Piperacillin/tazobactam kalceks Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, kombinace penicilinů,
včetně inhibitorů beta-laktamáz, ATC kód: J01CRcelkové bílkoviny
v krvi, snížení
hladiny albuminu
v krvi, pozitivní
přímý Coombsův
test, zvýšení
hladiny kreatininu
v séru, zvýšení
hladiny alkalické
fosfatázy v krvi,
zvýšení hladiny
močoviny v séru,
prodloužený
aktivovaný
parciální
tromboplastinový
čas


Mechanismus účinku
Piperacilin, širokospektrý semisyntetický penicilin, působí baktericidně inhibicí syntézy septa
a buněčné stěny.
Tazobaktam, beta-laktam strukturálně podobný penicilinům, je inhibitor mnoha beta-laktamáz, které
často způsobují rezistenci na peniciliny a cefalosporiny, ale neinhibuje enzymy AmpC nebo metalo-
beta-laktamázy. Tazobaktam rozšiřuje antibiotické spektrum piperacilinu, které tak zahrnuje mnoho
bakterií produkujících beta-laktamázu, které k samotnému piperacilinu získaly rezistenci.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Čas nad minimální inhibiční koncentrací (T > MIC) se považuje za hlavní farmakodynamický ukazatel
účinnosti piperacilinu.

Mechanismus rezistence
Dva hlavní mechanismy rezistence k piperacilinu/tazobaktamu jsou:
• Inaktivace složky piperacilinu beta-laktamázami, které nejsou inhibovány tazobaktamem:
beta-laktamázy v molekulární třídě B, C a D.
• Změny proteinů vázajících penicilin (penicillin-binding proteins, PBP), což má za následek
snížení afinity piperacilinu k molekulárnímu cíli v bakterii.

Změny permeability bakteriální membrány, stejně jako exprese mnohalékových efluxních pump, navíc
mohou způsobit vznik bakteriální rezistence k piperacilinu/tazobaktamu nebo se na jejím vzniku
podílet, zejména u gramnegativních bakterií.

Hraniční hodnoty pro rozlišování citlivosti a rezistence

EUCAST klinické hraniční hodnoty pro rozlišování citlivosti a rezistence MIC pro
piperacilin/tazobaktam (tabulka EUCAST klinických hraničních hodnot verze 12.0, platná od
1. 1. 2022). Pro účely testování citlivosti je stanovená koncentrace tazobaktamu 4 mg/l.

Patogen Druhově specifické hraniční hodnoty
piperacilinu (S≤/R>) (v mg/ml)
Enterobacterales (dříve Enterobacteriaceae) Pseudomonas aeruginosa <0,001/16a
Staphylococcus spp. b
Enterococcus spp. c
Streptococcus skupiny A, B, C a G d
Streptococcus pneumoniae e
Skupina viridujících streptokoků f
Haemophilus influenzae 0,25/0,Moraxella catarrhalis g
Bacteroides spp.(kromě B.thetaiotaomicron) Prevotella spp. 0,5/0,Fusobacterium necrophorum 0,5/0,Clostridium perfringens 0,5/0,Cutibacterium acnes 0,25/0,Achromobacter xylosoxidans Vibrio spp. Druhově nespecifické hraniční hodnoty (PK-PD) a Pro několik látek zavedl EUCAST hraniční hodnoty, které kategorizují organismy divokého typu
(organismy bez fenotypicky detekovatelných mechanismů získané rezistence na látku) jako „Citlivý,
zvýšená expozice“ (I) místo „Citlivý, standardní dávkovací režim“ (S). Citlivé hraniční hodnoty pro tyto
kombinace organismus-látka jsou uvedeny jako arbitrární hraniční hodnoty „mimo rozsah stupnice“
S ≤ 0,001 mg/l.
b Většina stafylokoků produkuje penicilinázu a některé jsou rezistentní na meticilin. Oba tyto mechanismy
je činí rezistentními k benzylpenicilinu, fenoxymethylpenicilinu, ampicilinu, amoxicilinu, piperacilinu
a tikarcilinu. Stafylokoky, které jsou citlivé na benzylpenicilin a cefoxitin, lze označit za citlivé na

všechny peniciliny. Stafylokoky, které jsou rezistentní na benzylpenicilin, ale jsou citlivé na cefoxitin,
jsou citlivé na kombinace inhibitorů beta-laktamázy, na isoxazolylpeniciliny (oxacilin, kloxacilin,
dikloxacilin a flukloxacilin) a nafcilin. U perorálně podávaných látek je třeba věnovat pozornost dosažení
dostatečné expozice v místě infekce. Stafylokoky, které v testech vychází jako rezistentní na cefoxitin,
jsou rezistentní na všechny peniciliny. S. saprophyticus citlivý na ampicilin je mecA-negativní a citlivý
na ampicilin, amoxicilin a piperacilin (bez nebo s inhibitorem beta-laktamázy).
c Citlivost na ampicilin, amoxicilin a piperacilin (s inhibitorem beta-laktamázy nebo bez něho) lze odvodit
podle ampicilinu. Rezistence na ampicilin je u E. faecalis méně častá (potvrzeno pomocí MIC),
u E. faecium je však běžná.
d Citlivost Streptococcus skupiny A, B, C a G na peniciliny se odvozuje od citlivosti na benzylpenicilin,
s výjimkou fenoxymethylpenicilinu a isoxazolylpenicilinů pro Streptococcus skupiny B. Streptococcus
skupiny A, B, C a G neprodukují beta-laktamázu. Přidání inhibitoru beta-laktamázy nepřináší žádný
dodatečný klinický přínos.
e K vyloučení mechanismů rezistence na beta-laktam se používá screeningový 1g diskový test na oxacilin
nebo MIC test na benzylpenicilin. Pokud je screening negativní (zóna inhibice oxacilinu ≥ 20 mm nebo
benzylpenicilin MIC ≤ 0,06 mg/l), lze všechny beta-laktamy, pro které jsou k dispozici klinické hraniční
hodnoty, včetně těch „S poznámkou“, považovat za citlivé bez dalšího testování, s výjimkou cefakloru,
který, pokud je uveden, má být označen jako „Citlivý, zvýšená expozice“ (I). Streptococcus pneumoniae
neprodukuje beta-laktamázu. Přidání inhibitoru beta-laktamázy nepřináší žádný dodatečný klinický
přínos. Citlivost se odvozuje od ampicilinu (MIC nebo průměr zóny).
f U izolátů citlivých na benzylpenicilin lze citlivost odvodit od benzylpenicilinu nebo ampicilinu. U izolátů
rezistentních na benzylpenicilin je citlivost odvozena od ampicilinu.
g Citlivost lze odvodit od kombinace amoxicilin-kyselina klavunalová.

Citlivost
Prevalence získané rezistence se u vybraných druhů může měnit podle zeměpisné polohy a v závislosti
na čase. Je třeba znát lokální informace, obzvláště v případě léčby závažných infekcí. Radu odborníka
je nutné vyhledat, když je lokální prevalence rezistence taková, že použití agens alespoň u některých
typů infekcí je sporné.

Skupiny příslušných kmenů podle citlivosti na piperacilin/tazobaktam
BĚŽNĚ CITLIVÉ DRUHY
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Enterococcus faecalis (pouze izoláty citlivé na ampicilin nebo penicilin)
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus (pouze izoláty citlivé na meticilin)
Staphylococcus spp., koaguláza negativní (pouze izoláty citlivé na meticilin)
Streptococcus agalactiae (streptokoky skupiny B)†
Streptococcus pyogenes (streptokoky skupiny A)†
Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Citrobacter koseri
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Proteus mirabilis
Anaerobní grampozitivní mikroorganismy
Clostridium spp.
Eubacterium spp.
Anaerobní grampozitivní koky††
Anaerobní gramnegativní mikroorganismy
Skupina Bacteroides fragilis
Fusobacterium spp.
Porphyromonas spp.
Prevotella spp.
DRUHY, U NICHŽ MŮŽE ZÍSKANÁ REZISTENCE PŘEDSTAVOVAT PROBLÉM
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Enterococcus faecium
Streptococcus pneumoniae†
Skupina viridujících streptokoků†
Aerobní gramnegativní mikroorganismy

Acinetobacter baumannii
Citrobacter freundii
Enterobacter spp.
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Providencia ssp.
Pseudomonas aeruginosa
Serratia spp.
TRVALE REZISTENTNÍ ORGANISMY
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Corynebacterium jeikeium
Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Burkholderia cepacia
Legionella spp.
Ochrobactrum anthropi
Stenotrophomonas maltophilia
Jiné mikroorganismy
Chlamydophilia pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
† Streptokoky nejsou bakterie produkující beta-laktamázu; rezistence těchto organismů je způsobena
změnami v proteinech vázajících penicilin (PBP), a proto jsou citlivé izoláty citlivé na samotný
piperacilin. Rezistence na penicilin nebyla u S. pyogenes hlášena.
†† Včetně Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus, a Peptostreptococcus spp.

Merino Trial (infekce krevního řečiště způsobené producenty ESBL)
V prospektivní randomizované klinické studii non-inferiority s paralelními skupinami nevedla
definitivní (tj. na základě citlivosti potvrzené in vitro) léčba piperacilinem/tazobaktamem ve srovnání
s meropenemem k horší (non-inferiorní) 30denní mortalitě u dospělých pacientů s infekcemi krevního
oběhu způsobené bakteriemi E. coli nebo K. pneumoniae necitlivými na ceftriaxon.
Celkem 23 ze 187 pacientů (12,3 %) randomizovaných k léčbě piperacilinem/tazobaktamem dosáhlo
primárního výsledku mortality po 30 dnech ve srovnání se 7 ze 191 (3,7 %) pacientů
randomizovaných k léčbě meropenemem (rozdíl rizik, 8,6 % [jednostranný 97,5% CI -∞ až 14,5 %];
P = 0,90 pro non-inferioritu). Rozdíl nesplňoval 5% hranici non-inferiority.
Účinky byly konzistentní v analýze populace podle protokolu, přičemž 18 ze 170 pacientů (10,6 %)
dosáhlo primárního výsledku ve skupině léčené piperacilinem/tazobaktamem ve srovnání se 7 ze
186 (3,8 %) pacientů ve skupině léčené meropenemem (rozdíl rizik, 6,8 % [jednostranný 97,5% CI, -∞
až 12,8 %]; P = 0,76 pro non-inferioritu).
Ke klinickému a mikrobiologickému vyléčení (sekundární výsledky) do 4. dne došlo u 121 ze
177 pacientů (68,4 %) ve skupině léčené piperacilinem/tazobaktamem ve srovnání se 138 ze
185 (74,6 %) pacientů randomizovaných k léčbě meropenemem (rozdíl rizik, 6,2 % [95% CI -15,5 až
3,1 %]; P = 0,19). U sekundárních výsledků byly statistické testy oboustranné, přičemž za významnou
byla považována hodnota P < 0,05.
V této studii byla zjištěna nerovnováha v mortalitě mezi studovanými skupinami. Předpokládalo se, že
úmrtí ve skupině léčené piperacilinem/tazobaktamem souvisí spíše se základními onemocněními než
s konkomitantní infekcí.