hraniční hodnoty
Hraniční hodnoty MIC stanovené metodikou EUCAST pro posakonazol [citlivé (S); rezistentní (R)]:
• Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
• Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
• Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
• Candida dubliniensis: S ≤0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Ke stanovení klinických hraničních hodnot pro další druhy rodu Candida nejsou v současné době
dostatečné údaje.

Kombinace s ostatními antimykotiky
Použití kombinované antimykotické léčby by nemělo snížit účinnost ani posakonazolu, ani jiné léčby;
nicméně v současné době neexistují klinické důkazy pro to, že kombinovaná terapie poskytne
přidanou hodnotu pro pacienta.

Klinické zkušenosti

Shrnutí interpolační studie posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok
Studie 5520 byla nekomparativní, multicentrická studie provedená s cílem vyhodnotit
farmakokinetické vlastnosti, bezpečnost a snášenlivost posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní
roztok.

Do studie 5520 bylo zařazeno celkem 279 subjektů, včetně 268 subjektů, které dostaly nejméně jednu
dávku posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok. Kohorta 0 byla navržena tak, aby
vyhodnocovala snášenlivost jedné dávky posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok,
pokud se podal centrální kanylou. Populace subjektů kohorty 1 a 2 zahrnovaly subjekty s AML nebo
MDS, kterým byla v nedávné době podána chemoterapie a vyvinula se u nich výrazná neutropenie
nebo se její vývoj očekává. V kohortách 1 a 2 byly hodnoceny dvě různé dávkové skupiny: 200 mg

dvakrát denně den, následované 200 mg jednou denně (kohorta 1) a 300 mg dvakrát denně 1. den,
následované 300 mg jednou denně (kohorta 2).

Populace subjektů z kohorty 3 zahrnovala: 1) pacienty s AML nebo MDS, kterým byla v nedávné
době podána chemoterapie a vyvinula se u nich výrazná neutropenie nebo se její vývoj očekává, nebo
2) pacienty, kteří podstoupili HSCT a dostávali imunosupresivní léčbu jako prevenci nebo léčbu
GVHD. Tyto typy pacientů byly předtím studovány v pivotní kontrolované studii posakonazolu ve
formě perorální suspenze. Na základě farmakokinetických a bezpečnostních výsledků kohort 1 a dostávaly všechny subjekty v kohortě 3 300 mg dvakrát denně 1. den, poté 300 mg jednou denně.
Celková populace subjektů měla průměrnou hodnotu věku 51 let (rozpětí = 18 až 82 let), 95 % byli
běloši, hlavní etnickou skupinou nebyli Hispánci ani Latinoameričané (92 %), a 55 % byli muži. Ve
studii se léčilo 155 (65 %) subjektů s AML nebo MDS, a 82 (35 %) subjektů s HSCT, jako primárním
onemocněním při zařazení do studie.

První den a v rovnovážném stavu 14. den byly u všech subjektů kohorty 1 a 2 a v 10. den u subjektů
kohorty 3 odebrány pravidelné farmakokinetické vzorky. Tato pravidelná farmakokinetická analýza
prokázala, že 94 % subjektů léčených dávkou 300 mg jednou denně dosáhlo rovnovážného stavu Cav
mezi 500 a 2500 ng/ml. [Cav byla průměrná koncentrace posakonazolu v rovnovážném stavu,
vypočítaná jako AUC/dávkovací interval (24 hodin).]. Tato expozice byla zvolena na základě
farmakokinetických/farmakodymanických uvážení odvozených z posakonazolu ve formě perorální
suspenze. Subjekty, které dostávaly 300 mg jednou denně dosáhly průměrné hodnoty Cav
v rovnovážném stavu 1500 ng/ml.

Shrnutí studie posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok v léčbě invazivní aspergilózy
Bezpečnost a účinnost posakonazolu v léčbě pacientů s invazivní aspergilózou byla hodnocena
v dvojitě zaslepené kontrolované studii (studie-69) u 575 pacientů s prokázanými, pravděpodobnými
nebo možnými invazivními mykotickými infekcemi podle kritérií EORTC/MSG.

Pacienti byli léčeni posakonazolem (n=288) ve formě koncentrátu pro infuzní roztok nebo tablet
podávaným v dávce 300 mg denně (dvakrát denně 1. den). Pacienti ve skupině s komparátorem byli
léčeni vorikonazolem (n=287) podávaným i.v. v dávce 6 mg/kg dvakrát denně 1. den, následované
mg/kg dvakrát denně nebo perorálně v dávce 300 mg dvakrát denně 1. den, následované 200 mg
dvakrát denně. Medián doby trvání léčby byl 67 dní (posakonazol) a 64 dní (vorikonazol).

V populaci podle léčebného záměru (ITT – intent-to-treat) (všichni jedinci, kteří dostali alespoň jednu
dávku hodnoceného léčiva) dostávalo 288 pacientů posakonazol a 287 pacientů dostávalo
vorikonazol. Úplná analýza souboru populace (FAS – full analysis set) je podskupinou všech subjektů
v rámci ITT populace, která byla klasifikována nezávislým rozhodnutím jako s prokázanou nebo
pravděpodobnou invazivní aspergilózou: 163 subjektů s posakonazolem a 171 subjektů
s vorikonazolem. Mortalita ze všech příčin a celková klinická odpověď v těchto dvou populacích je
uvedená v tabulce 3 resp.
Tabulka 3. Studie 1 léčby invazivní aspergilózy posakonazolem: mortalita ze všech příčin ve 42. dni
a 84. dni v populacích ITT a FAS

Posaconazol Voriconazol
Populace N n (%) N n (%) Rozdíl* (95% CI)
Mortalita u ITT ve
42.dni
288 44 (15.3) 287 59 (20.6) -5.3% (-11.6, 1.0)
Mortalita u ITT ve
84.dni
288 81 (28.1) 287 88 (30.7) -2.5% (-9.9, 4.9)
Mortalita u FAS ve
42. dni
163 31 (19.0) 171 32 (18.7) 0.3% (-8.2, 8.8)

Mortalita u FAS ve
84. dni
163 56 (34.4) 171 53 (31.0) 3.1% (-6.9, 13.1)
* Upravený léčebný rozdíl na základě metody podle Miettinena a Nurminena stratifikované podle randomizačního
faktoru (riziko mortality/nepříznivého výsledku) s použitím Cochran-Mantel-Haenszelovy metody vážení

Tabulka 4. Studie 1 léčby invazivní aspergilózy posakonazolem: celková klinická odpověď v 6.
a 12. týdnu u FAS populace
Posaconazol Voriconazol
Populace N Úspěch (%) N Úspěch
(%)
Rozdíl* (95% CI)
Celková klinická
odpověď u FAS
v 6. týdnu
163 73 (44.8) 171 78 (45.6) -0.6% (-11.2, 10.1)
Celková klinická
odpověď u FAS ve
12. týdnu
163 69 (42.3) 171 79 (46.2) -3.4% (-13.9, 7.1)
* Úspěšná celková klinická odpověď byla definována jako přežití s částečnou nebo celkovou odpovědí.
Upravený léčebný rozdíl na základě metody podle Miettinena a Nurminena stratifikované podle randomizačního
faktoru (riziko mortality/nepříznivého výsledku) s použitím Cochran-Mantel-Haenszelovy metody vážení

Shrnutí přemosťující studie enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi
a koncentrátu pro infuzní roztok

Farmakokinetika a bezpečnost posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok
a enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi byla hodnocena u 115 pediatrických
subjektů ve věku od 2 let do méně než 18 let v nerandomizované, multicentrické, otevřené, postupně
dávku zvyšující studii (studie 097). Imunokompromitované pediatrické subjekty se známou nebo
očekávanou neutropenií byly vystaveny posakonazolu v dávce 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg nebo 6 mg/kg
denně (dvakrát denně 1.den). Na začátku dostalo všech 115 subjektů posakonazol ve formě
koncentrátu pro infuzní roztok po dobu nejméně 7 dní a 63 subjektů bylo převedeno na
enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi. Průměrná celková doba léčby
(posakonazol ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a entrosolventní prášek a rozpouštědlo pro
perorální suspenzi) všech léčených subjektů byla 20,6 dní (viz bod 5.2).


Shrnutí studií s posakonazolem v perorální suspenzi
Invazivní aspergilóza

Účinnost posakonazolu v suspenzi v dávce 800 mg/den v rozdělených dávkách byla hodnocena
v nesrovnávací „salvage therapy“ studii u invazivní aspergilózy pacientů s infekcí refrakterní
k amfotericinu B (včetně lipozomální formulace) nebo itrakonazolu nebo u pacientů, kteří tyto léčivé
přípravky netolerovali. Klinické výsledky byly srovnány s externí kontrolní skupinou vytvořenou
retrospektivní analýzou zdravotnických záznamů. Externí kontrolní skupina zahrnovala 86 pacientů
léčených dostupnou terapií (jak je uvedeno výše) převážně ve stejnou dobu a na stejných místech
jako pacienti léčení posakonazolem. Většina těchto případů aspergilózy byla považována za
refrakterní k předchozí léčbě jak v posakonazolové skupině (88 %), tak v externí kontrolní skupině
(79 %).

Jak ukazuje tabulka 5, úspěšná odpověď (celkové nebo částečné vyléčení) byla pozorována na
konci léčby u 42 % pacientů léčených posakonazolem ve srovnání s 26 % v externí skupině.
Nicméně nejednalo se o prospektivní randomizovanou kontrolovanou studii, proto je třeba všechna
srovnání s externí skupinou vnímat s opatrností.


Tabulka 5. Celková účinnost posakonazolu ve formě perorální suspenze na konci léčby invazivní
aspergilózy ve srovnání s externí kontrolní skupinou
Posakonazol v perorální Externí kontrolní skupina
suspenzi

Celková odpověď 45/107 (42 %) 22/86 (26 %)

Úspěch dle rodu
Vše mykologicky potvrzeno
Aspergillus spp.1 34/76 (45 %) 19/74 (26 %)
A. fumigatus 12/29 (41 %) 12/34 (35 %)

A. flavus 10/19 (53 %) 3/16 (19 %)

A. terreus 4/14 (29 %) 2/13 (15 %)

A. niger 3/5 (60 %) 2/7 (29 %)

včetně méně běžných nebo neznámých druhů

Druhy rodu Fusarium
Jedenáct z 24 pacientů, kteří měli prokázanou nebo předpokládanou fusariózu, bylo úspěšně léčeno
posakonazolem v perorální suspenzi v rozdělených dávkách 800 mg/den po dobu 124 dní (medián),
maximum bylo 212 dní. Mezi osmnácti pacienty, kteří netolerovali léčbu nebo měli infekce
rezistentní k amfotericinu B či itrakonazolu, bylo sedm pacientů označeno jako respondéři.

Chromoblastomykóza/mycetom
Devět z 11 pacientů bylo úspěšně léčeno posakonazolem v perorální suspenzi v rozdělených dávkách
800 mg/den po dobu 268 dní (medián), maximum bylo 377 dní. Pět z těchto pacientů mělo
chromoblastomykózu způsobenou Fonsecaea pedrosoi a 4 měli mycetom, většinou způsobený druhy
rodu Madurella.

Kokcidioidomykóza
Jedenáct z 16 pacientů bylo úspěšně léčeno (na konci léčby celkové nebo částečné vymizení známek
a příznaků přítomných při zahájení terapie) posakonazolem v perorální suspenzi v rozdělených
dávkách 800 mg/den po dobu 296 dní (medián), maximum bylo 460 dní.

Profylaxe invazivních mykotických infekcí (IMI) (Studie 316 a 1899)
Dvě randomizované, kontrolované studie preventivního podání byly provedeny u pacientů s vysokým
rizikem rozvoje invazivních mykotických infekcí.

Studie 316 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie porovnávající posakonazol ve formě
perorální suspenze (200 mg třikrát denně) s flukonazolem ve formě tobolek (400 mg jednou denně)
u alogenních HSCT příjemců s reakcí štěpu proti hostiteli (GVHD). Primárním cílovým parametrem
účinnosti byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI po 16 týdnech po randomizaci
potvrzených prostřednictvím nezávislého, zaslepeného, externího expertního diagnostického
procesu. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných
IMI během léčebného období (od první dávky do poslední dávky hodnoceného léčivého přípravku +
dní). Většina (377/600, [63 %]) pacientů trpěla na počátku studie 2. nebo 3. stupněm akutní
GVHD nebo chronickou extenzivní formou GVHD, (195/600, [32,5 %]). Průměrná doba trvání
léčby činila 80 dní v případě posakonazolu a 77 dní v případě flukonazolu.


Studie 1899 byla randomizovaná, ze strany hodnotitele zaslepená studie porovnávající
posakonazol v perorální suspenzi (200 mg třikrát denně) se suspenzí flukonazolu (400 mg jednou
denně) nebo s perorálním roztokem itrakonazolu (200 mg dvakrát denně) u pacientů s neutropenií
léčených cytotoxickou chemoterapií pro akutní myelogenní leukemii nebo myelodysplastický
syndrom. Primárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI v
průběhu léčebného období potvrzených prostřednictvím nezávislého, zaslepeného, externího
expertního diagnostického procesu. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla incidence
prokázaných/pravděpodobných IMI 100 dní po randomizaci. Nově diagnostikované případy akutní
myeloidní leukemie byly nejčastějším primárním onemocněním (435/602, [72 %]). Průměrná doba
trvání léčby činila 29 dní v případě posakonazolu a 25 dní v případě flukonazolu/itrakonazolu.

Aspergilóza byla u obou studií preventivního podání nejčastější akutní infekcí. V tabulce 6 a jsou shrnuty výsledky obou studií. Incidence nově propuknuvších aspergilových infekcí byla nižší
u pacientů léčených posakonazolem ve srovnání s pacienty v kontrolní skupině.

Tabulka 6. Výsledky klinických studií profylaxe invazivních mykotických infekcí

Studie
Posakonazol ve
formě perorální
suspenze
Kontrolní skupinaa P-hodnota
Podíl (%) pacientů s prokázanou/pravděpodobnou IMI
Léčebné obdobíb
1899d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,316e 7/291 (2) 22/288 (8) 0,Pevně stanovené obdobíc
1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,316d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol.
a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b: Ve etudii 1899 se jednalo o období od randomizace do podání poslední dávky + 7 dní; ve
studii 316 se jednalo o období od podání první dávky do podání poslední dávky léčivého
přípravku + 7 dní.
c: Ve studii 1899 se jednalo o období od randomizace do 100. dne po randomizaci; ve studii se jednalo o období od referenčního dne do 111. dne po referenčním dnu.
d: Všichni randomizovaní
e: Všichni léčení

Tabulka 7. Výsledky klinických studií profylaxe invazivních mykotických infekcí

Studie Posakonazol ve formě perorální suspenze Kontrolní skupinaa
Podíl (%) pacientů s prokázanou/pravděpodobnou aspergilózou
Léčebné obdobíb
1899d 2/304 (1) 20/298 (7)
316e 3/291 (1) 17/288 (6)

Pevně stanovené obdobíc
1899d 4/304 (1) 26/298 (9)
316d 7/301 (2) 21/299 (7)
FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol.
a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b: Ve studii 1899 se jednalo o období od randomizace do podání poslední dávky + 7 dní; ve
studii 316 se jednalo o období od podání první dávky do podání poslední dávky
léčebného přípravku + 7 dní.
c: Ve studii 1899 se jednalo o období od randomizace do 100. dne po randomizaci; ve studii se jednalo o období od referenčního dne do 111. dne po referenčním dnu.
d: Všichni randomizovaní
e: Všichni léčení

V rámci studie 1899 byla mortalita (ať už z jakékoliv příčiny) u léčby posakonazolem výrazně nižší
(POS 49/304 (16 %) vs. FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048). Na základě Kaplan-Meierova odhadu
byla pravděpodobnost přežití do 100. dne po randomizaci výrazně vyšší u pacientů léčených
posakonazolem; tento pozitivní efekt na přežití byl prokázán jak v případě, že byly posuzovány
všechny příčiny úmrtí (P = 0,0354), tak v případě posuzování pouze úmrtí v důsledku IMI (P =
0,0209).

V rámci studie 316 byla celková mortalita srovnatelná (POS, 25 %; FLU, 28 %); nicméně podíl
úmrtí v důsledku IMI byl významně nižší u skupiny POS (4/301) v porovnání se skupinou FLU
(12/299; P = 0,0413).

Pediatrická populace

Ohledně posakonazolu v koncentrátu pro infuzní roztok jsou k dispozici omezené pediatrické
zkušenosti.

Tři pacienti ve věku 14-17 let byli v rámci studie léčby invazivní aspergilózy léčeni posakonazolem ve
formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet v dávce 300 mg/denně (dvakrát denně 1. den, následně
jednou denně).
Bezpečnost a účinnost posakonazolu (přípravky Posaconazole MSN enterosolventní prášek a
rozpouštědlo pro perorální suspenzi, Posaconazole MSN koncentrát pro infuzní roztok) byla stanovena
u pediatrických pacientů ve věku od 2 let do méně než 18 let. Užívání posakonazolu v těchto věkových
skupinách je podloženo záznamy z adekvátních a dobře kontrolovaných studií posakonazolu u
dospělých a farmakokinetickými a bezpečnostními údaji z pediatrických studií (viz bod 5.2). V
pediatrických studiích nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní signály spojené s používáním
posakonazolu u pediatrických pacientů (viz bod 4.8).

Bezpečnost a účinnost přípravku Posaconazole MSN u pediatrických pacientů mladších 2 let nebyla
stanovena.
K dispozici nejsou žádné údaje.

Hodnocení elektrokardiogramů (EKG)
Před zahájením a během podávání posakonazolu ve formě perorální suspenze (400 mg dvakrát denně
s jídlem s vysokým obsahem tuku) bylo pořízeno v průběhu 12hodinového intervalu několik záznamů
EKG, vždy ve srovnatelnou dobu, u 173 zdravých dobrovolníků mužského a ženského pohlaví ve
věku 18 až 85 let. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny v průměrném intervalu QTc
(Fridericia) v porovnání s výchozí hodnotou.